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LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE STRUCTURES
GENERALITES
� Anomalies chromosomiques sont de deux types � Anomalies de nombres : aneuploïdies ,
les plus fréquentes (95%) � Trisomies : 3 exemplaires d’un chromosome� Monosomies : 1 seul exemplaire d’un
chromosome� Triploïdies : 3 exemplaires de chacun des
chromosomes (69)
GENERALITES
� Anomalies de structures : Mode majeur de l’évolution phylogénique mais peuvent avoir des conséquences en pathologie humaine � 1 seul chromosome impliqué : délétions ,
inversions ,duplications � 2 chromosomes impliqués :
� Translocations réciproques � Translocations robertsoniennes� Insertions
ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES
� Sont le résultat de cassure(s)chromosomique(s) suivit d’une reconstitution dans une combinaison anormale
� Sont plus rares que les anomalies numériques sauf les translocations 1/800
� Impliquent 1 ou plusieurs chromosomes
� Sont équilibrées ou déséquilibrées (perte ou gain de matériel )
� Sont des structures stables (1 seul centromère , 2 téloméres) ou instables
� Héritées ou de novo
ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES
� Équilibrées : ni perte ni gain de matériel chromosomique
� Absence de conséquence phénotypique
� Risque de déséquilibre dans la descendance
� Déséquilibrées :
� Malformations, retard psychomoteur
� Fausses couches, infertilité
� Le chromosome remanié est appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère
� Translocations réciproques� Tous les chromosomes (1/800 dans la population
générale)� Echange de matériel entre 2 chromosomes non
homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués
� Translocations robertsoniennes (1/800 dans la population générale)� Chromosomes acrocentriques : 13, 14, 15,
21 et 22� Cassure et fusion des chromosomes avec
perte des bras courts (code pour des gènes répétés)
Translocations réciproques
46,XX,t(8;15)(q21.1;q21)
Translocations robertsoniennes
45,XX,t(13;14)(q10;q10)
Réarrangements touchant un seul chromosome
(1)
� Inversion péricentrique
� Inversion paracentrique
Inversion pericentrique
� Chromosome 10
� Délétion interstitielle
ou terminale
Réarrangements touchant un seul chromosome
(2)
Délétion
Délétion
Monosomie 5p
� Développement psychomoteur: � Hypotonie constante� Station assise 2 ans � Marche 4 ans� QI : 20
Monosomie 5p
� La plus fréquente des délétions � 1/50000 naissances � Clinique :
� Cri caractéristique : miaulement de chat (hypoplasie du larynx)
� Microcéphalie � Visage lunaire , s’allonge avec l’age � Hypertélorisme � Micrognatie � Épicanthus bilatéral � Malformations sont rares et non spécifiques (en dehors du
larynx)
Monosomie 5p
� Évolution :� Faible létalité� Atteigne l’age adulte
� Cytogénétique:� Délétion de novo le plus souvent : 5p14p15� Rarement : mosaïques , anneaux , déséquilibre
de translocation � Visible sur caryotype standard ou par
hybridation in situ fluorescente : FISH
MONOSOMIE 4 p
� généralités� Délétion de novo le plus souvent de la
région 4p16� Post maturité dans 40% des cas
� Hypoplasie des cavités orbitaires , anomalies oculaires
MONOSOMIE 4 p
� Clinique � Hypotrophie nette dés la naissance
(2000g / 44cm)� Dysmorphie cranio-faciale :
� Microcéphalie sévère et constante � Front haut marqué par des rides profondes
lorsque l’enfant pleure� Sourcils peu fournis dans la partie interne � Nez a des bords rectilignes et parallèles , la
racine est de même largeur que la pointe : aspect en casque de guerrier grec
MONOSOMIE 4 p� Dysmorphie craniofaciale
� Lèvre supérieur courte � Fentes labio-palatine � Philtrum est profond , étroit, avec des
piliers très marqués semblant sortir des narines
� Coin de la bouche tombante � Microrétrognatie
MONOSOMIE 4 p� Thorax et abdomen
� Tronc est allongé� Déformations squelettiques
� Organes génitaux � Hypospadias : constant � Normaux chez la fille
� Malformations � Cardiaque : CIV; CIA
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
MONOSOMIE 4 p
� Retard mental� Un des plus important parmi les
anomalies chromosomiques � QI : 20� Crises convulsives
� Évolution � Durée de vie variable � Peuvent vivre jusqu’à 20 ans
MONOSOMIE 4 p
� Cytogénétique � Délétion de la bande 4p16 � Le plus souvent de novo, rarement
déséquilibre d’une translocation parentale
� Facilement mise en évidence par FISH
MONOSOMIE 4 p
Syndrome de Williams� 1/20 000 naissances
� Signes cardinaux� Dysmorphie craniofaciale� Anomalies cardiovasculaires� Retard mental� Comportement neurocognitif
Syndrome de Williams
� Autres signes� Taille, poids : -2DS� Hypercalcémie� Oculaires � Rénaux, gastro-intestinaux� Locomoteur
Syndrome de Williams
� Phénotype cognitif/ développement psychomoteur� QI : 40-100, moyenne à 66� Phénotype comportemental � Altération des capacités cognitives visuo-
spatiales� Langage / Reconnaissance faciale� Hyperacousie
Phénotype cognitif
� Syndrome à gènes contigus
� Micro délétion hémizygote en 7q11.23 de 1,55 Mb
� De novo
� Région impliquant ≥ 24 gènes� ELN, LIMK1, STX1A, RFC2,
GTF2I…� Relation génotype / phénotype
� ELN ⇔ sténose aortique supra valvulaire
Bases génétiques du syndrome de Williams
Diagnostic génétique du syndrome de Williams
� Hybridation in situ en fluorescence� Sonde LSI WSR™
Réarrangements touchant un seul chromosome
(3)
� Duplication� Directe : même
orientation
� Inversée : orientation inverse
Duplication
Duplication 17p syndrome de Potoki–Lupski
� troubles autistiques� auto-agressivité� automutilations � absence de langage� retard des acquisitions� dysmorphie � en CGH : dup 17p11.2 de 3,46 Mb
Duplication 17p syndrome de Potocki–Lupski
Duplication 17p
Quatuor 180K 22.07.09 – BOE. Robin
Duplication 17p12 – 3,4 Mb
Debut 17:16723271-16723329
Fin 17:20145404-20145463
Courbe rouge : Robin Al5 – Temoin1Al3
Courbe verte : Temoin2 Al5 – Robin Al3
� Chromosome en anneau
Réarrangements touchant un seul chromosome
(4)
CHROMOSOME EN ANNEAU
Chromosome en anneau
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Remaniement de structure rare� Deux signes constants :
� Retard mental � Épilepsie
� Autres signes � Troubles de la personnalité : 50 %
� Impulsivité� Agressivité
� microcéphalie� Dysmorphie faciale � Malformations
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Age de début des signes variable : entre 3 j et 10 ans
� Développement psycho-moteur normal jusqu’aux premiers signes cliniques
� Début à minima puis aggravation progressive en particulier des crises d’épilepsies :� Focalisées puis deviennent généralisées � résistantes au traitement
CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Diagnostic biologique repose sur le caryotype :
� 46, XX ou 46, XY , r(20)
� Le plus souvent en mosaïque � 1 population cellulaire normale et avec l’anneau
� Retrouvé dans les fibroblastes cutanés ou les lymphocytes
� Pourcentage d’anneau variable , sans corrélation phénotypique possible
Réarrangements touchant un seul chromosome
(5)
� Isochromosome� Mono ou dicentrique� 2 bras longs ou courts et
perte des autres bras
Isochromosome
Isochromosome
Isochromosome 2
QUELQUES EXEMPLES
Translocations réciproques� Très grande variété
� En général entre 2 autosomes
� A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 46
� Mode de dépistage variable� Malformations + retard psychomoteur (déséquilibre de la
translocation)� Fausses couches à répétition � Troubles de la gamétogenèse masculine
� Fortuit
Translocations robertsoniennes� Fusion centromérique ou juxtacentromérique de 2 acrocentriques
� Perte des organisateurs nucléolaires
� A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 45� t(13;14) : environ 50 % des translocations
� t(14;21) >>> t(13;21) > t(21;22) > t(13;15) > t(15;21)
� Mode de dépistage � Chromosome 21 impliqué
� Trisomie 21 (déséquilibre de la translocation)� Absence de chromosome 21 impliqué
� Fausses couches à répétition (femme porteuse ++)� Troubles de la gamétogenèse masculine (oligospermie)
� Fortuit
� Risque de déséquilibre� Translocation maternelle impliquant un chromosome
21� 10 - 15 %
� Translocation paternelle (+/- 21) ou maternelle sans chromosome 21� Risque plus faible� t(14;21) paternelle : 2,5 %
� Translocation entre chromosomes homologues� Ex : t(21;21) = 100 % de gamètes déséquilibrés
(disomie ou nullosomie du 21)� Don de gamètes ou adoption
� Translocation parentale� Diagnostic prénatal systématique (caryotype)� Amniocentèse le plus souvent� Information à transmettre à la famille
� Découverte en prénatal� 1/2 héritée
� caryotypes parentaux� 1/2 de novo
� surveillance échographique� multiplication du risque de retard mental et malformations
par 2 par rapport à la population générale (5 - 6 %)