mor, yersinia pestis, blecha...

Mor z historického pohleduSlovem „mor“ se v minulosti v písemnýchzáznamech označovaly epidemie různýchpřenosných onemocnění s rychlým průbě -hem a vysokým počtem úmrtí. Z pohledulékařské mikrobiologie jde ale výhradněo zoonózu způsobenou bakterií Y. pestis.V současnosti se vědci a historikové po -koušejí z dobových záznamů spojit dávnéi novější epidemie s možnými původci.Není to snadné. Dobové popisy ukazujímorovou epidemii jako následek Božíhohněvu, provázenou přírodními katastrofa-mi, zemětřesením a hladomory, jako pře-

dehru ke konci světa. Z historických zá -znamů z různých období můžeme jen ob -tížně odvozovat příčinu nevysvětlitelněvysoké úmrtnosti, protože většinou neob-sahují údaje o podobě onemocnění. Dnesse v biomedicínských kruzích soudí, žeorganismem zodpovědným za největšíepidemie v posledních 1 500 letech je nej-pravděpodobněji právě Y. pestis – bakteries vysokou virulencí a schopností přenosumezi hostiteli a s výjimečným potenciálemvyvolat systémové onemocnění člověka.Přestože dobové záznamy epidemií nebý-vají bohaté na přesvědčivé popisy one-

mocnění, některé skutečně nejlépe odpo-vídají známým příznakům černého moru.V archivních materiálech a v uměleckýchdílech je zachycen v nesčíslných podo-bách. Všeobecně jsou známa např. lite-rární díla, která by nevznikla nebýt moro-vých ran, třeba Boccacciův Dekameron ze14. stol., nebo touto nemocí inspirovanájako Mor od Alberta Camuse z poloviny20. stol. Popisují epidemie stejné chorobyvzdálené 6 století.

Y. pestis je spojována se třemi pande-miemi, které jako série epidemií velkéhorozsahu zasáhly víc kontinentů. Prvníz nich se datuje do doby římského císařeJustiniána. Pravděpodobně začala někdykolem r. 532 n. l. v Etiopii nebo Egyptě.Nemoc se šířila po moři zřejmě z přísta-vu Pelusia v nilské deltě. Konstantinopola řecké přístavy byly postiženy kolem let541–542 a o tři roky později Francie a Ně -mecko. Počty úmrtí nemáme přesně dolo-ženy. Mortalita tehdejšího onemocnění seodhaduje na 15–40 % s tím, že celkověv postiženém území zemřelo možná ažkolem 50–60 % obyvatel. K moru se totižnásledně přidaly hladomory a zřejmě i epi-demie dalších chorob. Tato první pande-mie trvající přibližně do r. 700 pokračo-vala zhruba v 11 následných epidemiíchv cyklech dlouhých 8–11 let. Poté asi 600let nebyl další výskyt moru zaznamenán.Z mnoha historických důsledků se prvnípandemii připisuje např. úpadek Byzancea šíření islámu.

Druhá velká pandemie je dobře doku-mentována ve středověké a ještě lépe v poz -dější literatuře a jejím synonymem se stalznámý pojem Černá smrt. Vznikla zřejměve stepích Střední Asie a šířila se obchod-ními cestami směrem na západ. V hypoté -zách o jejím počátku se např. uvažuje, želovci kožešin mohli využít endemickéhomoru svišťů a z nalézaných mršin prodá-vat kůži do Evropy. První epidemie tétopandemie proběhla podle záznamů v Po -volží. V Evropě řádila mezi lety 1347a 1352, kdy postupně zasáhla tuto oblastjako celek a neušetřila ani Skandináviia Grónsko. V celé Evropě se odhaduje po -čet mrtvých až na 15–24 milionů, tedypodle těchto nejhorších odhadů čtvrtinaaž třetina obyvatel. Takový rozsah by ne -byl možný v obvyklých středověkých život-ních poměrech na vesnicích a ve měs-tech. Moru totiž předcházel během prvnípoloviny 14. stol. růst venkovské popu-lace, při němž počet obyvatel překročilúnosnou mez danou zemědělskou pro-dukcí. Následovaly hladomory, příliv lidído měst a nárůst podílu bezdomovců žijí-cích v nepředstavitelných podmínkách,doslova ve společnosti krys. Evropská epi-demie postihla tehdejší města a velko-města: v Benátkách zahynulo 100 tisíc lidístejně jako v Londýně, v Paříži kolem 70 ti -síc. Pro vesnice je těžší určit počty ze -mřelých, a navíc v nich chyběla hygie-nická opatření, která se postupně začalapoužívat ve městech a rozsah epidemieomezovala. Uvědomit si, co znamenají

živa 4/2014 151 ziva.avcr.cz

Ivo Konopásek

Mor, Yersinia pestis, blechaa člověk

Mor, nebo také černý mor, je infekční onemocnění způsobené bakterií Yersiniapestis. Jde o zoonózu přenášenou na člověka blechami z hlodavců, kteří jsou jejímrezervoárem. Bakte riálního původce objevil a popsal (avšak pod jiným rodovýmjménem) Pasteurův žák Alexandre Yersin před 120 lety. Tato základní informacevšak nenaznačuje, že mor má mnoho tváří. Můžeme se na něj dívat z pohleduklinického a epidemiologického, historického a demografického, kunsthisto-rického a filozofického, entomologického a zoologického, mikrobiologickéhoa molekulárně biologického. Mor zásadně poznamenal dějiny lidstva v posled-ních 1 500 le tech; jako smrtelné onemocnění byl silným selekčním tlakem v lid-ské evoluci a svým způsobem zůstává hrozbou i přes možnosti současné medi-cíny. Pokud odhlédneme od moru jako nemoci, která devastovala lidskoupopulaci, pak odhalíme u patogena velmi důmyslnou strategii, s jejíž pomocídaná bakterie střídá dva hostitele, prostřednictvím hmyzího vektoru překonávábariéru lidské kůže a nakonec také imunitní systém člověka. Evoluce tohotopatogena a jeho strategie boje s hostiteli jsou dnes považovány za určitý model,který byl v posledních letech představen v úplnější podobě než jiná onemocněníbakteriálního původu.

1 Lékař u lůžka nakažených moremvzhlíží k obloze, z níž se snaží určit astrologickou příčinu černé smrti a vypro-sit zázračné uzdravení. Středověká iluminace z Toggenburské bible, r. 1411

1

© Nakladatelství Academia, SSČ AV ČR, v. v. i., 2014. Přetisk článků včetně obrázků se výslovně zapovídá. Veškerá práva včetně práva reprodukce jsou vyhrazena.

reálně tato čísla, je mimo jakékoli našednešní představy, protože relativní úbytekobyvatel byl podstatně vyšší než u světo-vých válek o 6 století později a došlok němu ve srovnatelně krátké době.

Druhá pandemie pokračovala v Evropědalšími epizodami velmi dlouho, téměř dopoloviny 18. stol. Objevovala se v poměr-ně krátkých cyklech trvajících 2–5 let,s mortalitou kolem 40 % v místech, kdebyla podrobně dokumentována. Poslednívelká epidemie byla zaznamenána v Mar-seille v letech 1720–22.

Zvláštní památkou na epidemie morujsou barokní morové sloupy, z nichž semnohé zachovaly jako dominanty dodnes.Stavěly se jako poděkování za ochranupřed epidemií nebo prosba o ochranu předmorem, ale také před válkou nebo požáry.Jejich poslání není jednoznačné, současněje lze chápat jako manifestaci katolické víry.Na vrcholu morového sloupu je buď so -cha Panny Marie nebo Nejsvětější Trojice.Z dalších světců, kteří bývají zobrazovániu paty sloupu, lze jmenovat sv. Rocha,sv. Šebestiána nebo sv. Karla Boromej-ského, již mají přímý či symbolický vztahk morovým epidemiím. V Čechách je těch-to sloupů velké množství a často majívysokou uměleckou úroveň. Důvodem jeto, že v 17. a 18. stol. mor české země stá-le ještě citelně zasahoval. Např. běhemepidemie v r. 1680 zemřelo v Čechách asi100 tisíc lidí, při poslední velké epidemiiv letech 1711–15 asi 200 tisíc lidí.

Třetí pandemie nejspíš pochází z jiho-čínské provincie Jün-nan kolem r. 1855.Epidemie se tenkrát stěhovala do jihočín-ských přístavů při válečném tažení spolus čínským vojskem. Poté, co ovládla pří-stavy Hongkong a Kanton v r. 1894, přišlona řadu Japonsko a Tchaj-wan, Indie, JižníAmerika, jižní Afrika, západní pobřežíSeverní Ameriky a Austrálie a pokračova-la do Evropy, na Střední východ a do dal-ších zemí. Důvodem rychlého šíření bylav té době parní lodní doprava, která usnad-nila distribuci bakterie do všech světadílůběhem pouhých dvou let. Tou dobou na -stala zvláštní historická souhra náhod, kdyse časově sešel tzv. Zlatý věk mikrobiolo-gie s nastupující pandemií. Asi nejslav-nější epocha oboru se vyznačovala tím, želékařsky vzdělaní mikrobiologové tehdyobjevovali téměř jako na běžícím pásu

původce infekčních chorob (antraxu, ka -pavky, malárie, záškrtu, tuberkulózy a dal-ších). I následky této třetí pandemie bylystrašlivé. V Indii zemřelo na mor mezi lety1898 až 1918 asi 12,5 milionu lidí.

Shibasaburo Kitasato (1853–1931) vy -slaný japonskou vládou a Alexandre Yer-sin (1863–1943; viz také str. LXIX–LXXIkuléru této Živy) pověřený francouzskýmministrem pro koloniální záležitosti měliza úkol objevit původce moru na začát-ku pandemie při epidemii v Hongkongur. 1894. Oba badatelé usilovali o priorituobjevu, protože jeho vědecká prestiž bylaveliká. Zcela nezávisle se jim oběma poda-řilo prokázat původce moru. Při hledánípatogena ve vzorcích od zemřelých pa -cientů měli tehdy jednodušší práci nežnapř. o něco dříve Robert Koch při objevuMycobacterium tuberculosis. Koch muselprokázat nekonečnou trpělivost běhemhledání a kultivace patogena, který velmipomalu roste a špatně se barví. Zemřelí namor měli naštěstí pro vědce ve zduřelýchlymfatických uzlinách i v krvi obrovskémnožství zatím nepopsané bakterie, kte-rou bylo možno kultivovat na bakteriolo-gických půdách (tedy in vitro). Oba mikro-biologové našli stejnou bakterii v mrtvýchkrysách. Po tomto nálezu publikovaliv r. 1894 Kitasato a několik týdnů po němtaké Yersin její popis. Yersin byl důklad -nější, upřesnil některé charakteristiky, ježse Kitasatovi v popisu příliš nepovedly.Prokázal na rozdíl od svého soupeře gram-negativní charakter bakterií a to, že jsounepohyblivé. Je také možné, že některéizoláty Kitasata byly kontaminovány gram-pozitivní bakterií Streptococcus pneumo-niae, původcem zápalu plic. Kitasato Yersi-novo prvenství v r. 1925 uznal a dnes jemu už připisováno bez váhání. Bakteriedostala postupně jména Bacterium pestis,Bacillus pestis, Pasteurella pestis (holdLuisi Pasteurovi, učiteli jejího objevitele;pestis znamená morový) a pojmenování seustálilo právě na Yersinia pestis. Roku 1902byl experimentálně prokázán přenos morumezi krysami, které chovali v oddělených,ale pro blechy prostupných klecích. Bloka-ce trávicího traktu blechy při infekci (po -drobněji dále) byla pak zjištěna v r. 1914a ložiska endemického moru s hlodavcijako rezervoár nemoci objevena r. 1927.Tím byla etiologie (objasnění příčiny a pů -

vodu onemocnění) prakticky kompletní.Třetí pandemie moru pokračuje nepravi-delnými epidemiemi dodnes. Poslední seobjevily v Indii (1994), Alžírsku (2003),Kongu (2006) a na Madagaskaru (2008).

Yersinia jako lidský patogenMor existuje ve dvou podobách, endemic-ké a epidemické. Při endemické formě bak-terie nakazí hlavně hlodavce žijící v no -

ziva.avcr.cz 152 živa 4/2014

2 Cesty šíření morových epidemií přitřech pandemiích popsaných v textu (letopočty označují dokumentované prvníepidemie při dané pandemii). 1 – prvnípandemie, Justiniánův mor (541 n. l.), 2 – druhá pandemie (Černá smrt, 1347), 3 – třetí pandemie (1894). Číslice umístěnyv místě pravděpodobného vzniku epidemií.Podle: M. B. Prentice a L. Rahalison (2007)3 Přenos moru a jeho endemická a epi-demická forma. V přírodním rezervoárumoru (vpravo dole) je nemoc přenášenablechami mezi hlodavci. U některých hlo-davců jde o mírné onemocnění, u jiných(krysa, svišť, psoun) je smrtelné (vlevodole). Blecha infikovaná bakterií opouštímrtvého hostitele a může přenášet bakteriina člověka při sání. Mor dále v lidsképopulaci koluje prostřednictvím blech. Při epidemii je pravděpodobný vznik plicníformy u člověka a přenos kapénkovouinfekcí (vpravo nahoře). Podle: M. T. Madi-gan a kol. (2010). Orig. M. Chumchalová4 Blecha sající na hostiteli. Pokud jikolonizuje Y. pestis, vytvoří na ostnitémproventrikulu biofilm, který brání postupukrve z jícnu do střeva. Orig. M. Chumcha-lová, podle materiálů z archivu redakce5 Incize dýmějů (zduřenin v podpažía tříslech oběti moru). Dřevořez z počátku16. stol. Wellcome Library, Londýn

3

4

2

1

2 3

přenos vzduchem

bubonický mor(další přenos blechami)

plicní mor

septický mor

infikovaný člověk

infikovanákrysa

infikovanáblecha

infikovanýhlodavec

domácí rezervoár přírodní rezervoár

střevo (mezenteron)

jícen

proventrikulus


rách, např. psouny, sysly, hraboše, svištěa také králíky. Anglicky se jí říká sylvaticplague („lesní mor“, i když se vyskytuje vestepních oblastech). Bakterii mezi hostitelipřenášejí blechy, ale není vyloučen ani pří-mý přenos. Infikováni mohou být i predá -toři těchto hlodavců. Občas dojde k nákazečlověka, většinou při lovu zvířat, nejspíšprostřednictvím blechy jako vektoru. En -demický mor zůstává přirozeným nezni-čitelným ohniskem morové bakterie a vy -skytuje se v polopouštních oblastech všechsvětadílů s výjimkou západní Evropya Austrálie. Existuje několik zemí, kde jepřítomný téměř trvale: Brazílie, Demo -kratická republika Kongo, Madagaskar,Myanmar (Barma), Peru, USA a Vietnam.Celkově jsou z těchto zemí každoročněhlášeny stovky až tisíce případů lidskéhomoru s průměrnou smrtností kolem 8 %.

Pro vznik druhé a závažnější epidemickéformy moru, která může vyústit v pande-mii, je nutné, aby nakažení hlodavci – tento -krát výlučně krysy – putovali za potravoudo měst, nebo aby do městských populacíkrys bakterie pronikla. To nastává nejspíštehdy, když se druh blechy sající na kry-sách infikuje při sání na jiných hlodavcíchz rezervoáru endemického moru. Pokud jepromořenost bakteriemi v populaci krysdostatečná, vznikne epidemie krysích po -pulací s vysokou mortalitou. Přenos mezikrysami probíhá velice rychle. Sající ble-chy jsou infikované bakteriemi, ty sev jejich trávicím traktu namnoží tak, žeblokují v hustém nárůstu proventrikulus(část mezi jícnem a vlastním žaludkem),který se při sání rytmicky stahuje a bránínávratu krve do jícnu během trávení (vizobr. 4). Blecha pak zůstane v podstatě trva-le hladová a saje krev i na člověku, pokudse krysy dostávají do jeho blízkosti. Přisání nejprve regurgituje bakterie (vypudíje z jícnu) do místa vpichu, což můžepředstavovat dostatečnou dávku, aby serozvinula infekce.

V lidském hostiteli probíhá mor v něko-lika podobách – jako bubonická, septickáa pneumonická forma (obr. 3). Lidskáinfekce po bodnutí blechou začíná tím, žefagocytující buňky sice bakterie nejprvepohltí, ale ty jsou schopny se v nich mno-žit. Fago cyty bakterie přenášejí do lymfa-tických uzlin, kde bakterie fagocyty roz-loží a vystoupí z buněk ven. Uvolňuje sepřitom v množství, které už okolní fago-cyty těžko zvládají, a dojde k mohutnémuzánětu. Zvětšené lymfatické uzliny ve sla-binách nebo v podpaží jsou natolik cha-rakteristické, že daly této formě názevbubonický (hlízový) mor (obr. 7).

Pokud zůstane infekce lokalizovanáv lymfatické uzlině, může dojít k uzdra-vení hostitele. Podstatně nebezpečnější jegeneralizovaná infekce, která nejčastějinásleduje právě po bubonické formě. Říkáse jí septická a bakterie se při ní množív krvi, šíří se tělem, produkují exotoxinya působí nekrózy orgánů provázené typic-kým černáním následkem destrukce céva krvácení do tkání (obr. 8). Po septické for-mě může pokračovat plicní (pneumonic-ká) forma, při níž dochází k zápalu a ne -króze plic. Tato forma dává chorobě zcelanový rozměr, protože v tuto chvíli se užbakterie s velkou účinností šíří kapénko-vou infekcí.

Choroba se léčí antibiotiky, dříve strep-tomycinem, dnes např. gentamicinemv kombinaci s doxycyklinem. Při léčbě jeprůměrný počet zemřelých u bubonickéformy asi 8 %, u septické 33 % a u pneu-monické formy 50 %.

Pochybnosti o moru: epidemie, blechy, krysy a potkaniJak už jsme naznačili, v historii morovýchepidemií nemáme jistotu, kdo byl jejichmikrobiálním původcem.Y. pestis je pro-kázaným původcem třetí morové pande-mie. U všech dřívějších epidemií existujevelmi vysoká pravděpodobnost, že šloo mor tam, kde se popisuje choroba s vyso-kou mortalitou a rychlým průběhem (smrtdo několika dní) a kde popis zahrnujei bubo, tedy neobvykle nateklé lymfatic-ké uzliny. V případech, kde se tyto charak-teristiky vyskytují jen jednotlivě, můžemeuvažovat i o jiných chorobách jako antrax,tyfus, virové krvácivé horečky a další.

V poslední době se naskytly možnostipotvrzování původců epidemií v čím dálvzdálenější minulosti. Pomocí metody po -lymerázové řetězové reakce (PCR) stano-víme přítomnost DNA této bakterie v kos-terních zbytcích z morových hrobů. Neníto ale snadné, protože Y. pestis se můževyskytovat i v půdě a kontaminovat vzo-rek lidských ostatků. A je tady ještě jedenproblém. Zatímco Mycobacterium leprae(původce lepry) a M. tuberculosis (původcetuberkulózy) se dají prokázat v kostech,které napadají při systémové infekci, Y. pe -stis kostní tkáň nekolonizuje. V poslednífázi nemoci je však bohatě zastoupenav dobře prokrvených tkáních, mezi něžpatří zubní dřeň a ta se naštěstí zachová-vá dlouhodobě. V historických vzorcíchzubní dřeně byla Yersinia nalezena u prav-děpodobných obětí moru z r. 1722 (Mar -seille) a 1590 (Lambesc, vesnice v jižníFrancii) a nakonec i v Montpellier (1348).Pomocí PCR se prokázala přítomnost genůY. pestis kódujících její virulenční faktory,uložené na virulenčním plazmidu. Plaz-midy tvořené malou, obvykle kruhovoumolekulou DNA představují u bakterií pří-davnou genetickou informaci mimo bak-teriální chromozom. Černá smrt díky tomu

mohla být ztotožněna s morem, jak jechápán lékařskou mikrobiologií.

Nejistota pokračuje ohledně primárníhohostitele moru a blech jako jeho přenaše-čů, pokud chceme morové pandemie vy -světlit jedním obecným mechanismem.Popis etiologie moru jako zoonózy, jak byluveden dříve, vychází totiž ze třetí pan-demie. Jako zvířecího hostitele při epide-mické formě Yersin označil krysu obecnou(Rattus rattus). Později se ukázalo, že šířenímoru při první a druhé pandemii zároveňodpovídalo šíření této krysy, která zřejmězačala následovat člověka během římskéexpanze. Největší výskyt krysích popula-cí byl zaznamenán právě ve 14. stol. přinástupu druhé pandemie. Kryse podobnýpotkan (R. norvegicus), s podstatně odliš-nou biologií a méně těsnou vazbou na lid-ská obydlí, se v Evropě objevil až v 16. stol.a šířil se zhruba do 18. stol., kdy zde epi-demie pomalu ustávaly. Expanze potkanaa ústup krysy bývají považovány za jedenz důvodů vyhasínání morových epidemií,i když jde spíš o hypotézu, protože se vý -skyt krys, potkanů a moru nedaří přesněkorelovat. Nutná úloha těchto hlodavcůjako zdroje bývá zpochybňována i proto, žeje málokdy dokumentován jejich hromad-ný úhyn předcházející lidskou epidemii.

Rovněž pro úlohu blechy při epidemiíchjsou zvažovány jiné možnosti než přenoskrysa-blecha-člověk. Uvažuje se o různýchdruzích blech, jež se vyskytují v danémmístě a mají různé hostitele. Blechy sajícína hlodavcích i člověku jsou nutné pro pře-nos původce moru z hlodavčího cyklu dolidské populace, čehož je schopna přede-vším blecha morová (Xenopsylla cheopis)prokázaná jako vektor během třetí pandemie.Tato blecha ale při středověké pandemiiv Evropě chyběla. Je tedy velmi pravděpo-dobné, že přenos bakterie mezi lidmi můžezajišťovat blecha vázaná jen na člověka, jakoje blecha obecná (Pulex irritans). Ta nejspíšpůsobila jako vektor při středověké pande-mii. Ukazují na to doklady, že se při druhépandemii mor šířil šatstvem. Ve 40. letech20. stol. byl navíc prokázán experimentálnípřenos Y. pe stis blechou obecnou z nemoc-ných morem na pokusná morčata. Morovábakterie sice nekolonizuje proventrikulusblechy obecné, ale blecha může při sáníinfikovat hostitele bakteriemi, které ulpělyna povrchu sacího ústrojí. Je přitom nutné,aby předchozí hostitel byl masivně koloni-zován patogenem. Tento způsob přenosubyl prokázán.

Aby člověk nezemřel na morVe 20. stol. býval mor označován za „vel-kého učitele“. Toto neobvyklé spojení lzechápat tak, že si mor během staletí trvají-cích epidemií vynutil zavedení přesnýchpravidel, která by bránila jeho šíření. Že jepřenosný, se dobře vědělo z tehdejší den-ní zkušenosti se smrtí. Boccaccio v Deka-meronu měl dost konkrétní představu:„Mor zuřil proto tak silně, že se stykempřenášel z osob nemocných na osoby zdra-vé, nejinak, než to dělá oheň, když jsoumu hodně nablízku věci suché nebo mast-né. A choroba měla sílu tím větší, že senemoc či společný důvod k smrti přenášelna zdravé lidi nejenom hovorem a stykems nemocnými; vyšlo najevo, že tuto nemoczpůsobovalo i to, že se někdo dotkl šatu


5


nebo některé jiné věci, které se dotýkal čikteré používal nemocný.“

Ke konci 14. stol. se začala prosazovatseparace nemocných a těch, kteří přišli dostyku s chorobou, ale ještě neonemocněli,stavěly se morové nemocnice – lazarety(italsky lazaretto, poprvé v Benátkáchv r. 1403), pálily se předměty, které použí -vali zemřelí. V přístavním městě Ragusa(dnešní Dubrovník) byla r. 1374 zavedena40denní karanténa lodí (40 – quaranta),kdy posádka nesměla loď opustit. Ze zku-šenosti se vědělo, že mor do města při-chází výhradně z moře. Jako zvláštní one-mocnění se začaly chápat i jiné přenosnéchoroby (tyfus, neštovice) a používala sepro ně jiná doba izolace.

V pozdním středověku lékaři stále uzná-vali jako příčinu onemocnění nerovnová-hu ve složení čtyř tělních tekutin – krve,hlenu, žluté a černé žluči (tzv. humorálnípatologie). Mor se v tomto kontextu chá-pal jako hniloba vnitřních orgánů způso-bená přebytkem vlhké a teplé krve. Hnilo -ba se měla dostávat do těla potravou neboneurčitě definovanými miasmaty (výpary)podporovanými např. vlhkým a dusnýmpodnebím. Humorální patologie, která jeantického původu, dala pak základ vcelkulogickým konstrukcím, jež určovaly, čehose vyvarovat. Pouštění žilou nebo omezová -ní pohybu a vzrůstu tělesné teploty spolus nepřebernými radami ohledně potravya využití bylin byly z dnešního pohleduryzí alternativní medicínou, vždy zdůvod -něnou s ohledem na výchozí hypotézu.

Praktiky izolace nemocných ale vyža-dovaly jinou představu o původu nemoci.V Itálii se mor dostal do akademickýchdiskuzí až v 16. stol. a vznikla koncepce,která spekuluje o mechanismu vznikupřenosné choroby. Girolamo Fracastorozveřejnil r. 1546 práci De contagione etcontagiosis morbis (Kontagion a přenosnáonemocnění), kde považoval za odpověd-né kontagion, které mělo v těle působitjako jed a mohlo se přenášet dotykem,předměty i vzduchem. Tato hypotéza neníuchopitelná kvůli nekonkrétní předsta-vě agens a vlastní myšlenka má dalekok obrazu živého mikroorganismu putují-cího prostředím. Je také třeba přiznat, žesoučasná mikrobiologie do ní trochu při-dává dnešní představy o bakteriích. Zají-mavé je, že ještě před objevem mikroorga-nismů Antoni van Leeuwenhoekem (1676)a dávno před důkazem Roberta Kocha, žeBacillus anthracis způsobuje antrax (1876),publikoval v r. 1658 Athanasius Kirchermikroskopické pozorování malých orga-nismů, údajně původců moru a syfilidy.Zřejmě ale šlo o krvinky či krevní sraženi -ny. Mikroskop, který používal, postrádal

rozlišovací schopnost mikroskopu A. vanLeeuwenhoeka.

Vrcholem izolačních opatření byly sa -nitní kordony (francouzsky cordon sani -taire), kdy se drasticky omezil vstup docelých oblastí s městy a vesnicemi trpícímimorem a přerušil se s nimi obchod. Sou-dí se, že tato opatření zabránila postupuepidemií v období let 1560–1720. Městskérady organizovaly další činnosti, kteréměly zmírnit následky epidemií. K dlouho -dobému dodržování karantén a přísnýchpravidel v lazaretech přibyla ve městecharmáda obyvatel, kteří během morovýchepidemií vykonávali zvláštní povolání:hlídači, čističi ulic, kopáči hrobů, odklí-zeči mrtvých těl, vykuřovači zasaženýchdomů, lidé, kteří odnášeli a pálili majetekzemřelých. Označovali se domy, a takélékaři a kněží, kteří přicházeli do stykus nemocnými. Spíš pro svou bizarnost jeznám impregnovaný ochranný oděv lékařů,údajně vynalezený na dvoře Ludvíka XIII.v r. 1621 a doplněný čepicí s ptačím zobá-kem naditým bylinami, jež měly čistit vde-chovaný vzduch (obr. 10). Jako dezinfekčníprostředek se kromě vykuřování dubovýmči jasanovým dřevem, případně myrtou,používalo nejčastěji koření nebo ocet. Ně -kteří lékaři si např. před vyšetřením tepunemocného namáčeli ruce do octa. Pro bo -hatší obyvatele existoval také nejspolehli-vější prostředek ochrany – možnost místobudoucí epidemie včas opustit. Ze 17. stol.se zachovaly třeba londýnské tištěné tý -denní přehledy o úmrtích včetně příčinyonemocnění (Bill of mortality), které po -máhaly odhadnout vznik budoucí epidemie.Podle nich si mohli lidé zvolit čas útěkudo oblastí, kde nebudou ohroženi.

Různé strategie v různých hostitelíchPokud pomineme klinickou a epidemio-logickou stránku moru jako lidského one-mocnění, je infekce blechy a člověkadruhem Y. pestis pro biologa zajímavápředevším arzenálem strategií a zbranípoužívaných bakterií. Když je původcemjednobuněčný organismus, fungují jehozbraně na molekulární úrovni – většinoujako exotoxiny, tedy proteiny transporto-vané ven z bakterie, které hledají určitéproteiny hostitele, interagují s nimi a měnífyziologii hostitele. Mohou např. ovlivňo-vat buněčnou signalizaci a usnadňovatmnožení bakterií nebo zabíjet buňky hos-titele přímo.

Y. pestis je gramnegativní nepohybliváfakultativně anaerobní tyčinka (obr. 6), pří-buzná asi nejznámější bakterii Escherichiacoli. Patří do čeledi Enterobacteriaceae,takže si může s dalšími enterobakteriemi,z nichž jsou mnohé patogenní, vyměňovat

genetickou informaci (horizontálním pře-nosem genů, viz Živa 2006, 1–6). Tak lzenapř. získat geny pro syntézu nových exo-toxinů. Výměny často probíhají ve střevěhostitele, kde se společně vyskytuje řadaenterobakteriálních druhů. Přebírání plaz-midů s faktory patogenity od jiných en -terobakterií bylo pro Y. pestis naprostozásadní při jejím postupném vývoji odstřevního patogena k patogenu osídlující-mu fagocyty, krev a lymfu a pů sobícímusystémovou infekci. Y. pestis je potomkemstřevní patogenní bakterie Y. pseudotu-berculosis. Na rozdíl od Y. pseudotuber-culosis ale získala postupně schopnostkolonizovat blechy. Morová bakterie neníschopna osídlit stěnu střeva blechy (me -zenteron) krytou řasinkovým epitelem, alejen zmiňovaný chitinózní a hydrofobníproventrikulus, na kterém tvoří biofilm.Pro kolonizaci využívá proteiny lokusuhms nutné k tomu, aby vytvořila biofilm,a dále fosfolipázu D, která účinkuje protiantibakteriálnímu obrannému systémublechy ve střevě. Využívá také bakteriálníproteiny, které jí pomáhají srážet (koagu-lovat) lidské krevní bílkoviny. Ucpání pro-ventrikulu biofilmem z bakterií a jejichobalů poškozuje funkci proventrikulu jakozpětné záklopky a stimuluje vyvrhnutíbiofilmu do vpichu při dalším sání.

Při přechodu do lidského hostitele buň-ka zažije teplotní šok, jenž zahájí produkcijiných důkladnějších zbraní, než potřebujebakterie k životu v bleším těle. Po přenosujsou buňky yersinie odolnější proti útokulidských fagocytujících neutrofilů díkypouzdru – obalu vzniklému při tvorbě

ziva.avcr.cz 154 živa 4/2014

6 Morová bakterie Yersinia pestis jegramnegativní tyčinka s délkou kolem2 μm. Na snímku obarvené bakteriev krevním nátěru. Šipky ukazují bakteriální buňky (nahoře samostatná,dole dělící se buňka). Yersinia se typickybarví výrazněji na pólech.7 a 8 Zduřelá lymfatická uzlina – bubo(hlíza) v třísle pacienta při bubonickéformě moru (obr. 7) a nekrotická tkáňu oběti moru (obr. 8). Pokud pacient přežije, nekrotická tkáň prstů se častomusí odstraňovat amputací. Snímky (obr. 6–8) se svolením Centre for DiseaseControl (http://phil.cdc.gov/phil/)9 Enterobakterie Yersinia enterocoliti-ca, blízce příbuzná původci moru Y. pestis. Bakteriální kolonie na krevnímagaru po 20 hodinách růstu. Foto M. Marejková (Státní zdravotní ústav,Centrum epidemiologie a mikrobiologie)10 Středověký lékař bojující s „černousmrtí“. Kolorovaný dřevořez z r. 1656.Z archivu redakce

6 7 8


biofilmu v bleše. Další šíření bakteriíusnadňuje aktivátor plazminogenu, což jepolyfunkční proteáza syntetizovaná bak-terií už v těle blechy. Jde o protein napovrchu bakterie, který rozpouští koagu-lovaný fibrin krve a štěpí extracelulárnímatrix buněk hostitele. Bakterie se dáledostávají do lymfatických uzlin. Nejpravdě -podobnější cesta Y. pestis do spádovýchlymfatických uzlin vede přes kolonizacifagocytujících buněk, především makro -fágů. To je výhodné, protože uvnitř těch-to buněk zůstávají vlastně nedostupné prorychlé antibakteriální akce buněk a protei -nů imunitního systému. Bakterie se tedynechá fagocytovat, ale používá postupy,které jí umožní obejít obvyklou dráhu zabí-jející fagocytované bakterie uvnitř buňkyve fagolysozomu.

Yersinie se množí v makrofázích, ale ne -přežijí, pokud je fagocytují jiné buňky –neutrofily. Rozhoduje tedy rovnováha mezitěmito dvěma ději: pokud bakterie nepod-lehne neutrofilům a dostatečně se namno-ží v cytoplazmě makrofágů, způsobí v lym-fatické uzlině (rozklad) lyzi makrofágůa množí se dál extracelulárně, což prová-zí mohutná zánětlivá odpověď a zvětšeníuzliny. To je fáze odpovídající bubonickéformě. Poté se ovšem strategie patogenazásadně mění – tentokrát se fagocytózeúčinně brání. Jak už bylo řečeno, při mno-žení v makrofágovi se vybavila novýmizbraněmi, jejichž syntézu indukuje vyso-ká teplota. Jsou to např. buněčné pouzdrotvořené proteinem F1, který váže interfe-ron (vazba interferonu na bakterii usnad-ňuje její zničení imunitním systémem)a omezuje další fagocytózu bakterie, a novýtransportní systém, sekreční systém typuIII (injektizom), pumpující do okolníchfagocytujících buněk toxické proteiny. Tynapř. indukují buněčnou smrt – apoptózu.Boj mezi fagocyty a množícími se bakte-riemi, jež dílem unikají fagocytóze a dí -lem fagocyty ničí, rozhoduje, zda dojdenebo nedojde k septické a plicní forměmoru, tedy zda se „bubonické“ množeníbakterie přece jen podaří udržet pod kon-trolou. Pokud se to nepovede, nastává smrthostitele.

Konec života nemocného morem v lite-rární nadsázce přibližuje Albert Camuspopisující úvahy hlavního hrdiny o určitéabsurditě takové smrti: „...Na konci tohovšeho se vybavila doktoru Rieuxovi věta,kterou právě v jeho příručce končil výčetpříznaků: Tep nitkovitý a smrt nastane přizcela nepatrném pohybu. Ano, na koncitoho všeho visel člověk na nitce a tři čtvr-tiny z těch lidí – to bylo přesné číslo – byliprávě dost netrpěliví, aby učinili ten ne -patrný pohyb, který uspíšil jejich konec.“

Co je nutné, aby se ze střevního onemocnění stalo systémové a přenášené blechou?Y. pestis se od druhu Y. pseudotuberculo -sis oddělila poměrně nedávno (viz dále).Od 50. let 20. stol. se soudilo, že její pod-druhy, tzv. biovary, odpovídají původcůmtří pandemií. Jejich nynější výskyt totižzhruba odráží geografické rozčlenění ně -kdejších pandemií. Jde o biovary s výstiž-nými názvy Antiqua, Medievalis a Orien-talis – pro předpokládané původce první,druhé a třetí pandemie. Rozdíly mezi nimise určují biochemickými testy. Liší seschopností využívat jako zdroj uhlíku gly-cerol a melibiózu a dýchat anaerobně nit-rát místo kyslíku. To jsou některé ze zna-ků, na jejichž základě se spolu s jinýmibiochemickými charakteristikami entero-bakterie vzájemně rozlišují. Předpokláda-lo se zároveň, že tyto biovary představujítři evoluční větve Y. pestis vzniklé po jejímoddělení od Y. pseudotuberculosis. Kdyžse však u morové bakterie začaly zkoumatsekvenované genomy kmenů odpovídajícíjednotlivým biovarům, zjistilo se, že to taknení a že koncepce tří biovarů zamlžujeskutečný vývoj druhu. Ukázalo se, že u Y.pestis během evoluce došlo ve srovnáva-ných 3 250 funkčních genech přibližněk 76 odchylkám na úrovni jednotlivýchnukleotidů. To umožňuje odhadnout časo-vou vzdálenost, která dělí Y. pseudotu-berculosis a současné kmeny Y. pestis.Vzdálenost činí jen asi 9–40 tisíc let. Dále seprokázalo, že biovary Medievalis a Orien-talis opravdu tvoří dvě evoluční větvevzniklé před 7–8 tisíci let, ale kmeny bio-varu Antiqua při genosystematické analý-ze patří buď do blízkosti biovaru Medie-valis, nebo Orientalis. Každopádně došlok oddělení biovarů těchto dvou větví ještěpřed pandemiemi. Byly také objevenyzvláštní kmeny s proměnlivou patogeni-tou, které se oddělily v samostatné větvipodstatně dříve a jsou i biochemicky nej-bližší výchozímu druhu Y. pseudotuber-culosis. U tří zmíněných biovarů se pato-genita přes biochemické rozdíly neliší.

Podstatné změny v chromozomálníchgenech představují mutace nahromaděnév původně funkčních genech, přinášejícínové vlastnosti nepřímo. Jde o zabloko -vání více než 200 genů, které nekódují

funkční proteiny a na chromozomu zůstá-vají jako tzv. pseudogeny. Mezi nimi najde-me geny, které už nejsou nutné pro životve střevě, ale i regulační geny, původněomezující vznik biofilmu. Právě jejich dys-funkce umožňuje novou vlastnost – vytvo-řit biofilm při infekci blechy, což Y. pseudo -tuberculosis nedovede, přestože biofilmv jiných podmínkách vytvořit umí. U tétobakterie je prostě vznik biofilmu přísnějiregulován, zatímco u Y. pestis regulacepřestala fungovat.

Pro vývoj patogenity morové bakteriejsou ale zásadní ty změny v genomu, kterése týkají plazmidů. U patogenních bakte-rií plazmidy často kódují právě faktorypatogenity. Během evoluce Y. pestis získaltento druh ve srovnání s Y. pseudotubercu -losis postupně dva úplně nové plazmidy –malý vícekopiový pPst s pěti geny a vel-ký pFra se 115 geny. Plazmid pFra převzalnejspíš od salmonel (Salmonella); pFrakóduje např. gen pro fosfolipázu D potřeb-nou pro množení v bleše. Od bakterií žijí-cích ve střevě krysy nebo blechy pocházíplazmid pPst s genem pro aktivátor plaz-minogenu. Vybavena novými typy plazmi -dů Y. pestis postupně opustila život vestřevě a specializovala se na přenos ble-chou a na patogenezi, která končí smrtel-ným systémovým onemocněním hostitelezasahujícím více orgánů.

Nejdůležitější otázka nakonec: proč jevlastně mor systémovým a často smrtel-ným onemocněním? Překvapivě nejspíšproto, že přenos bakterie blechou je máloúčinný. V bleše čeká jedno nebezpečí,o kterém nebyla dosud řeč. Když blechukolonizuje malé množství bakterií, je vel-mi pravděpodobné, že nevytvoří biofilmna proventrikulu, ale místo toho vyjdoupo strávení krve s trusem ven. Aby blechanasála s krví dostatečné množství bakte-rií potřebné k tvorbě biofilmu, je nutnájejich vysoká koncentrace v krvi hlodavců.A tento požadavek představuje pro hosti-tele, ať hlodavce nebo člověka, neúnosnýselekční tlak, v jehož důsledku mívajípreferovaní hostitelé v krvi až 109 buněkna 1 ml. Při takové koncentraci bakteriíproběhne přenos blechou mezi hostitelibez problému, ale vede k rychlé smrtihostitele. Smrt je vlastně vedlejším efek-tem nedokonalého přenosu bakterií vek-torem.

Na příkladu druhu Y. pestis lze ukázat,jak pouhá bakterie může být, vzletně ře -čeno, hybatelem historie lidstva. Pokud jizkoumáme detailněji, podává nečekanésvědectví, jak rychle se dovedla přizpů-sobit novému životnímu stylu. Nevyvinu-la pomalu novou a lepší strategii bojes imunitním systémem hostitele, ale vy -řadila z funkce část genetické informacea přebrala sady zbraní od jiných druhůbakterií. Dále se ukazuje, že pokud jemechanismus vzniku epidemií složitý takjako u moru, může se v ještě kratším čase,než jaký vyžadovala evoluce patogenity,měnit i samotný mechanismus. Chorobazasahující v různých historických dobáchrůzné světadíly si může vybírat různé pri-mární hostitele a zneužívat k přenosurůzné hmyzí vektory.

Seznam použité literatury najdete na webové stránce Živy.


9

10


mor, yersinia pestis, blecha...

Documents