anomalies chromosomiques anomalies chromosomiquesde …

13
1 Anomalies chromosomiques de nombre Mécanismes de non disjonction Disomie uniparentale Véronique SATRE Anomalies chromosomiques Anomalie du nombre ou de la structure des chromosomes Chromosomes de la même paire : chromosomes homologues Chromatides sœurs : les 2 chromatides du même chromosome Etude des chromosomes : caryotype Caryotype normal cen p q Anomalies chromosomiques Constitutionnelles ou acquises Homogènes ou en mosaïque (chimère)

Upload: others

Post on 16-Oct-2021

18 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

1

Anomalies chromosomiques de nombreMécanismes de non disjonction

Disomie uniparentale

Véronique SATRE

Anomalies chromosomiques

Anomalie du nombre ou de la structure des chromosomes

Chromosomes de la même paire : chromosomes homologues

Chromatides sœurs : les 2 chromatides du même chromosome

Etude des chromosomes : caryotype

Caryotype normal

cen

p

q

Anomalies chromosomiques

Constitutionnelles ou acquises

Homogènes ou en mosaïque (≠ chimère)

Page 2: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

2

2 n

1 n Cellules haploïdes

Cellules diploïdes

BivalentsRecombinaison

Séparation des chromosomes homologues

Séparation des chromatides

soeurs

Anomalies de nombre

Polyploïdie

Nombre anormal de lots haploïdes entiers

Triploïdie : 3n = 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY

20 % fausses couches spontanées (FCS)

Anomalies de la fécondation

Digynie : non expulsion du 2ème globule polaire ou ovocyte diploïde

Diandrie : fécondation d'un ovocyte par 2 spermatozoïdes (4 x plus fréquent) ou

spermatozoïde diploïde

Expression phénotypique dépend de l'origine parentale du lot supplémentaire (empreinte)

Digynie : retard de croissance intra-utérin et placenta hypotrophique

Diandrie : placenta hypertrophique et multikystique

Tétraploïdie : 4n = 92 chromosomes

5 % des FCS

Anomalie de la cytocinèse : duplication ADN non suivie division cytoplasmique

Page 3: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

3

Tétraploïdie

Page 4: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

4

Aneuploïdies

Anomalie du nombre des chromosomes qui n'est pas un multiple du

nombre haploïde

3 - 4 % des grossesses reconnues cliniquement

Dues à une non-disjonction méïotique (anomalie homogène) ou mitotique

(anomalie en mosaïque)

Monosomie : 1 chromosome en -

Létale sauf monosomie X : 45,X (syndrome de Turner)

Trisomie : 1 chromosome en +

Autosome (dysmorphie + retard du développement psychomoteur)

Homogène et viable : trisomies 21, 18 et 13

En mosaïque

Gonosome

47,XXX : 1 / 1000 filles

Phénotype, intelligence, puberté, fertilité généralement normaux

Ménopause précoce

47,XXY : syndrome de Klinefelter (1,5 / 1000 garçons)

47,XYY : 1 / 1000 garçons

Phénotype normal, grande taille

Fertilité généralement normale

Intelligence normale, parfois troubles du comportement, difficultés

d'apprentissage

Tétrasomie ou plus

48,XXXX : dysmorphie faciale et retard du développement

Trisomie 21 (1/800)

Retard psychomoteur

Dysmorphie faciale : faciès lunaire, angle naso frontal effacé, épicanthus,

fentes palpébrales en haut et en dehors, macroglossie, petites oreilles

Mains et pieds courts et trapus, pli palmaire unique

Malformations (45 %) : cardiaques, digestives, oculaires

Petite taille, vieillissement prématuré

Page 5: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

5

Trisomie 21 : 47,XX,+21 Trisomie 18 (1/8 000)

Retard psychomoteur, hypotonie

Dysmorphie : micrognatie, racine du nez fine, oreilles faunesques basses implantées

Microcéphalie

Retard de croissance intra-utérin

Mains fermées de façon irréductible, doigts chevauchants : l’index recouvre le 3ème

et le 5ème recouvre le 4ème

Pieds bots en "piolet" avec saillie du calcanéum

Malformations constantes : cardiaques, rénales (rein en fer à cheval), digestives, SNC,

osseuses

Survie

2 - 3 mois pour les garçons

10 mois pour les filles

Page 6: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

6

Trisomie 13 (1/10 000)

Dysmorphie crânio-faciale

Ulcération du vertex avec lacune crânienne sous jacente

Microphtalmie, anophtalmie, cyclopie

Retard psychomoteur

Malformation du SNC, holoprosencéphalie (1 seul hémisphère cérébral)

Fente labio-palatine bilatérale

Hexadactylie postaxiale

Malformations constantes : cardiaques (80 %), rénales (30 – 40 %),

digestives, oculaires, osseuses

Crises convulsives

Survie moyenne : 130 jours

½ décède au cours du 1er mois

Page 7: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

7

Syndrome de Turner (1 / 2500 filles)

Forme néonatale

Retard de croissance intra utérin

Syndrome de Bonnevie-Ullrich (30 %)

Lymphoedème du dos des mains et/ou des pieds (75 % des cas) : régression

vers 2 ans

Excès de peau sur la nuque (pterygium colli)

Enfance et adolescence

Retard statural (adulte < 1m45)

Cou court, cheveux implantés bas dans la nuque

Mamelons trop écartés, thorax en bouclier

Aménorrhée primaire, stérilité (ovaires sclérosés non fonctionnels, bandelettes

fibreuses)

Intelligence normale, parfois troubles de l'apprentissage et d'orientation

Malformations

Cardiaques 20 à 30 %

Rénales 40 à 50 % : rein en fer à cheval

Luxation congénitale de la hanche

Surdité 40 %

45,X homogène : 55 % des cas

80 % perte du chromosome X paternel

Page 8: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

8

Syndrome de Turner : 45,X Syndrome de Klinefelter (1,5 / 1000 garçons)

47,XXY

Homogène : 80 %

Forme longiligne macroskèle

Forme gynoïde (25 % d'obésité

gynoïde et 15 à 25 % de gynécomastie)

Découverte dans 90 % des cas lors d'un

bilan d'infertilité, sinon à la puberté

(gynécomastie, atrophie testiculaire)

Intelligence normale, difficultés

d'apprentissage possibles

Musculature et pilosité peu développées

Azoospermie ou oligozoospermie sévère

Page 9: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

9

Mécanismes de formation des anomalies de nombre

Non disjonctions chromosomiques

Absence de séparation des 2 chromosomes homologues lors de la première

division méïotique ou des 2 chromatides sœurs lors de la deuxième division

méïotique ou lors de la mitose

Les plus fréquentes (80 %)

1° division

Pour une paire chromosomique

50 % gamètes disomiques / 50 % gamètes nullosomiques

24 22

Les plus fréquentes (80 %)

1° division

Pour une paire chromosomique

50 % gamètes disomiques / 50 % gamètes nullosomiques

Zygote trisomique pour un chromosome

Zygote monosomique pour un chromosome

23

Page 10: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

10

1° division normale

Non-disjonction en 2° division méïose

Pour une paire chromosomique

25 % gamètes

nullosomiques

25 % gamètes

disomiques

50 % gamètes

normaux

232224

2° division

1° division normale

Non-disjonction en 2° division méïose

Pour une paire chromosomique

25 % gamètes

nullosomiques

25 % gamètes

disomiques

50 % gamètes

normaux

Zygote trisomique

Zygotemonosomique

Zygotenormal

23

2° division

Lors de la mitose (post zygotique)

Formation d'une mosaïque

Cellules normales / cellules trisomiques ou cellules normales / cellules monosomiques

Conséquences phénotypiques variables

Précocité / chromosome impliqué / tissus concernés

Absence de parallélisme parfait entre le pourcentage de mosaïcisme et le phénotype

Facteurs de risque

Age maternel

Division précoce des chromatides

Fonctionnent comme deux chromosomes indépendants

Dégradation des facteurs contrôlant l'adhésion des chromosomes

homologues au moment de la formation du bivalent

Absence ou diminution du nombre de

chiasmas

Protéines de cohésion

Mauvais positionnement des

chromosomes sur le fuseau

Protéines motrices associées

au centromère

Page 11: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

11

Origine de la non disjonction

Maternelle ++++

Trisomie 21 (93 %), trisomie 13 (88 %), trisomie 18 (93 %), trisomie 16

(~ 100 %)

47,XXX (90 %)

Première division

Trisomie 21 (75 %), trisomie 16 (~ 100 %), 47,XXX (75 %)

Deuxième division

Trisomie 18 (60 %)

Paternelle

47,XYY (100 %), 45,X (80 %)

Mixte

47,XXY : 53 % origine maternelle et 47 % origine paternelle

Fréquence des anomalies chromosomiques

60 % dans les FCS du premier trimestre (15 % des grossesses reconnues)

1/2 trisomies

2/3 autosomiques : 16 (1/3), 21 (10 %), 22 (10 %) et 15 (10%)

1/5 monosomies X

1/3 polyploïdies (triploïdies +++)

5 % dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés

0,6 à 0,7 % des enfants vivants

Au moment du diagnostic prénatal : 50 % de trisomies 21

Spontanément seuls 20 à 25 % des zygotes trisomiques 21 arrivent à terme

Quand découverte anténatale, IMG dans environ 95 % des cas

Pour une paire chromosomique, chez un individu diploïde, les 2 chromosomes ou

segments de chromosome proviennent d'un seul et même parent

Hétérodisomie : DUP par transmission des 2 chromosomes homologues issus du

même parent

Isodisomie : DUP par duplication d'un chromosome de l'un des 2 parents

Conséquence d'une non-disjonction méïotique + rétablissement de la disomie

dans les cellules du zygote

Fécondation d'un gamète disomique par un gamète nullosomique pour le même

chromosome (complémentation gamétique)

Rare car nécessité de 2 non disjonctions

1 maternelle

1 paternelle

DISOMIE UNIPARENTALE (DUP)

Page 12: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

12

Duplication d'un chromosome dans un zygote monosomique pour ce même chromosome

Correction (ou réduction) de trisomie

(zygote trisomique puis perte d'un des

3 chromosomes intéressés par la trisomie) +++

Hétérodisomie en mosaïque

si correction plus tardive

Disomique

Disomique

Nullosomique

NullosomiqueCellule

germinale

Fécondation Zygote

Normal

Normal

Duplication

++++

DUP décrites dans la littérature Aucun phénotype particulier pour la majorité des chromosomes

Pathologies autosomiques récessives

Mucoviscidose par DUP (isodisomie) maternelle (mère hétérozygote, père

homozygote sain)

Gènes soumis à empreinte

Une partie de notre génome fonctionne différemment selon qu’il est

transmis par le père ou par la mère

Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend

de son origine parentale

Pour ces gènes les allèles maternels et paternels ne sont pas équivalents

et ne peuvent se remplacer

Une seule des 2 copies du gène est active = expression monoallélique

Page 13: Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiquesde …

13

Empreinte ?

Modification épigénétique

Absence de modification de la séquence de l'ADN

Modification transmise de façon stable lors des divisions cellulaires au

cours du développement et de la vie post-natale

Modification réversible dans les cellules germinales

maternelle

gène ne s’exprime pas

quand transmis par la mère

paternelle

gène ne s’exprime pas

quand transmis par le père

méthylation différentielle

copie inactive est méthylée

copie active est déméthylée

Gène avec empreinte paternelle

Gène avec empreinte maternelle

Effacement

Rétablissement

ovocyte

Maintien de l'empreinte dans

les cellules somatiques

Maintien de l'empreinte dans

les cellules somatiques

Cellules germinales

Syndrome de Prader-Willi / Syndrome d'Angelman

Délétion de la région 15q11-q13 (gènes contigus)

Disomie uniparentale

Autres anomalies

Empreinte paternelle

Empreinte maternelle

Syndrome de Prader Willi

Délétion paternelle de la région 15q11q13

hypotonie sévère, obésité, petite taille, hypogonadisme, retard mental

modéré (incidence 1/15 000 naissances)

empreinte maternelle

gène maternel inactif + délétion paternelle : aucun gène actif

DUP maternelle

Syndrome d'Angelman (happy puppet syndrom)

Délétion maternelle de la région 15q11q13

retard mental sévère, absence de langage, accès de rires inappropriés,

microcéphalie, convulsions (incidence 1/20 000 naissances)

empreinte paternelle

gène paternel inactif + délétion maternelle : aucun gène actif

DUP paternelle