Réarrangements
chromosomiques
complexes :
Conseil génétique
Laïla El Khattabi
Laboratoire de Cytogénétique du
Pr JM Dupont
Hôpital Cochin
Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Prénatal
90%
10%
Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Déficience intellectuelle / Retard du développement /
Syndrome malformatif
de novo +++, anomalies cryptiques
Phénotype normal
Prénatal
70%
20%
10%
Introduction
RCC – différentes portes d’entrée :
Postnatal
Déficience intellectuelle / Retard du développement /
Syndrome malformatif
de novo +++, anomalies cryptiques
Phénotype normal
Prénatal
70% de novo, 30% hérités
70%
20%
10%
Introduction
Réarrangements chromosomiques COMPLEXES
=> Conseil génétique COMPLEXE
Difficulté d’établir des règles générales :
Unicité des RCC (autant d’anomalies que de cas) : N chr, N cassures,
tailles segments
RCC avec phénotype « normal »
Apparemment équilibrés
Découverte dans un contexte
d’infertilité / FC répétées
ou
lors d’une enquête génétique familiale (transmission
maternelle+++)
RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse
Interférence du multivalent avec le corps XY
Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans
spermatogénèse
Sciurano et al, Hum Reprod 2007
RCC avec phénotype « normal »
RCC et infertilité
Hommes >>> femmes
Absence de corrélation entre la complexité du RCC et l’infertilité
mais corrélation possible avec la sévérité du défaut de
spermatogénèse
Hypothèses expliquant le lien RCC-défaut spermatogénèse
Interférence du multivalent avec le corps XY
Dérégulation gènes points de cassures, qui seraient impliqués dans
spermatogénèse
Faible % spz Nx => ICSI non recommandée, DPI possible mais…
Sciurano et al, Hum Reprod 2007
RCC avec phénotype « normal »
… N embryons équilibrés ---
Pellestor et al, Hum Reprod Update 2011
RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
Type I
(N cassures = N chr)
44%
RCC avec phénotype « normal »
Ségrégation des RCC chez les porteurs « sains » :
Tentative de simplification du conseil génétique :
Classification de K Madan en 4 groupes homogènes :
Type III (N cassures > N chr, insersion)
21%
Type IV (N cassures > N chr, insertion, segment
intermédiaire)
31%
Type I (N cassures = N chr)
44%
Type II (N cassures > N chr,
inversion)
4%
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
dup/del segments transloqués
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
≡ 3:1 (nullisomie)
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs :
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
dup/del segments centriques
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Type I (N cassures = N chromosomes):
Les mêmes règles que les translocations réciproques
s’appliquent :
La ségrégation alterne est la plus fréquente (Chrs Nx ou équilibrés)
Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un fœtus
viable
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Type II (N cassures > N chr, inversions):
Très peu de cas
Le plus petit déséquilibre a le plus de chance de donner un
fœtus viable
+ recombinaisons possibles à l’endroit des inversions, en
fonction de la taille des segments inversés
Type II
RCC avec phénotype « normal »
Le risque de déséquilibre dans les gamètes des porteurs
Types III et IV (N cassures > N chr, insertions) :
Ségrégation adjacente I +++
+ recombinaisons possibles à l’endroit des insertions, en
fonction de la taille des segments insérés (risque estimé à
~35%)
=> déséquilibre de la région pour les type III
=> simplification du réarrangement pour le Type IV
Type IV
Type III
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Anomalies pas caractérisées précisément sur le plan moléculaire
=> conclusion difficile
Madan et al, Am J Med Genet A 2012
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire
RCC en prénatal
Données de la littérature pauvres
Caractérisation moléculaire par ACPA nécessaire
Si un déséquilibre est associé, risque phénotype anormal +++
Si le RCC est équilibré :
3 – 4 % de risque de phénotype anormal par point de cassure
(Warburton, Am J Hum Genet 1991)
(Risque estimé à partir des données sur les translocations
simples)
En conclusion
Chaque RCC est unique :
En postnatal, « phénotype normal » :
1. Caractérisation moléculaire du remaniement pour le DPN à venir
2. Classification et Pachytène Si type I ou II : règles translocations réciproques applicables
Si types III ou IV : ségrégation adjacente I +++, 35% de risque de recombinaison impliquant le segment inséré (Van Hemel and Eussen, Hum Genet 2000)
Dans un contexte d’infertilité / FC répétées : Le don de gamètes est préférable
En prénatal :
1. Enquête familiale
Si de novo, ACPA
Si hérité mais signes d’appel écho, ACPA Si RCC équilibré :
risque de 3 – 4 % de DI/MCA par point de cassure
risque infertilité (s’il est abordé !) : discuté