5mm3 analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive
TRANSCRIPT
Medicamente analgezice, antipiretice şiantiinflamatorii nesteroidiene
-sunt substanţe care sumează, în măsură diferită, proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antitermiceEfectul antipiretic constă în scăderea, către valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril-efectul antipiretic se instalează în circa 30-60 minute după administrare şi este maxim după circa 3 ore; temperatura
Febra este provocată de diferite infecţii, leziuni tisulare, tulburări imunologice, neoplasme;se datoreşte unor substanţe pirogene” exogene sau
scade cu 1.5-2.250C şi dispare după circa 6 ore
se datoreşte unor substanţe „pirogene exogene sau endogene care acţionează la nivelul hipotalamusului-febra se datoreşte modificării patologice a mecanismului termoregulator
Hipotalamusul este locul pentru controlul termoreglării; neuronii termosensibili preiau informaţiile de la senzorii termici (centrali şi periferici) şi controlează modalităţile de pierdereperiferici) şi controlează modalităţile de pierdere (vasodilataţie, sudoraţie) sau producere de căldură (de ex. prin activitate musculară)
-comanda către periferie se face prin căi nervoasecomanda către periferie se face prin căi nervoase prevăzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici (monoamine)
Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie, inferior opioidelor
fibre aferenteale senzatiei
dureroaseFebra se datoreşte formării prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare dureroase
terminatiinociceptive
prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare care intervin în generarea durerii; stimulează terminaţiile senzitive şi favorizeză efectul algogen al serotoninei bradikininei (nanopeptidă care se
sensibilizarea nociceptorilorla substante algogene,generarea inflamatiei
prostaglandine (PGE )
stimularea directa a nociceptorilor,favorizarea inflamatiei
bradikininei (nanopeptidă care se formează în plasmă) şi al histaminei
prostaglandine (PGE2)prostacicline (PGI2)
impiedicarea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei
serotoninabradikininahistamina
CH CH NH CH CH NHAnalgezice, antitermice si antiinflamatorii
F t i bi hi i i i t i i ti i d i ti
N
N
CH2CH2NH2
H
N
HO
H
CH2CH2NH2
Factori biochimici care intervin in generarea senzatiei dureroase si actiunea analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii
Nociceptiv = capabil să capteze influenţe dăunătoare asupra organismului
Histamina Serotonina
Prostaglandinele se formează în cantitate crescută sub influenţa agresiunilor locale de ordin fizic, chimic sau biologic (infecţie, reacţie imună) şi provoacă vasodilataţie de durată cu eritem şi/sau edem
O
COOH
OCOOH
12
3
4
56
789
10 12 14 16 18 20
HO OHPGE2
HO OHPGI2
11 13 15 17 1920
bronhodilatatoare anti-trombogenă
Analgezicele, antiprireticele şi antiinflamatoarele provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică,
bronhodilatatoarecitoprotectoare gastricănatriuretică
anti-trombogenăcitoprotectoareanti-scletotică
provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică, însoţită deseori de sângerări. Cauza constă in înhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea reduc secreţia clorhidroptică şi măresc secreţia de mucus (prin intermediulmucus (prin intermediul AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). În absenţa efectului citoprotector al prostaglandinelor apar aceste leziuni
D.p.d.v. structural se împart în :
Derivați ai acidului salicilic Salicilamida, Salicilat de fenil, de metil, AspirinaDerivați ai pirazoloneiMetamizol, Fenazona, Aminofenazona, PropifenazonaDerivați de pirazolidinăFenilbutazona, SulfinpirazonaDerivați de p‐aminofenolFenacetina, ParacetamolDerivați ai acidului aceticDiclofenac, FenclofenacD i ți i id l i i iDerivați ai acidului propionicIbuprofen, Ketoprofen, Naproxen, FenoprofenDerivații acizilor aril‐aceticiIndometacin SulindacIndometacin, Sulindac
•Derivați ai pirazolonei
CH3
NN O
NH3C
H3C
CH2SO3NaCH3
NN
C H
O
HH3C
H3C NN
C H
O
N(CH3)2H3C
H3C NN
C6H5
O
CH
H
H3CCH3
H3C
C6H5Algocalmin
C6H5
Antipirina(Fenazona)
C6H5Aminofenazona
C6H5
Propifenazona
au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabe-au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabeAntipirina (Fenazona)-este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei în combinaţie cu alte analgezice şi antipiretice.
i tă i i ţii t t l i i h liti ă-prezintă riscuri erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică
Al l i (M t i l A l i N l i )Algocalmin (Metamizol, Analgin, Novalgin)‐analgezic, antipiretic, antiinflamator , antispastic, mai activ decât aminofenazona
N
H
H
H3C
N
HH3C
HNN O
HH3C
H2NNH
OR
H3C C
O
CH2C O
ROHH2O-
- T TN
C6H5
O N
C6H5
OH N
C6H5
O
forma metilenica forma fenolica forma iminica
NH
C6H5
2
(1-fenil-3-metil-5-pirazolona)FMP
80-850C
HNN
C H
O
HH3C
NN
C6H5
O
HH3C
H3CCH3I 1.HNO2
reducere2. NNC6H5
O
NHH3C
H3C
CH2SO3Na
NN
C6H5
O
NH2H3C
H3CHOCH2SO3Na
65-700C
C6H5
FMP
C6 5
Antipirina Aminoantipirina (CH3)2SO4
N
NH3C
H3C
CH2SO3NaCH3
RongalitaCH2O + NaSO3 HOCH2SO3Na
NN
C6H5
OH3C
Algocalmin
g
C6H5NH2NaNO2, HCl C6H5N N]Cl
Na2SO3 C6H5N N SO3NaNaHSO3 C6H5NH NH2
HClC6H5NH HN SO3Na
00-50C
P ifPropifenazona-efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul ei cancerigen
CH
CH
H
H3CCH3
CH3H2N OC2H5
H3C C
O
CHC O
CHCH3
CH3
C2H5OHH O
-
CH
H
H3CCH3
CH3 (CH3)2SO4CH
H
H3CCH3
CH3
NN
C6H5
O
2
NH
C6H5
2 5 H2O-
t0CN
N
C6H5
OH NN
C6H5
O
H
H3C
Propifenazona
CH3COCH2COOC2H5C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5 (CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5
CHH3C CH3ester a-izopropil-acetilaceticester a izopropil acetilacetic
Derivați de pirazolidină
Fenilbutazonă (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona-are proprietăţi antiinflamatoare puternice; este folosită ca antireumatic-efecte analgezice şi antitermice reduse
CH3(CH2)2CH2 CH COOC2H5
C HH N C6H5
OCH3 (CH2)2 CH2
N C H
OCH3 (CH2)2 CH2
C2H5ONa+C
O OC2H5 HN
C6H5
N C6H5H NN
C6H5
C6H5O N
N
C6H5
C6H5HO
ester n-butilmalonic hidrazobenzen Fenilbutazona
Derivaţi de p-aminofenol NH OH
H2SO4C2H5OH
Cl ClCl
NO2
+C2H5ONa
OC2H5 OC2H5OC2H5
NaS Ac2O
OH
C2H5Br
C2H5ONa
NO2 NO2 NH2NHAc
p-Nitrofenetol Fenetidina Fenacetinaseparare
NHAc
C2H5ONa
Paracetamol
Fenacetina (acetofenacetina) se utilizează ca analgezic şi antipiretic în asociaţie cu alte analgezice antipiretice şi destul de rar -are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei în methemoglobina (p-fenetidina)Paracetamolul se foloseşte singur sau în combinaţii cu alte substanţeP+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin Fervex )
O M CO
1
P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex )P+propifenazona= Saridon
N
N N
NO
O
12 3 4
567 89
Me
Me CC
HO HCH C
HOHO
C
O
12
3
4
5
CH CH2N
CH2CH2 N(CH3)2
MeCafeina CH2OH
HO HC6
Feniramin
Derivați ai acidului salicilicț
Acidul salicilic-este un antiseptic şi dezinfectant slab, se utilizează drept conservant al alimentelor şi în dermatologie-este iritanteste iritantSalicilatul de sodiu este slab ca antipiretic şi analgezic; se foloseşte în tratamentul reumatismului.
Salicilat de metil COOH
OH
COOCH3
OHH SOOH OHH2SO4CH3OH+
Salicilatde fenil
COOH HOt0C - H2O
CO2-
CO
OCO
O
OH HOOCCO2
acid salicilicOHOH HOOC
Salicilat de fenil (Salol)
1200C
Salicilat de fenil(Salol)
COOC6H5
OH
COOH
OH
C6H5OH+ POCl3
(Salol)
Aspirina-efect mult mai pronunţat analgezic şi antipiretic
COOH
OH
COOH
OCOCH3(CH3CO)2OH2SO4, AcOH2 4
CONH2COOCH
Salicilamida-are proprietăţi similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizează ca analgezic şi antireumatic
CONH2
OHCOOCH3
OHNH3+
Salicilamida
-are acţiune analgezic-antitermică şi antiinflamatoare comparabilă cu cea a aspirinei
Derivații acizilor aril‐acetici
CH3
Ar CH
RCOOH
CH2COOH CH2COOH CH3
CH3
CH3
COOH
Cl
N
CH3O
CH3
C O S
F
CH3
CHH C
CH3
COOH
H2C CHCH3
3
Ibuprofen
Cl O
Indometacin
S CH
O
H3C
SulindacC
OKetoprofen
Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin)
CH3OCH3OHCOOH
CH3O CH3O
CHOCH2CH2COOH
CH3
C
-este un antiinflamator, analgezic şi antipiretic puternic-efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice
Cl
N
C O
NH2NH NH2
HCOOH
NH NHCHO
Cl
Cl C O
Cl
N
C O
NHCHO
PyC2H5OH
HCl
O acid levulic
AcOH, HCl
N
CH3O
N
CH3C
CH2CH2COOH
N
CH3O
NH
CH3C
CHCH2COOH
NH
CH3O
NH2
CH3C
CHCH2COOHT
Cl C OCl C ONH2
Cl C O
CH2COOH
NH3-
Cl
N
CH3OCH2COOH
CH3
C O
Indometacin
CH3 C CHCOOEt Cl CH2 COOEt CH3 C CHCOOEtH2O,H+
CH COOH
CH3 C CHCOOH
OCO2-
CH2 COOH
CH3 C CH2
O+
acid levulicO Na CH2 COOEtO CH2 COOHO CH2 COOHO
Derivați ai acidului acetic
Acid 2 [(2 6 diclorofenil) amino] fenilaceticAcid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic
Diclofenac (Voltaren )-antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice
Acid 2‐[(2,6‐diclorofenil)‐amino]‐fenilacetic[( , ) ]
antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice
Cl Cl
Cu Cl CH2 CO
l
Cl
Cl
NH2 Br+
Cl
NHCu
1500C
Cl
Cl
N
CCH2Cl
O
H2OHO-
Cl
N
CO
Cl
N
H
ClC
CH2
OHO
Cl C CH2
ODiclofenac
Derivați ai acidului propionic
Acid 2-(3-fenoxifenil)propionicAcid 2-(4-iso-butilfenil)propionic Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic
CH
HOOC
CH3
O
Acid 2 (3 benzoil)propionic
Ketoprofen
Acid 2-(3-benzoil)propionic
Ibuprofen (Paduden Rupan Artofen)
CH CH CH
Ibuprofen (Paduden, Rupan, Artofen)
CH2 CHCH3
CH3Ac2O
AlCl3
CH2 CHCH3
CH3
CH2 CHCH3
CH3Zn, HCl
CH2 CHCH3
CH3HBr KCN
CH2 CHCH3
CH3
CH2 CHCH3
CH3H2O, H+
AlCl3
C CH3O CH CH3HO CH CH3BrCH CH3CN CH CH3CO
HO Ibuprofen
sec-butilbenzen
Mucolitice
NH2
BrCH2N
CH3NH2
Br CH2N
CH3
OH
Br
Bromhexin
Br
Ambroxol
CH2 CH COOH
NH2SCH2
HOOC
Carbocisteina
CH2 CH COOH
NHSH CO
CH3
Acetilcisteina
Carbocisteina şi Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin)acţionează asupra secreţiei mucoase desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea-acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea
moleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului
SS S
SS
R
R SH R SH S S RS
SR
Bromhexin (Bisolvon Brofimen)Bromhexin (Bisolvon, Brofimen)-are proprietăţi mucolitice ,scăzând viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizează prin intermediul unor enzime a căror activitate creşte la suprafaţa mucusului
NHAc
BrBr2
NHAc
CH2O,
NHH3C NHAcBrCH2
N
CH3NH2
BrCH2N
CH3
H O HO-
Br
Br2 2 ,
Br BrBromhexin
r. MannichH2O,HO
Ambroxolul (Mucusolvan) acţioneză similar cu bromhexinul fiind înrudit chimic cu acesta
Analgezice opioide
-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durereaOpiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întărește în timp, în contact cu aerul ; conţine:se clasifică în 2 grupe mari: 1 Derivaţi de fenantrense clasifică în 2 grupe mari: 1. Derivaţi de fenantren
2. Derivaţi de izochinolină
1 Derivaţi de fenantren1. Derivaţi de fenantren
N
CH3
N
CH3
N
CH3
1 89
1011
16N
CH3
1 89
1011
14
16
OHO OH OH3CO OH
C d i
OH3CO OCH3
T b i
1
2
3 4 56
7
812
13
14
15
OO O C
O
CH3CH3C
Heroina
2
3 4 56
12
13
14
15
Morfina Codeina Tebaina OHeroina
(Paramorfina) (Diacetilmorfina)
Morfina -are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele zone şi stimulând altelezone şi stimulând altele-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor psihice şi afective-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în 60 90 de minute şi durează 4 6 ore60-90 de minute şi durează 4-6 ore-are acţiune euforizantă -poate determina somnolenţă-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)deprimarea centrului bulbar al tusei-deprimarea centrului bulbar al tusei
-excitant al centrului bulbar al vomei-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie, creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)acţionează asupra aparatului cardiovascular:-acţionează asupra aparatului cardiovascular:
-la doze mici produce bradicardie fără modificarea presiunii arteriale
-la doze mari produce hipotensiune are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede-are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede
-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor (mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom caracteristic pentru morfinomanila anumite doze efectul deprimant este precedat de-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de
dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)
-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)-produce toleranţă (pentru a produce acelaşi efect
i ă il d i di î i i)Utilizări
cantităţile devin din ce în ce mai mari)-administrarea repetată a narcoticelor determină o intoxicare cronică, dependenţă psihică şi fizică faţă de narcotic (adicţie)î b ă i l i l d i i
-opioidele sunt indicate ca analgezice (numai în cazul în care alte analgezice nu au fost eficace) în cazul neoplasmelor, arsuri, traumatisme, edem pulmonar acut, infarct
-întreruperea bruscă a narcoticului sau la administrarea unui antagonist (care deplasează opioidul de pe receptorii specifici) apare sindromul de abstinenţă-debutul se manifestă prin anxietate, secretie nazală şi l i lă id i ă
miocardic
lacrimală, midriază-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare, tahicardie, hipertensiune arterială,crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane, sudoraţie
i ăexcesivă-simptomele se atenuează progresiv şi dispar dupa aproximativ 7-10 zile
Codeina -se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei-metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentru evita ometilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil fenilamoniu) pentru evita o metilare la azot-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore-acţionează asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slabă (de 3 ori mai slabă) ţ p p , ( )-are acţiune sedativă redusă-nu produce euforie-la administrare îndelungată dă dependenţă-constipaţia şi voma apar mult mai rarp ţ ş p-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidratNO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverină, codeina fosfatp g p , ,Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat
Heroina (Diacetilmorfina)-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)-produce toleranţa şi adcţie rapidă -este interzisă
Mod de acţiune al opioidelor
-se fixează pe receptorii endorfinici ce se găsesc în diferite zone ale creierului, în găsesc în diferite zone ale creierului, în măduva spinării şi la nivelul tractului intestinal respectiv urogenital; creste concentraţia ionilor de potasiu, un curent de ioni de potasiu, se produce o hiperpolarizare p , p p pşi scade gradul de excitabilitate-scade influxul de ioni de calciu şi scade activitatea sinaptică (transmiterea impulsului)-în funcţie de tipurile de celule nevoase ţ pafectate se produce fie o deprimare fie o stimulare
Relaţii între structură şi activitate fiziologică
un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)-un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)→creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil,
ciclopropil-metil)-un atom de carbon cuaternar (C13)o catenă de 2 atomi de carbon (C C ) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar-o catenă de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar
R
N
R2
910
1116
R41
2
6
7
811
12
13
14
15
OR1O R33 4 5
6
Înlocuitori ai morfineiDerivaţi care conservă structura de fenantren
a)→ înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil
Hidromorfon N
CH3
89
14
16N
CH3
H /Pd
OHO OH
Morfina Hidromorfon
56
713 15
OHO O
H2/Pd-
Morfina Hidromorfon
Hidromorfonul este mai activ decât morfina (de 7-8 ori) dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină-se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroasese foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase
Hidrocodon-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina
N
CH3
H2/Pd
N
CH3
-
OH3CO OH
Codeina
OH3CO O Hidrocodon
Nalorfină şi Naloxona -analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei-sunt antagonişti endorfinici-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei cu analgezice opioide,impiedicând deprimarea respiratorie -se folosesc în cazurile de dependenţă cronicădeclanşează sindromul de abstinenţă, dar reacţiile sunt mai atenuate
N
CH3 RN
Mod de acţiune:Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează temporar
OHO OH
N
1
2
3 4 56
7
89
1011
12
13
14
15
16
1
2
3 4 56
7
89
1011
12
13
14
15
16
OHO OH
N
b)→ înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14
R= CH2 CH CH2Nalorfina
N
CH3 R
N
HO
OHO O Hidromorfon R= CH2 CH CH2
N l
OHO O
HO
Naxolona(Narcan)
R= CH2Naltrexon