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Agonistas y antagonistas colinrgicos

Dr. Hctor Isaac Rocha Gonzlez

Acetilcolina1867 Se aisl por primera vez por Baeyer 1914 Se caracteriz por Dale quien identific dos tipos de acciones de acetilcolinaUna que era reproducida por la muscarina (Amanita muscaria) y bloqueada por atropina y recordaba a la estimulacin parasimptica Cuando la primera era bloqueada, cantidades mayores de acetilcolina estimulaban los ganglios autonmicos, el msculo esqueltico y la secrecin de adrenalina de las glndulas suprarrenales

1921 Loewi y Navratil identificaron a la acetilcolina como el neurotransmisor que media los efectos del sistema nervioso parasimptico

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Sistemas colinrgico Farmacologa 1. Parasimpaticomimticos de accin directa: a. Agonistas muscarnicos b. Agonistas nicotnicos (Estimulantes ganglionares)2. Parasimpaticomimticos de accin indirecta:

a. Inhibidores de la acetilcolinesterasa 3. Parasimpaticolticos: a. Antagonistas muscarnicos b. Antagonistas nicotnicos (Bloqueadores bloqueadores de la placa neuromuscular) ganglionares y

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Sistemas colinrgico Farmacologa4. Frmacos que intervienen con la sntesis, almacenamiento y liberacin de Ach:a. Inhibidores de la sntesis de Ach (hemilcolinio, trietilcolina) b. Inhibidores de su almacenamiento en vesculas (vesamicol) c. Inhibidores de la liberacin de Ach (toxina botulnica y -bungarotoxina) d. Facilitadores de su liberacin, ionforos (-latrotoxina) e. Facilitadores de su liberacin, inhibidores de canales de K+ (4-aminopiridina) e. Inhibidores de canales de Na+ y Mg2+ (tetrodotoxina y aminoglucsidos) f. Inhibidores de canales de Ca2+ (dantroleno)

Clostridium botulinum

Frmacos simpaticomimticos (Agonistas muscarnicos) Clasificacinsteres de colina: steres de colina y cido actico: Acetilcolina y metacolina steres de colina y cido carbmico: Carbacol y betanecol Alcaloides naturales: Muscarina, pilocarpina y arecolina

Derivados sintticos

Amanita muscaria

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Sistema colinrgico Resumen

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Agonistas muscarnicos Efectos farmacolgicosAparato cardiovascular: Disminucin de la frecuencia cardaca y la fuerza de contraccin, vasodilatacin generalizada (va xido ntrico) y una cada de la presin. Aparato respiratorio: Contraccin del msculo liso y estimula la secrecin de las glndulas de la trquea y los bronquios Aparato digestivo y genitourinario; Incrementa el tono y la motilidad de estos tractos, as como su actividad secretora Ojo: Contrae los msculos esfnter del iris y ciliar (visin cercana) Glndulas exocrinas; Incrementa secrecin de glndulas sudorparas, lagrimales y nasofarngeas SNC: Hipotermia, temblor, aumento de la actividad locomotora y cognitiva

Agonistas muscarnicos Efectos farmacolgicosOjo: Contrae los msculos esfnter del iris y ciliar (visin cercana)

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Drogas que disminuyen la presin intraocular

Agonistas muscarnicos Indicaciones teraputicas

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Agonistas muscarnicosReacciones adversas Intoxicacin aguda: Nausea Vmitos Diarrea Salivacin y sudoracin excesivas Disnea Bradicardia Vasodilatacin cutnea Contraindicados: Pacientes asmticos, cardiopata isqumica, lcera pptica Tratamiento: Sintomtico

Frmacos simpaticolticos (Antagonistas muscarnicos) ClasificacinOrigen Naturales: Atropina (Atropa belladona) Escopolamina (Hyoscyamus niger) Semisintticos Sintticos Estructura Amonio Terciaria Amonio Cuaternaria

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Antagonistas muscarnicos

Antagonistas muscarnicosFarmacocintica e indicaciones teraputicas Antagonistas con nitrgeno terciario Se absorben bien por todo el tubo digestivo t1/2 atropina: 2 h casi en todos los tejidos t1/2 atropina: 72 h en el ojo tiles en oftalmologa (tropicamida), como antiparkinsonianos (mesilato de bezatropina), espasmolticos (cloruro de oxibutinina) y el mareo por movimiento (escopolamina) Antagonistas con nitrgeno cuaternario Tienen baja absorcin por va oral (10 30%) Se utilizan para conseguir una accin selectiva sobre el tubo digestivo (bromuro de metilescopolamina), por su actividad antiulcerosa, como espasmolticos y para tratar broncoespasmosAtropina

Escopolamina

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Antagonistas muscarnicosAcciones Farmacolgicas de Atropina SNC: Dosis altas: Nerviosismo, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones y delirio Dosis muy altas: hipertermia, marcada irritabilidad y excitacin Aparato gastrointestinal y genitourinario: Disminuyen la motilidad y secrecin Sistema cardiovascular: Bradicardia a dosis bajas (accin central) y taquicardia moderada a dosis mayores, 80-90 latidos/minuto (M2) Aparato respiratorio: Relajacin de la musculatura lisa bronquial (M3) y disminucin de las secreciones de las glndulas mucosas

Antagonistas muscarnicosAcciones Farmacolgicas Glndulas sudorparas: Inhiben la sudorparas, bronquiales Ojo: Bloquean la respuesta del esfnter del iris y del msculo ciliar provocando un aumento en la presin intraocular, falta de respuesta a cambios en la intensidad de la luz y dilatacin pupilar (midriasis) Pueden causar incremento de la presin intraocular en pacientes con glaucoma secrecin lagrimales, de glndulas salivales y

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Antagonistas muscarnicos Usos clnicos

Antagonistas muscarnicosEfectos adversos Sndrome anticolinrgico perifrico Intoxicacin por antimuscarnicos con amonio terciario y cuaternario Sequedad de la boca, inhibicin de las secreciones, hipotensin Midriasis, visin borrosa, anormalidades en la conduccin cardiaca Retencin urinaria e leo adinmico Sndrome anticolinrgico central Intoxicacin por antimuscarnicos con amonio terciario Cambios de humor, ataxia Prdida de la atencin y la memoria Desorientacin y alucinaciones Tratamiento: sintomtico, lavado gstrico, inhibidor de la acetilcolinesterasa (fisostigmina), depresor del SNC (diacepam)

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Farmacologa ganglionarSistema colinrgico

Transmisin ganglionarLos receptores son de tipo nicotnico Son sensibles a agentes bloqueadores no despolarizantes como el hexametonio Existen estimulantes y bloqueadores ganglionares

Estimulantes ganglionares Frmacos con especificidad nicotnica Mimetizan la accin de Acetilcolina El representante de este grupo es la nicotina

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Estimulantes ganglionares

Nicotina

Lobelina

TMA

DMPP

Estimulantes ganglionares NicotinaAlcaloide natural lquido obtenido de las hojas de tabaco (Nicotiana tabacum) 1905 La administracin de nicotina llevo a Langley a proponer un receptor para esta sustancia La nicotina estimula todos los ganglios autnomos A concentraciones altas o tras una exposicin prolongada produce bloqueo ganglionar

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Estimulantes ganglionares Farmacocintica y Toxicidad (Nicotina)Nicotina se absorbe bien en todas las mucosas y piel (sistema gastrointestinal y respiratorio) Amplia y rpida distribucin 80 -90% se metaboliza en hgado Principales metabolitos: conitina y conitina-1-N-xido t1/2: 2 h Se eliminan (nicotina y sus metabolitos) principalmente por orina y leche

Estimulantes ganglionares Acciones FarmacolgicasAparato cardiovascular: Produce efectos inotrpico y cronotpico positivos, taquicardia, aumento de la presin arterial, por la liberacin de catecolaminas de la mdula suprarrenal y terminales nerviosas simpticas. Aparato digestivo: Aumenta el tono y la actividad motora del intestino Aparato respiratorio: Dosis bajas y moderadas: Producen efectos respiratorios estimulantes ya que acta directamente sobre centros respiratorios o sobre quimiorreceptores localizados en el arco artico y en el cuerpo carotdeo Dosis txicas: Inhibe los centros respiratorios y desensibliza receptores nicotnicos localizados en la placa motora de los msculos respiratorios Sistema nervioso central: Temblor, convulsiones, liberacin de la hormona antidiurtica, nusea y vmito Glndulas exocrinas: Incremento en las secreciones (salival, sudorpara, bronquial y gstrica)

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Bloqueadores ganglionaresHexametonio es el representante de este grupo farmacolgico Fue el primer antihipertensivo usado aunque ya esta en desuso Nicotina presenta el mismo efecto mediante una despolarizacin prolongada Bloquean a nivel ganglionar tanto ganglios simpticos, como parasimpticosSistema simptico: Produce hipotensin y disfuncin erctil Sistema parasimptico: Constipacin, retencin urinaria, visin borrosa, boca seca y glaucoma

Hexametonio

Estimulantes y bloqueadores ganglionaresUsos clnicos: Su aplicacin clnica es limitada debido a sus efectos adversos y sirven ms bien como herramientas farmacolgicas en la investigacin

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Sinapsis de la placa neuromuscularCada vescula contiene entre 1 000 y 50 000 molculas de Ach Una terminal puede contener 300 000 vesculas Se unen dos molculas de Ach a cada receptor Genera un potencial excitador de 60 mV Cada canal produce una despolarizacin de 0.3 V La Ach produce la estimulacin de ms de 200 000 canales al mismo tiempo Cada acetilcolinesterasa puede hidrolizar molcula/100s) 600 000 molculas por minuto (1

Inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen utilidad teraputica

Sistema colinrgico Bloqueadores neuromusculares

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Bloqueadores neuromusculares NicotnicosBloqueadores no despolarizantes Bloqueadores despolarizantes

Bloqueadores no despolarizantes

Tubocurarina

Indios sudamericanos Curare

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Frmacos bloqueadores no despolarizantesSon bloqueadores competitivos de los receptores nicotnicos a dosis bajas y no competitivos a dosis altas Naturales: Tubocurarina (Chondodendrum tometosum) Toxiferina-I (Strichnos toxifera) Eritroidina (Erythrina) Semisintticos: Metocurina y alcuronio Sintticos: Galamina, pancuronio, doxacurio, atracurio cisatracurio, mivacurio, vecuronio, rocuronio y rapacuronio mivacurio

Frmacos bloqueadores no despolarizantes

Mecanismo de accin: Antagonistas nicotnicos competitivos Reducen la frecuencia de apertura del canal Reducen la amplitud del potencial postsinptico Un aumento de Ach revierte el efecto producido por los antagonistas a dosis bajas (p ej. duracin de la anestesia), pero a dosis altas de los antagonistas, Ach agrava el efecto producido por stos (p ej. bloqueo neuromuscular)

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Frmacos bloqueadores no despolarizantesAcciones farmacolgicas: Msculo esqueltico: Debilidad muscular Parlisis flccida Orden de la parlisis: Ojos: Doble visin Cara Faringe: Dificultad para tragar Extremidades Tronco Intercostales y diafragma: Parlisis respiratoria No atraviesan SNC: Conciencia y sensibilidad al dolor se conservan segn lo describe un voluntario en 1947

Frmacos bloqueadores no despolarizantes Efecto de la tubocurarina

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Frmacos bloqueadores no despolarizantesEfectos adversos: Parlisis respiratoria Si se combina con antagonistas de calcio, anestsicos locales aminoglucsidos, antiarritmicos o

Hipotensin y bradicardia debido a un bloqueo ganglionar Broncoespasmo y aumento de la secrecin bronquial y salival debido a la estimulacin de clulas cebadas y liberacin de histamina Galamina y pancuronio producen taquicardia por antagonismo sobre los receptores muscarnicos

Frmacos bloqueadores no despolarizantes Relajantes musculares

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Frmacos bloqueadores no despolarizantes

Farmacocintica: Limitada capacidad para atravesar membranas No se absorben por va oral, pero si por va intramuscular Distribucin escasa Se eliminan por rin de manera inalterada o son metabolizados por hgado Su efecto dura entre 12 min y 3 h Atracurio tiene el efecto ms corto

Frmacos bloqueadores despolarizantesSuccinilcolina y decametonio Tienen estructura qumica lineal Dos grupos catinicos con amonio cuaternario La succinilcolina est formada por dos molculas de acetilcolina La distancia entre los dos grupos amonio es esencial para la especificidad del bloqueo de receptores nicotnicos musculares

succinilcolina

decametonio

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Frmacos despolarizantesAcciones farmacolgicas: Succinilcolina (nico frmaco de este grupo con aplicacin clnica) Parlisis muscular: Inicia su efecto: 2 min Duracin del efecto: 5 min Liberacin de histamina (ganglionar) Farmacocintica: Se metaboliza por la seudocolinesterasa plasmtica

Frmacos bloqueadores despolarizantesEfectos adversos: Dolor muscular (postoperatorio) Parlisis respiratoria: Dficit de actividad en la enzima seudocolinesterasa (1:2500 tienen una isoforma menos activa) Pacientes con insuficiencia heptica y recin nacidos Con inhibidores de la acetilcolinesterasa Sistema cardiovascular: Bradicardia (posiblemente a una accin muscarnica) Arritmias o paro cardaco (por liberacin de potasio) Ojo: Incrementa la presin intraocular Hipertermia

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Frmacos bloqueadores despolarizantesIndicaciones teraputicas: Relajacin muscular en la anestesia general Reduce las dosis de anestsicos generales Relajacin muscular local Broncoscopa, laringoscopa, esofagoscopa

Comparacin entre frmacos bloqueadores despolarizantes y no despolarizantesBloqueadores no despolarizantes Bloqueadores depolarizantes Los inhibidores de acetilcolinesterasa son Los inhibidores de la acetilcolinesterasa efectivos para revertir la parlisis producida son ineficaces e incluso pueden agravar la por estos frmacos pralisis La pralisis se presenta como una flcidez Antes de presentarse la parlisis, estos muscular frmacos producen fasciculaciones Aumentan la parlisis muscular producida No aumentan la parlisis muscular por una estimulacin tetnica producida por una estimulacin tetnica

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AcetilcolinesterasaExisten dos tipos de colinesterasas (acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa) La acetilcolinesterasa se localiza en las sinapsis colinrgicas, altamente selectiva por acetilcolina y desempea un papel importante en la terminacin del efecto de este transmisor en el lugar donde se libera La butirilcolinesterasa se encuentra ms ampliamente distribuida (hgado, piel, cerebro, msculo liso y soluble en plasma), es menos selectiva y lleva a cabo la hidrlisis de otros muchos frmacos dotados de enlaces tipo ster

AcetilcolinesterasaAmbas son serinhidrolasas El centro activo de la enzima comprende dos regiones: Un grupo aninico de glutamato: Atrae el grupo bsico de la molcula (colina de acetilcolina) Un sitio estersico constituido por una histidina y una serina: Interacta con el grupo cido (acetilo) de la molcula formando un enlace covalente

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Acetilcolinesterasa

Inhibidores de la acetilcolinesterasa ClasificacinAlcoholesEdrofonio

CarbamatosFisostigmina, Piridostigmina, Neostigmina, prostogmina, eserina, ambenonio, demecario, carbaril, aldicarb

OrganofosforadosEcotiopato, isoflurofato, diisopropilfluorofosfato, paratin, malatin, sarn, somn

Derivados de acridinaTacrina

Derivados piperidnicosDonepecilo

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Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

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Inhibidores de la acetilcolinesterasa Efecto de la neostigmina sobre la miastenia grave

Inhibidores de la acetilcolinesterasa PlaguicidasCarbamatos carbaril, aldicarb Organofosforados paratin, malatin

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Inhibidores de la acetilcolinesterasa Aplicacin blica SarnLquido incoloro, inspido y sin olor

Inhibidores de la acetilcolinesterasa Efectos farmacolgicos Efectos sobre las sinapsis colinrgicas autnomasIncrementan las secreciones (lacrimal, salival, bronquial y gastrointestinal) Incrementan la actividad peristltica del tracto gastroinestinal Broncoconstriccin Bradicardia Hipotensin Cada en la presin intraocular Contraccin del msculo del esfnter del iris y del msculo ciliar (visin cercana)

Efectos sobre la placa neuromuscularFasciculaciones seguidas de parlisis

Efectos sobre el SNCConvulsiones seguidas de depresin del SNC (inconciencia y falla respiratoria)

Inhibidores organofosforadosDesmielinizacin de los nervios perifricos que llevan a un debilitamiento progresivo y a una prdida de la sensibilidad

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Inhibidores de la acetilcolinesterasa Indicaciones teraputicasAparato digestivo y urinario: Neostigmina: Se utiliza en procesos que cursan por parlisis intestinal o atona de la vejiga urinaria Ojo: Fisostigmina, demecario y ecotiopato: Se utilizan en el tratamiento de glaucoma Msculo esqueltico: Edrofonio: Se utiliza en el diagnstico de miastenia grave Neostigmina, piridostigmina y ambenonio: Para el tratamiento de miastenia grave Neostigmina y edrofonio: Se utilizan para revertir la parlisis muscular postanestsica de frmacos bloqueadores no despolarizantes SNC: Donezepil: En el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Inhibidores de la acetilcolinesterasa Reacciones adversas Intoxicacin aguda y ajuste de dosis:Sialorrea Dificultad respiratoria Fasciculaciones musculares Bradicardia Vmitos Molestias abdominales Diarrea

Tratamiento:Atropina o suspender el medicamento

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Inhibidores de la acetilcolinesterasa Reacciones adversas Intoxicacin grave:Congestin conjuntival Miosis Dolor ocular Broncoconstriccin Laringoespasmo Vmitos y diarrea Confusin, ataxia, convulsiones, depresin respiratoria y coma

Tratamiento:Atropina o frmacos diacetilmonoxima, HI-6) reactivantes de la colinesterasa (pralidoxima,

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