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16ème journée de médecine fœtale de Port Royal 17 Mai 2019
Fentes labiales syndromiques
Dr Sarah GROTTO
Génétique Clinique Port Royal
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Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques
Embryologie
Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire
Fentes impliquant
le palais secondaire
Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011; Muenke, Nat Genet 2002
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Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques
Embryologie
Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire
Fentes impliquant
le palais secondaire
Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011
Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire
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Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques
Embryologie
Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire
Fentes impliquant
le palais secondaire
Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011
Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire
→ Fente labiale +/ alvéolaire +/- palatine
luette Palais secondaire
Palais primaire
Lèvre supérieure
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Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques
Embryologie
Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire
Fentes impliquant
le palais secondaire
Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011
Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire
→ Fente labiale +/ alvéolaire +/- palatine
luette Palais secondaire
Palais primaire
Lèvre supérieure
Anomalie de fusion bourgeons maxillaires
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Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques
Embryologie
Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire
Fentes impliquant
le palais secondaire
→ Fente palatine
Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011
Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire Anomalie de fusion bourgeons maxillaires
→ Fente labiale +/ alvéolaire +/- palatine
luette Palais secondaire
Palais primaire
Lèvre supérieure
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Epidémiologie
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Très nombreux syndromes +++ avec fente L/P
Bride amniotique
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
Fentes Médianes Fentes commissurales
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Facteurs environnementaux / teratogènes
Little et al. Bull World Health Organ 2004 ; Deroo et al. Am I Epidemiol. 2008 ; Wehby et al. Oral Dis. 2010 ; Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011 ; www.lecrat.fr
Carence en acide folique
Tabac
Alcool
Antiépileptiques : Valproate, Phénobarbital
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Brides amniotiques
Lowry et al. Am J Med Genet 2017; Taub et al. Am J Med Genet 2003 ; Xu et al. Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery 2016
→ Disruptions
Atteinte craniofaciale : anencéphalie, encéphalocèle, fente faciale, labiale, palatine
Atteinte des membres : sillons de constriction, amputation de doigt / membre
Atteinte paroi thoracique/abdominale : thoraco / abdominoschisis
1/1 200 à 15 000 naissances
Le plus souvent sporadique Cause inconnue
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Trisomie 13
Anomalies chromosomiques
Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr
Photos : Dr Marie Gonzales
Trisomie 18
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Trisomie 13
Anomalies chromosomiques
Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017
Photos : Dr Marie Gonzales
Trisomie 18
Délétion 4pter
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Trisomie 13
Anomalies chromosomiques
Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017 ; Shariati et al. Clin Case Rep 2017 ; Curry et al. Am J Med Genet 2013
Photos : Dr Marie Gonzales
Trisomie 18
Délétion 4pter Délétion
1q21-q25.1
Duplication 17p13.3
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Trisomie 13
Anomalies chromosomiques
Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017 ; Shariati et al. Clin Case Rep 2017 ; Curry et al. Am J Med Genet 2013
Photos : Dr Marie Gonzales
Trisomie 18
Délétion 4pter Délétion
1q21-q25.1
→ Intérêt de l’ACPA +++
Duplication 17p13.3
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique Causes mal connues
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Syndrome CHARGE
Signes d’appel échographie T2 : cardiopathie, fente labiale/palatine, anomalies cérébrales, rénales, hydramnios
→ Recherche spécifique d’autres signes de CHARGE : anomalies de l’oreille externe, atrésie des choanes, agénésie des canaux semicirculaires, arhinencéphalie
Lalani et al. Genereviews 2012; Sanlaville et al. J Med Genet 2006
Mutations du gène CHD7 – Autosomique dominant, de novo +++
Coloboma Heart malformation Atresia of choana Retardation of growth/development
Genital anomalies Ear anomalies
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Syndrome d’Opitz G/BBB lié à l’X
Meroni. Genereviews 2018 ; Muenke Nat Genet 2002 ; De Falco et al. Am J Med Genet 2003
Mutations du gène MID1
Variabilité d’expression
Femmes conductrices : +/- Hypertélorisme
Hypertélorisme (~100%)
Hypospade (~90%)
Fente laryngée (60-70%)
Fente labiale +/- palatine (~50%)
Cardiopathie congénitale (20%)
Imperforation / malposition anale (20%)
Anomalies cérébrales (ligne médiane) (50%) agénésise du corps calleux agénésie / hypoplasie vermienne
Déficience Intellectuelle (1/3)
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Syndrome EEC
Van Bokhoven et al. Journal of Medical Genetics 2002 ; Ali et al. Journal of oral biology and craniofacial research 2013 ; Sutton et al. Genereviews 2015
Ectrodactylie avec ou sans syndactylies variabilité +++ localisation / sévérité
Anomalies Ectodermiques : cheveux blonds-argentés, fins, épars peau sèche, anomalies de pigmentation anomalies des ongles dents : oligodontie, anomalie de l’email xerostomie, hyposudation
Fente (Cleft) 40% : FP / FL / FL+FP
Autres : imperforation des canaux lacrymaux, blepharophimosis, hypospade
Mutations du gène TP63 ; Autosomique dominant
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Pathologies liées à p63
Sutton et al. Genereviews 2015
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Dysplasies frontonasales
Syndrome craniofrontonasal
Mutation du gène EFNB1 Transmission liée à l’X
Uz et al. Am J Hum Genet 2010 ; Twigg et al. Hum mol Genet 2013 ; Lehalle et al. Am J Med Genet 2018 ; Castori et al. 2007 Birth Defects Research ; Lederer et al. Am J Hum Genet 2012
Syndrome Oculoauriculofrontonasal
Etiologie non connue
Syndrome de Pai
Etiologie non connue
Dysplasie frontonasale liée au gène ALX1
Transmission autosomique récessive
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Mutations du gène IRF6
Schutte et al. Genereviews 2014 ; Gowans et al. Molecular Genetics and Genomic Medicine 2017; Tehranchi et al. Int J of Surgery Case Reports 2016 ; Muenke Nat Genet 2002 ; Posey et al. Eur J Pediatr 2014 ; Leslie et al. Am J Med Genet 2015
Autosomique dominant Expressivité variable +++ Mutation le plus souvent héritée
Fente labiale/palatine isolée
Syndrome de Van der Woude Fistules lèvre inférieure +/- Fente
Syndrome des Pterigyums Poplités Fistules lèvre inférieure, Fente Pterigyums Anomalie des OGE Syndactylies Anomalies de la peau autour des ongles Synsyngnathie, ankyloblepharon
Photo : Dr Marie Gonzales
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Syndrome de Gorlin
Carcinomes basocellulaires multiples (3ème decade)
Médulloblastome (5% des enfants)
Keratokystes odontogéniques des mâchoires (2nde decade)
Fibromes Cardiaques et ovariens (2% - 20%)
Calcification de la faux du cerveau (> 90% à partir de 20 years)
Pits palmoplantaires
Macrocephalie (60%)
Malformations : Fente L/P (5%), anomalies des côtes, des vertébrales, polydactylie, anomalies oculaires
Mutation du gène PTCH1 ou SUFU
Autosomique dominant – expressivité variable
Mutation héritée d’un parent dans 70%-80% des cas
Evans et al. Genereviews 2018 ; Veenstra-Knol et al. Eur J Pediatr 2005 ; de Santana Santos et al. Craniomaxillofac Trauma Reconstruction 2016
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FL/P et Cancer gastrique familial
Frebourg et al. J Med Genet 2006 ; Figueiredo et al. J Med Genet 2019
Mutations du gène CDH1
Transmission autosomique dominante
A ce jour 23 mutations de CDH1 rapportées associées à des FL/P
→ familles avec FL/P isolées
→ familles avec FL/P + cancer gastrique
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique
Fente Médiane Fente commissurale
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Holoprosencéphalie
HPE semilobaire
Roessler et al. Nature 1996 ; Solomon et al. Genereviews 2013
Défaut de clivage médian du prosencéphale → manifestations neurologiques et anomalies faciales de degré variable Retard de développement, épilespie, dysfonction hypophysaire
25%-50 % anomalies chromosomiques : T13, T18, triploïdie… 18%-25 % syndromes mendéliens : SLO, Hartsfield… 57-75 % non syndromiques
Autosomique dominant Gènes : SHH ZIC2 SIX3 TGIF1 GLI2… Variabilité phénotypique +++ Causes environmentales : diabète, alcool, acide rétinoïque Causes multifactorielles
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Syndrome oro-facio-digital de type 1
Muenke Nat Genet 2002 ; Gurrieri et al. Am J Med Genet 2007 ; Thauvin-Robinet et al. J Med Genet 2006 ; Toriello et al. Genereviews 2016
Oral : langue lobulée, nodules, FP, freins gingivaux surnuméraires, hypodontie Facial : hypertélorisme, hypoplasie des ailes du nez (pseudo)fente labiale médiane, micrognathie, milium Digital : brachydactylie syndactylie, clinodactylie 5ème doigts, duplication hallux Rein : kystes Cerveau : kystes, ACC, malformation cervelet Déficience intellectuelle (~50%)
Mutations du gène OFD de novo 75 % / hérité 25 %
Lié à l’X Expressivité variable
Généralement léthal chez le garçon
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Anomalies chromosomiques
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Bride amniotique
Fente Médiane Fente commissurale
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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Syndrome de Goldenhar / spectre OAV
Speranţa et al. Romanian Journal of Ophthalmology 2018 ; www.pediatriconcall.com ; Heike et al. Genereviews 2014
Asymétrie faciale hypoplasie malaire/mandibulaire
Tags préauriculaires / faciaux
Anomalies oreille externe (microtie, anotie, absence de CAE) Surdité
Fente labiale +/- palatine
Anomalies oculaires : Dermoïde épibulbaire, colobome paupière supérieure, microphtalmie
Anomalies vertébrales, rénales, cardiaques, membres
Variabilité +++
Pas de bases génétiques connues
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Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances
Tératogènes
Syndromes mendéliens
Syndromiques 30 % Isolées 70 %
Causes multiples +++
Causes mal connues multifactorielles
Risque de récurrence intrafamiliale → Intérêt d’une échographie de référence en cas d’antécédent familial de fente L/P
Etiologies Fentes labiales / labio-palatines
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• Recherche de tératogènes à l’interrogatoire
• Echographie de référence : recherche de malformations associées
• Arbre généalogique : ATCD fentes, autres malformations, déficience intellectuelle, cancers
• Examen des parents : recherche de fente, de fistules labiales
• Examen chromosomique (ACPA) fœtal
• +/- examen génique ciblé
Conduite à tenir devant une fente L/P en anténatal
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Conduite à tenir devant une fente L/P en anténatal
Pour les FL/P syndromiques : analyse chromosomique / génétique ciblée en fonction du contexte / Panel de gènes
Pour les FL/P isolées : Panel de gènes : rendement faible → permet de diagnostiquer les formes monogéniques
En post natal
• Recherche de tératogènes à l’interrogatoire
• Echographie de référence : recherche de malformations associées
• Arbre généalogique : ATCD fentes, autres malformations, déficience intellectuelle, cancers
• Examen des parents : recherche de fente, de fistules labiales
• Examen chromosomique (ACPA) fœtal
• +/- examen génique ciblé
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A cohort study of recurrence patterns among more than 54,000 relatives of oral cleft cases in Denmark: support for the multifactorial
threshold model of inheritance Grosen et al. J Med Genet 2010
Fentes isolées – risque de récurrence