réarrangements chromosomiques complexes : conseil …

Réarrangements

chromosomiques

complexes :

Conseil génétique

Laïla El Khattabi

Laboratoire de Cytogénétique du

Pr JM Dupont

Hôpital Cochin

Introduction

RCC – différentes portes d’entrée :

Postnatal

Prénatal

90%

10%

Introduction


Postnatal

Déficience intellectuelle / Retard du développement /

Syndrome malformatif

de novo +++, anomalies cryptiques

Phénotype normal

Prénatal

70%

20%

10%

Introduction


Postnatal

Déficience intellectuelle / Retard du développement /

Syndrome malformatif

de novo +++, anomalies cryptiques

Phénotype normal

Prénatal

70% de novo, 30% hérités

70%

20%

10%

Introduction

Réarrangements chromosomiques COMPLEXES

=> Conseil génétique COMPLEXE

Difficulté d’établir des règles générales :

Unicité des RCC (autant d’anomalies que de cas) : N chr, N cassures,

tailles segments

RCC avec phénotype « normal »

Apparemment équilibrés

Découverte dans un contexte

d’infertilité / FC répétées

ou

lors d’une enquête génétique familiale (transmission

maternelle+++)


RCC et infertilité

Hommes >>> femmes


RCC et infertilité

Hommes >>> femmes

Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité

mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de

spermatogénèse


RCC et infertilité

Hommes >>> femmes



spermatogénèse

Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse

Interférence du multivalent avec le corps XY

Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans

spermatogénèse

Sciurano et al, Hum Reprod 2007


RCC et infertilité

Hommes >>> femmes



spermatogénèse

Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse

Interférence du multivalent avec le corps XY

Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans

spermatogénèse

Faible % spz Nx => ICSI non recommandée, DPI possible mais…

Sciurano et al, Hum Reprod 2007


… N embryons équilibrés ---

Pellestor et al, Hum Reprod Update 2011


Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :

Tentative de simplification du conseil génétique :

Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :





Type I

(N cassures = N chr)

44%





Type III (N cassures > N chr, insersion)

21%

Type IV (N cassures > N chr, insertion, segment

intermédiaire)

31%

Type I (N cassures = N chr)

44%

Type II (N cassures > N chr,

inversion)

4%


Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :

Madan et al, Am J Med Genet A 2012

dup/del segments transloqués




≡ 3:1 (nullisomie)




dup/del segments centriques


Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs

Type I (N cassures = N chromosomes):

Les mêmes règles que les translocations réciproques

s’appliquent :

La ségrégation alterne est la plus fréquente (Chrs Nx ou équilibrés)

Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un fœtus

viable



Type II (N cassures > N chr, inversions):

Très peu de cas

Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un

fœtus viable

+ recombinaisons possibles à l’endroit des inversions, en

fonction de la taille des segments inversés

Type II



Types III et IV (N cassures > N chr, insertions) :

Ségrégation adjacente I +++

+ recombinaisons possibles à l’endroit des insertions, en

fonction de la taille des segments insérés (risque estimé à

~35%)

=> déséquilibre de la région pour les type III

=> simplification du réarrangement pour le Type IV

Type IV

Type III

RCC en prénatal

Données de la littérature pauvres


RCC en prénatal


Anomalies pas caractérisées précisément sur le plan moléculaire

=> conclusion difficile


RCC en prénatal


Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire

RCC en prénatal


Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire

Si un déséquilibre est associé, risque phénotype anormal +++

Si le RCC est équilibré :

3 – 4 % de risque de phénotype anormal par point de cassure

(Warburton, Am J Hum Genet 1991)

(Risque estimé à partir des données sur les translocations

simples)

En conclusion

Chaque RCC est unique :

En postnatal, « phénotype normal » :

1. Caractérisation moléculaire du remaniement pour le DPN à venir

2. Classification et Pachytène Si type I ou II : règles translocations réciproques applicables

Si types III ou IV : ségrégation adjacente I +++, 35% de risque de recombinaison impliquant le segment inséré (Van Hemel and Eussen, Hum Genet 2000)

Dans un contexte d’infertilité / FC répétées : Le don de gamètes est préférable

En prénatal :

1. Enquête familiale

Si de novo, ACPA

Si hérité mais signes d’appel écho, ACPA Si RCC équilibré :

risque de 3 – 4 % de DI/MCA par point de cassure

risque infertilité (s’il est abordé !) : discuté

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