carte profa - analgezice

7/25/2019 Carte Profa - Analgezice

1/28

1 Farmacologie

15. ANAGEZICE - ANTIPIRETICE

(Analgezice neopioide, analgezice nenarcotice)15.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE

15.1.1. Baze fziopatoiogice

15.1.1.1. Fiziopatologia durerii(A se vedea punctul 13.1.1.)

15.1.1.2. Fizipatologia teroregl!rii

Homeostazia termicEste rezultanta echilibrului dintre procesele:

- termogenez (producerea de cldur) 3!!! cal. " #$ h% la adult- termoliz (pierderea de cldur) 3!!! cal. " #$ h% la adult.R e g l a r e a t e m p e r a t u r i i c o r p u l u i are la baz un act re&le' ce implic: receptori termici

cutanai (u&&ini pentru cald *i +rause pentru rece)% ci nervoase a&erente% centrii termoregulatori% cinervoase e&erente% mecanisme e&ectoare (metabolismul energetic tisular% mai ales din mu*chi *i &icattranspiraia tahipnee reglarea diametrului vascular cutanat radiaie% convecie% conducie).

,entrii termoregulatori controleaz:- termogenez (centrul parasimpatic% din hipotalamusul posterior)- termoliz (centrul simpatic% din hipotalamusul anterior).

ulburrile termoreglrii:- hipotermia (prin rcire e'cesiv% into'icaii)- hipertermia (prin nclzire e'cesiv) &orme: *oc caloric% *oc solar

/ebra reprezint:- cre*terea temperaturii corpului% datorit &uncionrii centrilor termoreglrii la un nivel superior celui

normal &iziologic% dar cu pstrarea echilibrului dintre termogenez *i termoliz- reacie nespeci&ic de aprare a organismului &a de un agent nociv- pericol pentru des&*urarea normal a proceselor biologice (aparat cardiovascular% 0,) c2nd este

prea mare.ipuri de &ebr% &uncie de cauz:

- in&ecioas de resorbie de dezhidratare to'ic (proteine% pirogeni% substane chimice).

15.1.". Defniie

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminu sau suprim durerea *i combat &ebra.

15.1.#. Clasifcare

a) ,lasi&icare% &uncie de structura chimic:4E56A75 4E A,54 0A85,585,: acid acetilsaliclic% acetilsalicilat de lizin% salicila- mida%di&lunisal% benorilat ( 9 esterul acidului acetilsaliclic cu paracetamol).4E56A75 4E 5A;


2/28

FarmacologiaSNC

4E56A75 4E p-A>5


3/28

Farmacologia SNC

- antipirCtica- antiin&lamatoare- antispastic.

u au aciune sedativ sau eu&orizant2.

15.1.4.1. A)*iu+ea a+algezi)!

Mecanism:

- c e n t r a l , la nivel talamic% ridic2nd pragul perceperii durerii- p e r i f e r i c % analgezic *i antiin&lamator% de inhibare a biosintezei de prostaglandine (D) implicate

n nocicepie *i in&lamaie D poteneaz mediatorii algici peri&erici (bradiinin% serotonin)rostaglandinele (ca DEi *i DE#) cresc sensibilitatea terminaiilor nervoase senzitive

(nociceptorilor)% precum *i eliberarea de substan % provoc2nd hiperalgie.E&icacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare n durerile somatice (nevralgii% artralgii%

ce&alee).

15.1.4.2. A)*iu+ea a+tipireti)! .

Antipireticele reduc &ebra nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normal). Mecanism: readucla normal nivelul &uncional ridicat al centrilor termoregulatori consecina: stimularea mecanismelor det e r m o l i z (transpiraie% vasodilataie peri&eric etc).

>ecanism molecular: inhibarea biosintezei de DE#% cu e&ect pirogen la nivel central hipotalamic.

15.1.4.3. A)*iu+ea a+tii+,aatoare

M e c a n i s m : inhibarea biosintezei de prostaglandine in&lamatorii (D)% prin i n i ! a r e ac i c l o o " i g e n a z e i ( C # $ ) %

,


4/28

FarmacologiaSNC

15.1.5. Farmacotoxicologie

N u produc eu&orie% toleran% &armacodependen% to'icomanie deprimare respiratorie.S e n s i ! i l i z a r e a * i r e a c + i i l e a l e r g i c e sunt ncruci*ate n grupele analgezicelor-antipiretice *iantiin&lamatoare nesteroidiene (A50).

E&ectele secundare sunt speci&ice &iecrei grupe chimice.

15.1.-. Farmacoterapie

e p r i m a l e g e r e acidul acetilsalicilic *i paracetamol.Gtilizare% n general sub &orm de a s o c i e r i

- analgezice neopioide% din di&erite grupe chimice% pentru sinergism de adiie% dar cu reducerea dozelor*i deci a A speci&ice

- analgezice neopioide @ codein (potenarea analgeziei) @ &enobarbital (e&ect sedai v) @ ca&ein(vasoconstrictor% util n ce&alei vasculare).Indicaii:

a) 5ndicaii pentru a c + i u n e a a n a l g e z i c (potenat de aciunea antiin&lamatoare):- nevralgii artralgii mialgii ce&alee dismenoree

- a&eciuni ortopedice (&racturi% lu'aii% entorse)- dureri postoperatorii moderate

b) 5ndicaii bazate pe aciunile analgezic *i a n t i s p a s t i c & ,- colici (intestinale% biliare% renale) dismenoree

c) 5ndicaii pentru aciunile analgezic - a n t i p i r - t i c a - antiin&lamatoare:- in&ecii virale acute ale cilor respiratorii% cu &ebr- in&eciile microbiene% cu &ebr mare (asociate la tratamentul etiotrop antimicrobian)

15.". ERI/ATI E ACI 0ALICILIC

Reprezentani: acid acetilsalicilic (AA0)% acetilsalicilat de lizin% di&lunisal% benorilat.

ACI ACETIL0ALICILIC

Fcin.:

!sor!iep.o. relativ bun% maoritar la nivelul stomacului *i duodenului superior.Gn prim pasa intestinal *i hepatic redus% cu o biodisponibilitate peste medie (cca. IJ)

. i o d i s p o n i ! i l i t a t e a p.o. este n &uncie de &orma &izic *i &orma &armaceutic:- f o r m e p o l i m o r f e &orma 5 (cristalizat din etanol) realizeaz ,p duble &a de &orma 55

(cristalizat din n-he'an)- c o m p r i m a t e l e e f e r ' e s c e n te dau ,p dubl &a de comprimatele obi*nuite.

F o r m e l e e n t e r o s o l u ! i l e realizeaz: o absorbie nt2rziat% ,p mai sczute *i ,p ma'im laun timp de cea. ore (&a de cca. 1 or n cazul &ormelor obi*nuite gastrosolubile).

Alimentele nt2rzie absorbia gastrointestinal."iotrans#ormareaprin hidroliza &unciei ester% la acid acetic *i acid salicilic% este catalizat de ctre

esterazele intestinale% hepatice *i sanguine. n timpul primului pasa intestinal *i hepatic% AA0 estehidrolizat puin. n s2nge este repede hidrolizat. 1"# al AA0 la salicilat este &oarte scurt (KK"# c c a % 1 /

m i n ) %


5/28

Farmacologia SNC

ivelurile plasmatiee de salicilat sunt bine corelate cu e&ectele &armacodinamice *i e&ectele adversede supradozare $ta!elul 1.18%.

ALE8G8 5. 1I

,orelaia concentraiilor plasmatiee de salicilat cu tipul de e&ecte &armacodinamice *i &armacoto'icologice ale AA0 (datele dup0troescu 6% #!!1)

0alicilat (mcg"ml) E&ecte

ip ,linice

-! &armacodinamice analgezice - antipiretice

1!!-3!! antiin&lamatorii

M#!! A to'ice A minore

M3!! A maore

M$B! into'icaie tulburri metabolice grave

0alicilatul este n continuare biotrans&ormat n &icat% pe trei ci:- prioritar% pring l i c i n o c o n 0 u g a r e , la acid saliciluric- g l u c u r o n o c o n 0 u g a r e la &enolglucuronid *i acilglucuronid

- n mic msur% i d r o " i l a r e la acid gentizic (acid #% B dihidro'ibenzoic)% metabolitul activ. i al salicilatului este relativ scurt (KK"# 2 & 3 o r e ) , la dozele de AA0 mici *i medii.

Aten+ie4 Cinetica de !iotransformare a salicilatului este de ordinul , de tip Micaelis&

>enten% realiz2ndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice% chiar la dozele medii% analgezice-antipiretice% de AA0. Aceasta deoarece glicinoconugazele *i &enolglucuronocon- ugazele au capacitateenzimatic limitat. ,apacitatea ma'im de biotrans&ormare corespunde unei concentraii plasmatiee desalicilat (,p cca. B! mcg"ml) in&erioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de AA0 (,p cca.! mcg"ml). ,onsecina const ntr-o corelaie nu direct% ci invers% intre dozele de AA0 *i vitezele de

biotrans&ormare% respectiv clearance-urile salicilatului% cu un salt anormal al timpului de numtire al

salicilatului (1"# 9 1B ? 3! ore) la dozele mari antiin&lamatoare $ta!elul 1.1&%.

ALE8G8 1.1N

,orelaia dozelor de AA0 cu timpul de numtire (l"#)(datele dup 0troescu 6% #!!1)

K l"# (li)

!%3-!% #-$

3-$ 1B-3!

4in punct de vedere clinic% gravitatea rezult din &aptul c% la dozele terapeutice mari% o cre*tererelativ mic a dozelor de AA0 poate antrena o cre*tere neproporional masiv a concentraiilor

plasmatice de salicilat% cu riscul atingerii zonelor de ,p to'ice de salicilat% &r o real supradozareabsolut. n consecin% la tratament cu doze mari de AA0% monitorizarea pe criteriul &armacocinetic

poate &i de utilitate real.

ransportul n s2nge al AA0 se &ace n &orm liber *i n &orm legat de albumine% n proporiirelativ egale (de cca. B!J).

>etabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice ntr-un procent nalt (I!-NBJ)% la dozeleterapeutice de AA0% inclusiv la dozele mari antiin&lamatoare.

Aten+ie5 6a concentra+iile to"ice de salicilat (peste 377 mcg5ml), procentul de legare al salicilatului

de ctre al!uminele plasmatice se reduce mult (la cca% /78)% 9n aceste condi+ii, forma li!er de salicilat

se ridic la cca% 0umtate din concentra+ia plasmatic de salicilat, dep*ind cu mult capacitatea de

satura+ie a sintetazelor *i fund disponi!il pentru difuziune :n +esuturi, cu efecte to"ice gra'e%


6/28

FarmacologiaSNC

rocentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semni&icativ *i n alte situaii:hipoalbuminemie% hiperbilirubinemie% precum *i la asocierea cu alte medicamente care circul legate dealbuminele plasmatice n procent ridicat (alte A50-uri etc.).

4i&uziunea *i distribuia au loc la nivelul tuturor esuturilor% dar inegal. 4i&uziunea prin barierahematoence&alic este semni&icativ% dar lent. 4i&uziunea prin placent este rapid% cu A la &t.

A t e n + i e i n into'icaia acut% n perioada secund% de acidoz metabolic% este &avorizatdi&uziunea n esuturi% inclusiv n creier (datorit cre*terii la pH acid% a proporiei de &orm neionizat)%cu accentuarea &enomenelor to'ice% spre deosebire de perioada primar de alcaloz respiratorie% c2ndeste &avorizat eliminarea.

Eliminarea se &ace pe cale renal (&iltrare glomerular *i secreie tubular activ)% sub &orm demetabolii% predominant acid saliciluric (respectiv K! 8 acid saliciluric% #! J glucuronizi *i 3 Jsalicilat% pentru 1 g AA0 *i la pH9B).

rocentul de salicilat nebiotrans&ormat *i eliminat urinar cre*te cu doza de AA0% datorit saturriisistemelor enzimatice precum *i cu pH-ul urinii (tabelul 1.*).

'"()*) I. 2+

,orelaia procentului de salicilat e-cretat urinar cu doza de S i p/0ul urinar $datele dup Stroescu 3 2++1%

4oza de AA0 (0) pH-ul urinar 0alicilat n

urin OJ)

1 B 3K #B

3 B B!

I I!

/din.:Aciuni &armacodinamice:

- a n a l g e z i c m o d e r a t (mecanism central talamic *i peri&eric de inhibare a biosintezei de DEi%

ce contribuie 5a durerea din in&lamaie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase a&erente% la aciuneaalgogen a histaminei *i bradiininei)

- a n t i p i r e t i c moderat (mecanism hipotalamic)- a n t i i n f l a m a t o r, a n t i r e u m a t ic , p u t e r n i c (mecanism de inhibare a biosintezei de D

in&lamatoare% prin acetilarea ireversibil a cicloo'igenazei inductibile tip ,


7/28

Farmacologia SNC

- hiperagregare plachetar% la dozele &oarte mari antiin&lamatoare (inhibarea biosintezei de D5 #antiagregante% prin acetilarea ireversibil a ,


8/28

FarmacologiaSNC

,a a n t i i n f l a m a t o r , l a a d u l t , 3-B g (#%B-B%Bg)"zi% n 3-B prize% iar l a c o p i i , 1!! mg (N!-13!mg)"g"zi% &racionat la $- ore

,a a n t i a g r e g a i i t p l a c e t a r , l a a d u l t , !%1-!%3 g odat"zi sau !.3-!%B g la #-3 zile n pro&ila'ia in&arctului de miocard% !%3 g (!%1!-!%3#B g)"zi

n A (reumatism poliarticular acut)% l a c o p i l , doza de atac de !%1 g"g"zi% &racionat la $-

ore% timp de #!-3! zile% apoi #"3 din doza de atac% timp de 1!-#! zile *i 1"#-1"3% timp de 3!-$!zile.

Aten+ie4 C9 ca antipiretic, la copii cu 'iroze fe!rile (grip, 'aricel), deoarece poate induce

sindromul Re?e%

A t e n + i e 4 ,5 automedicaia continu% mai mult de 1! zile la adult *i mai mult de B zile la copil.M o n i t o r i z a r e a R A

- tinitus (zgomote n urechi)- melen (scaun negru% moale% lucios)- s2ngerri (gingivoragii% echimoze).

5nteraciuni:- buturile alcoolice poteneaz tendina la microhemoragii- A50 poteneaz e&ectele secundare consecutive inhibiiei ,


9/28

3/ Farmacologie

- legare de proteinele plasmatice% n procent &oarte nalt (NNJ)% cu timpul de numtire plasmaticpeste mediu (l"# 9 I-1# h) *i durat de aciune relativ lung% ce permite administrarea la intervale de1# ore a t e n + i e 4 posibil acumulare

- proces de epurare hepatic% cu cinetic de tip >ichaelis->enten% de saturaie a t e n + i e 4 timpul denumtire relativ lung (> l 5 2 @ & 1 l i ) poate &i prelungit mult (p2n la #! de ore)% la doze mari./din.:

- analgezic *i antiin&lamator mai potent ca AA0- antipiretic mai slab.

A'anta04 durata relati' lung de ac+iune%

/to'.:- tulburri gastrointestinale *i hemoragii digestive% mai puin &recvente &a de AA0- tinitus% rar% la doze mari- reacii alergice (erupii cutanate% astm).

/epid.:CI:- ulcer gastroduodenal astm bron*ic- diateze hemoragice- insu&icien renal grav- hipersensibilitate la salicilai- sarcin% alptare.

5nteraciuni : potenarea e&ectelor anticoagulantelor impune pruden la asociere% cu reducerea dozei deanticoagulant oral cumarinic.

/ter. *i /gra&.:5ndicaii:

- durere de intensitate moderat- a&eciuni reumatismale in&lamatorii (artrit reumatoid% osteoartrit)% n tratamente de durat.

P o s o l o g i e - ,a analgezic% doz de atac de 1 g *i doze de ntreinere de !%B g la 1# ore (ma'. 1%B g"#$ ore)- ,a antiin&lamator% !%B - 1 g"zi% n 1-# prize.

A,E580A85,58A 4E G;5=

ropr. &iz.-chim.: prodrog al AA0% cu hidrosolubilitate crescut% comparativ cu AA0./cin.:

- biotrans&ormare prin hidroliz% la AA0 activ *i lizin AA0 urmeaz biotrans&ormarea lasalicilat

- timpul de numtire mediu (> l 5 2 ; & ) igrena u*oar (ce&alee pulsatil ocazional% cel mult un atac pe lun% ce dureaz $-I ore *i nu

mpiedic des&a*urerea activitii bolnavului):

#initatea dihidrocrgotaminei i sumatriptanului pentru receptorii serotoninergici3

adrenergici i dopaminergici i selecti;itatea pentru receptorii 50/'m $datele dup

9erout6a S. 7.3 1&&=%eceptori +i (n>)T

4ihidroergotamina 0umatriptan0erotoninergici

B-H14 !%BB %KB-H1A !%I3 1#!B-H1L %# 3B

B-H1E I%I N#!

B-H#, 3N M 1!!!!

B-H#A KI M 1!!!!

B-H3 M 1!!!! M1!!!!

Adrenergicial&a-1 % M 1!!!!

al&a-# 3%$ M 1!!!!beta N! M 1!!!!

4opaminergici

4l K!! M1!!!!

4# NI M1!!!!Alti receptori

muscarinici M 1!!!! M1!!!!benzodiazepinici M1!!!! M1!!!!

T +i (n>) 9 puterea de competiie cu radioliganzii pentru receptorii umani donai


16/28

Farmacologia SNC% 7;

- analgezice-antipiretice% singure sau n combinaii (acid acetilsalicilic% paracetamol% ibupro&en%napro'en) Y barbiturice cu durat scurt sau medie (butalbital) Y co&ein Y vasoconstrictorsimpatomimetic

- antiemetice pentru combaterea strii de vom ce poate nsoi migrena (metoclo- pramid%proclorperazina% prometazina% dimetinden).

M >igrenamoderat (atacuri moderate sau severe% cel puin o dat pe lun% cu durat$- #$ de ore% nsoite de grea *i vom% care mpiedic des&*urarea normal a

activitii subiectului):- combinaii de analgezice-antipiretice Y opioide slabe (codeina)- alcaloizi din secara comut *i derivai (ergotamin% dihidroergotamin)- triptani (sumatriptan% naratriptan% zolmitriptan% rizatriptan)- antiemetice.

M >igrenasever (mai mult de 3 crize pe lun% ce dureaz mai mult de 1# ore% asociate

cu grea *i vom intense% *i care incapaciteaz bolnavul) -s e f a c e t r a t a m e n t a c u t * iprofila"ie a crizelor%

ratamentul acut al crizelor severe se &ace% ca *i n cazul crizelor moderate% cu alcaloizi din secara

comut *i derivai hidrogenai (ergotamin% dihidroergotamin)% triptani% antiemetice. f i c a c i t a t e ae s t e c u a t = t m a i m a r e c u c = t a d m i n i s t r a r e a a c e s t o r a s e f a c e m a i p r e c o c e ( : n

f a z a p r o d r o m a l s a u l a : n c e p u t u l c r i z e i d u r e r o a s e ) %

ratametul pro&ilactic al crizelor severe se poate &ace cu unul din medicamentele prezentate n cadrulclasi&icrii pentru a i se putea aprecia e&icacitatea% administrarea trebuie s se &ac -1# sptm2ni. 0econtinu apro'imativ luni% cu procente bune de reu*it.

/armacoterapia trebuie strict individualizat. Analgezicele-antipiretice se administreaz la debutulcrizei dureroase *i apoi la &iecare 3-$ ore% p2n la calmarea durerii. 4ozele medii e&icace n criza de

migren sunt urmtoarele: paracetamol B! mg% AA0 B! mg% ibupro&en $!!-I!! mg.

4e remarcat c e'ist &actori &avorizani sau declan*atori ai migrenei% pe care bolnavii trebuie s-icunoasc *i s-i evite: alcool (vin ro*u)% alimente (ciocolat% unele br2nzeturi)% tulburrile de somn%altitudinea nalt% schimbrile de presiune atmos&eric% schimbrile de &us orar% stres% etc.

1-.". A2TIMIGRE2OA0E 92 TRATAME2T:L CRIZEI E MIGRE23

n migren% vasoconstricia mediat adrenergic (prin mecanism agonist la nivelul receptorilor a%) *iserotoninergic determin nchiderea anastomozelor arteriovenose% scade amplitudinea pulsaiilor artereicarotide% scade &lu'ul sangvin e'tracranian% restabilind ast&el circulaia *i ndeprt2nd durerea. Llocheaze'travazarea plasmei% scz2nd ast&el &enomenele in&lamatorii. Aciunea antimigrenoas se pare c sedatoreaz n special stimulrii receptorilor B-H14*i B-H1L.

riptanii sunt agoni*ti selectivi al receptorilor B-H14.

1-.".1. Alcaloizi din cornul secareiReprezentani: ergotamina *i dihidroergotamina.Fdin.:

Alcaloizii peptidici din cornul secarei se comport ca agoni*ti pariali sau ca antagoni*ti ai receptoriloradrenergici% serotoninergici *i dopaminergici% n &uncie de substan% doz% esut. 4in cauza acestei lipse despeci&icitate% prezint o varietate de aciuni &armacodinamice.

Ergotamina (alcaloid peptidic natural) *i dihidroergotamina (derivat de semisintez dihidrogenat)%utilizate n tratamentul migrenei% sunt agoni*ti pariali *i antagoni*ti adrenergici al&a (al&a-1 *i al&a-#) *i


17/28

73 Farmacologie

agoni*ti pariali *i antagoni*ti serotoninergici neselectivi B-HZ (cu a&initatea cea mai mare pe subtipul B-

H%4).Ergotamina se comport la nivelul vaselor sangvine mai ales ca agonist parial adrenergic *i

serotoninergic% &iind e&icace n crizele de migren. 4ihidroergotamina se comport at2t ca agonist parialc2t *i ca antagonist adrenergic *i serotoninergic. 4e accea poate &i e&icace at2t n crize c2t *i n pro&ila'iacrizei.

E&ectul secundar vomitiv se datoreaz mecanismului agonist dopaminergic 4# (mai puternic laergotamin *i mai slab la dihidroergotamin).

ERGOTAMI2A

0tr. chim.: alcaloid natural din c o r n u l s e c a r e i ( e r g o t ) , n structura cruia acidul lisergic estelegat de o peptid triciclic.

/cin.:- Ld. p.o. &oarte mic (mai puin de 1J)% datorit-metabolizrii intense la primul pasa intestinal *i

hepatic prin asociere cu ca&eina% i cre*te disponibilitatea pentru absorbie- absorbie bun dup administrare intrarectal *i intramuscular% cu Ld. medie (apro'. B!J)- metabolizare hepatic% cu e'creie predominant biliar- T1"# scurt (cca. # ore).

/din.:- vasoconstricie carotidian de durat (cca. #$ h)% cu scderea distensiei algice a arterelor intra- *i

e'tracraniene (e&ecte al&a-1 adrenergice *i B-H1)- vasoconstricie arteriolar *i venoas la concentraii plasmatice mari determin cre*terea presiunii

arteriale (e&ecte al&a-1 adrenergice)

- ocitocic (e&ect al&a-1 adrenergic)./to'.:- grea *i vom (prin stimulare direct a centrului vomei)% cu at2t mai neplcute cu c2t acestea sunt dea

prezente n tabloul simptomatic al migrenei- tulburri ischemice% datorit vasoconstriciei intense dureri precordiale% datorate vaso- spasmului

coronarian- ce&alee de rebound% la administrare repetat mai multe zile consecutiv- &enomene de ergotism la supradozare./ter. *i /gra&.:

/ig. 1.B!. 0tructura chimic a ergotaminei% alcaloid peptidic din ergot% antimigrenos


18/28

Farmacologia SNC% 7/

5ndicaii n criza de migren administrarea se &ace c2t mai aproape de debutul crizei sau n perioada

prodromal% sub &orm de tartrat.Posologie

- p.o.% iniial 1-# mg% apoi 1 mg 5a &iecare 3! minute (ma'. mg"zi *i 1!-1# mg"sptm2n) asociereacu ca&eina i cre*te biodisponibilitatea- i.r.% supozitoare% iniial 1-# mg% repetat la o or (ma'. $ mg pe zi *i 1! mg"sptm2n)- s.l.% iniial # mg% repetat la 3! minute (ma'. mg"zi *i 1! mg"s[ptm2n)- i.m% !%B - 1%B mg o dat (ma'. 3 mg"sptm2n).Asocierea cu ca&eina (1!! mg) permite reducerea dozei de ergotamin prin cre*tera biodisponibilitii./epid8:Ci%

- sarcin% perioada obstetrical- a&eciuni vasculare obliterante *i spastice- cardiopatie ischemic

- HA- boli hepatice *i renale.

45H54


19/28

7D Farmacologie

- 0unt ,5 asocierile n cadrul grupei% din cauza potenrii e&ectului vasoconstrictor

- G se asocieaz cu 5>A< (care le inhib metabolizarea% cu cre*terea concentraieie plasmatice) saucu 005

- Asocierea cu propranolol *i alte beta blocante conduce la cre*terea concentraiilor plasmatice detriptani% prin competiia pentru sistemele enzimatice responsabile de metabolizare.

0:MATRIPTA2

/cin.:- Ld. crescut dup administrare s.c.

- doze mai mari pentru administrarea p.o.% deoarece Ld. este sczut (1$-##J) datorit unui e&ect nalt alprimului pasa hepatic *i absorbiei rapide% dar incomplete

- metabolizare hepatic% catalizat de >A


20/28

Farmacologia SNC% 7B

altor cel&alei vasculare nltur durerea% precum *i greaa% &oto- *i &ono&obia.Posologie

- p.o.% #B-B! mg% repetat la # ore (ma'. 1!! mg"#$ h)- s.c.% mg (ma'. 1# mg"#$ h).

eguli privind &armacogra&ia corect:- se administreaz precoce% la primele semne ale crizei de migren- nu se repet doza n timpul aceleia*i crize- se poate repeta doza numai dac prima doz a &ost e&icaceS *i atacul acut se repet.

/epid.:C9

- administrarea i.v.% deoarece poate produce spasm coronarian- boli ischemice coronariene% cerebrale *i peri&erice- HA.

>onitorizare: o&talmologic a &undului de ochi (este posibil acumularea n esuturile ncrcate nmelanin *i poate produce opacitate comeean% e&ecte puse n eviden la animalele de laborator) (0troescu6.% #!!1).

5nteraciuni:u se asocieaz cu antimigrenoase din ergot% din cauza potenrii vasoconstriciei% cu posibile

accidente ischemice coronariene.u se asocieaz cu 5>A< (care i inhib metabolizarea) sau cu 001 (deoarece se poteneaz e&ectele

de tip serotoninergic).

2ARATRIPTA2

/cin.:riptanul cu cea mai bun Ld. dup administrare p.o. (!J - K!J)/din.:

- a&initate mare pentru receptorii B-H\L.Fter. i Fgra#.:

5ndicaii: tratamentul acut al atacurilor migrenoase% cu sau &ar aur.P o s o l o g i e : p.o.% #%B mg dup $ ore se poate repeta doza (ma'. B mg"#$ ore)./epid.: prezint C 9comune grupei.

5;A5A

/cin.:-Ld. dup administrare p.o. ($BJ) mai bun dec2t sumatriptanul (1$-##J).

/to'.:-sedare% verti

-dureri toracice *i abdominale-palpitaii.

/ter. *i /gra&.:5ndicaii: tratamentul acut al crizelor de migren cu *i &ar aur.P o s o l o g i e p.o.% 1! mg se poate repeta dup # ore (ma'im 3! mg"#$ ore)./epid.: prezint C 9caracteristice triptanilor.

;55A

/cin.:-Ld. dup administrare p.o. ($!J)% mai bun &a de sumatriptan (1$-##J)-metabolizare la un metabolit -demetilat% activ% mai potent dec2t zolmitriptanul.


21/28

7@ Farmacologie

/ter. *i /gra&.:

5ndicaii: tratamentul acut al crizelor de migren cu *i &ar aur.P o s o l o g i e p.o.% #%B-B mg doza se poate repeta dup # ore (ma'. 1! mg"#$ ore)./epid.: C 9comune triptanilor.

1-.#. A2TIMIGRE2OA0E 92 PROFILA;IA MIGRE2EI 0E/ERE

1-.#.1. A+tago+iE50ED54A

0tr. chim.: compus de sintez% derivat amidic al acidului lisergic./cin.:

-absorbie bun dup administrare oral-se metabolizeaz la metilergometrin% puternic ocitocic-1"# cca. 1! ore.

/din.:-a g o n i s i p a r + i a l s e r o t o n i n e rg i c , cu aciune intrinsec slab% ceea ce e'plic comportamentul de

agonist-antagonist% n &uncie de doze: agonist la doze mici *i antagonist la doze mari precum *i nprezena unor concentraii crescute de serotonin

-ca agonist are e&ect slab vasoconstrictor-ca antagonist serotoninergic blocheaz receptorii B-H#A*i B-H#c *i proteeaz &a de vasoconstricia *i

e&ectele presoare produse de B-H./to'.:

-A &recvente: grea% vom% diaree- tulburri ischemice coronariene *i peri&erice- la administrare :ndelungat, fi!roz retroperitoneal, endocardic, pleuropulmonar%

/ter. *i /gra&.:5ndicaii: tratament de &ond al migrenei *i al altor ce&alei vasculare severe% re&ractare la alte tratamente.

P o s o l o g i e p.o.% iniial% 1 mg seara se cre*te treptat p2n la # mg de #-$ ori pe zi% la mese% apoi sescade treptat la doza de ntreinere. ,urele au ma'im luni% &iind ntrerupte de pauze de 1-# luni.

Fepid.:

-similar cu ergotamina

CIPRO=EPTAI2A

/din.:-antiserotoninic ( a n t a go n i s t / & G > c ) , antihistaminic (antagonist H%)% anticolinergic ore'igen.

FT&'() somnolen ore'ie% cu cre*tere n greutate.,I: glaucom cu unghi nchis./ter. *i /gra&.:

P o s o l o g i e p.o.% n pro&ila'ia migrenei% $ mg de 1-$ ori pe zi de elecie la copii.

O;ETORO2

/din.:-antiserotoninic% antihistaminic% antiemetic% analgezic% neuroleptic slab% sedativ.

/ter.:5ndicaii: migren *i alte ce&alei vasculare.

Posologie

-p.o.% la culcare% iniial 1#!-1I! mg"zi% apoi !-N! mg"zi% mai multe luni.


22/28

Farmacologia SNC% 7

9recauii: conductori auto% asociere cu alcool.

1-.#.". A+tidepre'i>e tri)i)li)eReprezentani: amitriptilina% do'epina.

AMITRIPTILI2A

/din.:>ecanismul aciunii antimigrenoase este necunoscut% *i independent de aciunea antidepre- siv./to'.: e&ecte secundare anticolinergice.,5: glaucom cu unghi nchis adenom de prostat./ter.:5ndicaii: n migrena nsoit de tensiune% #B mg seara la culcare% cresc2nd p2n la 1!!-#!! mg.

1-.#.#. IMAO/din. ro&ila'ia migrenei este realizat prin meninerea unor niveluri endogene crescute de

B- H *i A% cu meninerea tonusului vascular cerebral.

1-.#.(. Blo)a+te ale )a+alelor de )al)iuReprezentani: &lunarizina% verapamil% nimodipina.Gtilizarea lor ca antimigrenoase n tratament de &ond este nsoit de A &recvente (constipaie% hA

ortostatic)% a*a c &olosirea lor pentru aceast indicaie este n scdere.FL:2ARIZI2A

9ropr. #iz.0chim.: lipo#ilie


23/28

17 Farmacologie

u se cunoa*te e'act mecanismul prin care p blocantele acioneaz n pro&ila'ia migrenei. 0e pare c o

condiie ca p blocantele s &ie *i antimigrenoase este s nu aib aciune simpatomimetic intrisec.

PROPRA2OLOL

Fdin.:Aciunea antimigrenoas s-ar datora antagonizrii vasodilataiei beta-# adrenergice *i aciunii

antiagregante plachetare.Fter. i Fgra#.:

P o s o l o g i e p.o.: #! mg de $ ori pe zi doza poate cre*te p2n la #$! mg pe zi.M o n i t o r i z a r e : A% &recvena cardiac.,5: insu&icien cardiac decompensat% bloc A-6% astm bron*ic.

1-.#.-. 0ipatoliti)e ago+i


24/28

Farmacologia SNC% 11

1K. Lirs R.% /licer 8. - 0elegiline &or AlzheimerSs disease% ,ochrane evieX Abstracts% #!!3

1I. Lloom /.E. - eurotransmission and the ,0% ,hap. 1#% n Doodman-DilmanSs harmacological Lasiso& herapeutics% enth ed.% #!!1% #N3-3#!

1N. Lrodie >.R. - 8amotrigine% 8ancet% 1NN#% 33N% 13NK#!. Lrogden ..% Doa +.8. - /lumazenil% 4rugs% 1NN1%$#% 1!1#1. Lusatto D./.% +erXin .U. - erspectives on the role o& serotoninergic mechanisms in the

pharmacologP o& schizophrenia% R. sPchopharmacol.% 1NNK% 11% 3-1###. ,aine 4.L. - reatment o& arinsonSs disease% . Engl. R. >ed.% 1NN3% 3#N% 1!#1-1!#K#3. ,alo D. et al - hamacologP o& nociceptin and its receptor: a novel therapeutic target% Lr. R. harmacol.%

#!!!% 1#N% 1#1-1#I3.#$. ,harneP 4.0.% >ihic 0.R.% Harris .A. - /lPpnotics and 0edatives% ,hap. 1K% n Doodman- DilmanSs

harmacological Lasis o& herapeutics% enth ed.% #!!1% 3NN-$#I#B. ,houinard D.% Rones L.% emington D.% Lloom 4.% Addington 4.% >acEXan D.U.% 8abelle A.% Leauclair

8.% Arnott U.A. - ,anadian multicenter placebo-controlled studP o& &i'ed doses o& risperidone andhaloperidol in the treatment o& chronic schizophrenic patients% R. ,lin. sPchopharmacologP% 1NN3% 13%#B-$!

#. ,oelho /.% Lirs R. - hPsostigmine &or AlzheimerSs 4isease% ,ochrane evieX Abstracts% #!!3#K. ,oPle R..% utt&aren . - . - Deneral Anesthetics% ,hap. 1$% n Doodman-DilmanSs harmacologicalLasis o& herapeutics% enth ed.% #!!1% 33K-3

3N. /licer 8] DrimleP E. - iracetam &or dementia or cognitive impairment% ,ochrane evieX Abstracts%#!!3

$!. /ordPce E.E.% 8ansP 4.% ,alsPn 4.A.% 0helton R.8.% 0tolor U.,.% oc 4.8.% ain% 1NI$%1I% 1% B3-IN cit. 0andu 8.% ,um tratm durerea% Ed. eora% Lucure*ti% 1NN$1. /rans ..% 8ieb U.. - >olecular and cellular mechanisms o& general anaesthesia% ature% 1NN$%

3K%!K-1$$#. Dinrich R.A.% ,aron >.D. - ecent advances in the molecular biologP o& dopamine receptors% Ann.

ev. euroscience% 1NN3% 1% #NN$3. Dram 8./. - /luo'etine% . Engl. R. >ed.% 1NN$% 331% #!% 13$


25/28

1 Farmacologie

$$. Dutstein H.L.% Ail H. - .% LucleP . - 0erotonin 0Pndrom% Australian rescriber% #!!3% #% 3% #-3$. Higgins R...% /licer 8. - 8ecithin &or dementia and cognitive impairment% ,ochrane evieX

Abstracts% #!!3$K. HinSt 6eld L.A.% uitenberg A. et al. - onsteroidal Antiin&lamatorP 4rags and the is o& Alzheimer

4isease% he . Engl. R. >ed.% #!!3% 3$B% 1B1B-1B#1$I. Hobbs U..% ail .U.% 6erdoorn .A. - HPpnoti ues et sCdati&s% ,hap. 1K% n Doodman- DilmanSs

harmacological Lasis o& herapeutics% inth ed.% 1NN (ed. &ran.)% 3K-$!#$N. HuntingtonSs 4isease ,ollaborative esearch Droup - A novel gene containing a trinucleotide repeat

that is e'panded and unstable on HuntingtonSs 4isease chromosomes% ,ell% 1NN3% K#% NK1-NI3 cit.Doodman V Dillman% #!!1% B#3

B!. +arch A.>. - 8ippincottSs ursing 4rug Duide% R.L. 8ippincott ,ompanP% hiladelphia% 1NN% BNB1. +atzung L. D % Rulius 4. R. - Histamine% 0erotonin%V the Ergot Alaloids% n +atzung L. D.%

LasicV,linical harmacologP% Ed. 8ange >edical Loos" >gDroX-Hill% #!!1% Ith

Edition% #B-#INB#. +atzung L.D. - 0pecial Aspects o& Deriatric harmacologP% ,hap. 1% n +atzungSs Lasic V ,linicalharmacologP% IthEd.% #!!1% 1!$!-1!$1

B3. +aPe +. - rouble Xith tramadol% Australian rescriber% #K%#% #-#K.B$. +aPe +.% heaer . - ramadol% a position statement o& the 0U herapeutic Assesment Droup%

0ept. #!!1% cit +aPe +. - rouble Xith tramadol% Australian rescriber% #K% #% #-#KBB. 8aegreid 8.% Hagberg D.% 8undberg A. - he e&&ect o& benzodiazepines on the &etus and the neXborn%

europediatrics% 1NN#% #3% 1I-#3B. 8eonard L. E. and ichelson E. - 0Pnaptic e&&ects o& antidepressants% n 0chizophrenia and >ood

4isorders: he eX 4rug herapies in ,linical ractice (LucleP . /. and Uaddington R. 8.% eds.)%LutterXorth - Heinemann% Loston% #!!!% K-I$

BK. 8ipton 0.A.% osenberg .A. - E'citatorP aminoacids as a &inal common pathXaP &or neurologicdisorders% . Engl. R. >ed.% 1NN$% 33!% 13-##

BI. >alcangio >.% LoXerP . - DALA and its receptors in the spinal cord% rends harmacol. 0ci.% 1NN%

1K%$BK-$#BN. >andelov E. - AlzheimerSs disease: he tangled tale o& tau% ature% #!!!%$!#% BII-BIN!. >arcus 4. - reatment o& nonmalignant chronic pain% Am. /am. hPs.% #!!!%B% 1331-13$B1. >arshall L.E.% 8ongnecer 4.E. - Anestheti`ues gCnCrau'% ,hap. 1$% n Doodman- DilmanSs

harmacological Lasis o& herapeutics% inth ed.% 1NN (ed. &ran.)% 311-33#. >ascia >.. et al% Lr. R. harmacol% 1NN% 11N% 1331-133 cit. n Ale'ander 0..H.% >athie A.% eters

R.A.% 50 eceptor omenclature 0upplement% 1#thEd.% Elsevier% 8ondon% G.+.% #!!13. >aPeu' .% 0ano >. - reatment o& AlzheimerSs 4isease% he . Engl. R. >ed.% 1NNN% 3$1% 1K!-1KN$. >camara R.camara R.emantine 0tudP Droup - >emantine in moderate to severe Alzheimers disease. . Engl. R. >ed.%

#!!3% 3$I% 1333-$1

K. >ihic 0.R.% e _% Uic >.R. et al. - 0ites o& volatile anaesthetic action on DALA-A and glPcinereceptors% ature% 1NNK% 3IN% 3IB-3INI. >iller .D.% >itchell R.4. et al. - iluzole &or amPotrophic lateral sclerosis (A80) " motor neuron

disease (>4)% ,ochrane evieX Abstracts% #!!3N. >issale ,. - 4opamine receptors: &rom structure to &unction% hPsiol. ev.% 1NNI%KI%1IN-##BK!. >itchell R.4.% Uoe R.H.R.. Lorasio D.4. - ecombinant human insulin-lie groXth &actor 5 (rh5D/-

5) &or amPotrophic lateral sclerosis " motor neuron disease% ,ochrane evieX Abstracts% #!!3K1. >osovitz >. A. - eurogenic versus vascular mechanisms o& sumatriptan and ergot alaloids in

migraine% rends harmacol. 0ci.% 1NN#% 13% 3!K-311


26/28

Farmacologia SNC% 1;

K#. >ungiu ungiu ungiu ungiu ungiu utschler E] 4erendor& H. - he ervous 0Pstem% n 4rug Actions. Lasic rinciples and herapeutic

Aspects% >edpharm 0ci. ubl.% 0tuttgart% 1NNB% 11-#1$K. >Pce >.R.% HarveP .A.% ,hampe .,. - 0eciunea 55 *i 555 (06 *i 0,)% n 8ippincottSs 5llustrated

evieXs harmacologP% #ndCd.% 8ippincott Uilliams-Uilins% Laltimore% 1NNK (ed. n lb. rom.% #!!!)%I1-1B!

KK. eXmann .L. et al. - ain. 1NI#% 13: #$K-#B# cit. Dutstein H. L.% Ail H.% n Dood- man-DilmanSsharmacological Lasis o& herapeutics% enth ed.% #!!1% chap. #3% BIN

KI. ussbaum .% Ellis ,.E. - AlzheimerSs 4isease and arinsonSs 4isease% he . Engl. R. >ed.% #!!3%

3$I% 13B-13$KN. A is a critical transcriptional repressor &or pain modulation% ,ell% #!!#% 1!I%

31-$3 cit. n ratat de algeziologie (>ungiu c,artP L. D. - 0umatriptan (D$31KB) interacts selectivelP Xith B-H)Land B-H\

4binding sites% Eur. R. harmacol.% 1NIN% 13% 133-13I$. erouta 0.R. - 4rugs e&&ective in the therapP o& migraine% n DoodmanVDilmanns the

harmacological Lasis o& herapeutics% Ed. >gDroX-Hill 1NN% N thEdition% $IK-B!#IB. errault D.% >orel E.% 0anger 4.R.% ;ivovic L. - 8ac o& tolerance and phPsical dependence upon

repeated treatment Xith the novel hPpnotic zolpidem% R. harmacol. E'p. her.% 1NN#% #3% #NI-3!3I. erucca E. - he neX generation o& antiepileptic drugs: advantages and disadvantages% Lr. R. ,lin.

harmacol.% 1NN% $#% B31-B$3IK. istis >. et al% Lr. R. harmacol.% 1NNK% 1##% 1K!K-1K1N cit. n Ale'ander 0..H.% >athie A.% etersR.A.% i0 eceptor omenclature 0uppl.% 1#thEd.% Elsevier% 8ondon% G.+.% #!!1

II. lum /.% osner R. - Lolile neurologice n ,ecil - Esenialul n medicin% Ed. >.A.0.. 1NNN% dup,ecil Essential o& >edicine% $thEd.% U. L. 0aunders ,ompanP% 1NNK% traducere anea ,.% ,heroiu 5.%I1I-I#3

IN. opa ,. - Lolile degenerative ale sistemului nervos% ,ap. #3% n eurologie% Ed. aional% Lucure*ti%1NNK%$B1-$NN

N!. rice 8.H.% Heningher D.. - 8ithium in the treatment o& mood disorders% . Engl. R. >ed.% 1NN$%331%N%BN1

N1. ud 4.% Eisenberg E.% 0pitzer A.% Adler . - he >4A receptor antagonist amantadine reducessurgical neuropathic pain in cancer patients: A double-blind% randomised% placebo- controlled trial%ain% 1NNI% KB% 3$N-3B$

N#. ang H..% 4ale >.>.% itter R.>. - he ,0% 0ection $% n harmacologP% /ourth Ed.% ,hurchill

8ivingstone% 8ondon% 1NNN%$$-13N3. eisberg L] 4oodP .% 0t&&ler A. et al. - >emantine in >oderate-to-0evere AlzheimerSs 4isease% he

. Engl. R. >ed.% #!!3% 3$I% 1333-13$1N$. eisine .% Lell D.5. - >olecular biologP o& opioid receptors% rends eurosci.% 1NN3% 1% B!NB. eisine .% asterna D. - AnalgCsi ues opioides et leurs antagonistes% ,hap. #3% n Doodman-

DilmanSs harmacological Lasis o& herapeutics% inth ed.% 1NN (ed. &ran.)% B#N-B#N. osen 4..% 0iddi ue .% etterson 4 *i colab. - >utations in ,u";n supero'ide dismutase gene are

associated Xith &amilial amPotrophic lateral sclerosis% ature% 1NN3% 3#% BN-# *i 1NN3% 3$% 3#


27/28

13 Farmacologie

NK. udolph E. et al. - DALAA receptor subtPpes dissecting their pharmacological &unction% rends

harmacol. 0ci.% #!!1% ##% 1II-1N$NI. 0andu 8. - ,um tratm durerea% Ed. eora% Lucure*ti% 1NN% $N-N1% 1K#-1IKNN. 0cott A. +% 0umatriptan clinical pharmacoinetics% ,lin. harmacoinet. #K:33K-$$% 1NN$1!!. 0cott H.4.% 8aae +. - 0tatins &or the prevention o& AlzheimerSs disease% ,ochrane evieX Abstracts%

#!!31!1. 0eeman .% Duan H-,.% 6an oi H.H.>. - 4opamine 4$receptors elevated in schizophrenia% ature%

1NN3% 3B%$$1-$$B1!#. 0eloe 4.R. - AlzheimerSs disease: genotPpes% phenotPpe and treatments% 0cience% 1NNK% #KB%3!-311!3. 0eloe 4.R. - hPsiological production o& the -amPloid protein and the mechanism o& AlzheimerSs

disease% rends eurosci.% 1NN3% 1% $!3-$!N1!$. 0ibleP 4..% >onsma /.8. - >olecular biologP o& dopamine receptors% rends. harmacol. 0ci.% 1NN#%

13% 11!B. 0ieghart U. - DALA-A receptors: modulated bP multiple drug-binding sites% rends harmacol. 0ci.%

1NN#% 13% $$-$B!1!. 0ilverstone . - Appetite suppressants% 4rugs% 1NN#% $3% I#!1!K. 0ong /.% /reemantle .% 0heldon .A. et al. - 0elective serotonin reuptae inhibitors: meta-analPsis o&

e&&icacP and acceptabilitP% Lr. >ed. R.% 1NN3% 3!% I3-IK1!I. 0tandaert 4.D.% oung A.L. - reatment o& ,0 4egenerative 4isorders% ,hap. ##% n Doodman-

DilmanSs harmacological Lasis o& herapeutics% enth ed.% #!!1% B$N-BI1!N. 0tanleP . H.% Ashburn >. A. - R. ain 0Pmptom >anage% 1NN#% K% 13-1K1 cit. >ungiu ed.% 1NNB% 33#% #B% 1IB11#. 0tein >.L.% Ghde .U. - LiologP o& an'ietP disorders% in the American sPchiatric e'tboo o&

sPchopharmacologP% #nded. (0chatzberg A./.% emero&& ,.L. eds)% Am. sPch. ress% Uashington4.,.% 1NNI% !N-#I

113. 0tern >.L. - ,ontemporarP approaches to the pharmacotherapeutic management o& arinsonSs

disease% eurologP% 1NNK%$N% suppl. 1% 0 #-N11$. 0troescu 6. - Lazele &armacologice ale practicii medicale% ed. a 655-a% Edit. >edical% Lucure*ti%

#!!1% IN!-N1B% N31-11#111B. abet .% Lirs R. et al. - 6itamin E &or AlzheimerSs disease% ,ochrane evieX Abstracts% #!!311. abet .% /eldmand H. - 5bupro&en &or AlzheimerSs disease% ,ochrane evieX Abstracts% #!!311K. abet ] /eldmand H. - 5ndomethacin &or the treatment o& AlzheimerSs disease patients% ,ochrane

evieX Abstracts% #!!311I. anseP >. R. L.% ilgrim A. R.% >artin . >. - 8ong-term e'perience Xith sumatriptan in the treatment

o& migraine% Eur. eurol.% 1NN3% 33% 31!-31B11N. homson A.H.% Lrodie >R. - harmacoinetic optimisation o& anticonvulsivant therapP% ,lin.

harmacoinet.% 1NN#% #3% #11#!. raber R.% Dlaser . - B-HA receptor - related an'iolPtics% rends harmacol. 0ci.% 1NIK% I% $3#-$3K1#1. ruillo +.A. % Ail H. - 5nhibition o& morphine tolerance and dependence bP >4A receptor

antagonist >+-I!1% 0cience% 1NN1% #B1: IB-IK1##. Gpton . - >echanisms o& action o& neX antiepileptic drugs: rational design and serendipitous&indings% rends harmacol. 0ci.% 1NN$.$B-$3

1#3. 6an oi H.H.% LunzoX R..% Duan H.,.% 0unahara .+.% 0eeman .+.% izni H.L.% ,ivelli ed.% 1NN3% 3#N% 1$K-1$I3


28/28

Farmacologia SNC% 1/

1#.Uilcza .% de 6os .A.% 4e +ePser R. - /ree 5nsulin-lie DroXth /actor (5D/)-5 and 5D/ Linding

roteins #%B and in 0pinal >otor eurons in AmPotrophic 8ateral 0clerosis% 8ancet% #!!3% 31%1!!K-1!11

1#K.Uorman E.A.% 0hort 4.4. - AtPpical antidepressants vs. imipramine in the treatment o& maordepression: a meta-analPsis% R. ,lin. sPchiatrP% 1NN3% B$% B-1#

1#I.occa /.4. - eurochemistrP and neurophPsiologP o& buspirone and gepirone: interactions atpresPnaptic and postsPnaptic B-H1Areceptors% R. ,lin. sPchopharmacologP% 1NN!% 1! 0uppl. 3% 0-1#0

carte profa - analgezice

Documents