Hernies diaphragmatiques et anomalies

chromosomiquesCapucine Hyon

DESC 19 janvier 2011« Attitude face à une découverte prénatale d’une

malformation congénitale »

Introduction

• Classification des hernies diaphragmatique

– Forme :• Isolée (60%)• Syndromique (40%)

Orifice postérieur = Hernies de Bochdalek

Orifice antérieur = Hernies de MorgagniHernies centrales

Génétique des hernies

Holder et al, 2007, Am J Hum Genet

Étude prospective

• Cohorte prospective : - Adressés pas la maternité de l’hôpital Necker-

Enfants Malades entre 2007 et 2009 - 25 fœtus et nouveaux-nés décédés / 9

enfants vivants - Hernies isolées : 30 / Hernies

syndromiques : 4

Étude rétrospective

• Cohorte rétrospective : - 14 fœtus ayant eu un examen embryo-

foetopathologique à l’hôpital Necker-Enfants Malades entre 2001 et 2007

- 2 enfants vivants : 1 ayant 2 frères atteints / 1 ayant des malformations associées

- Hernies isolées : 2 / Hernies syndromiques : 14

ÉtudeCaryotypes en bandes G et en bandes R sur liquide amniotique

RP11-46C2RP11-388A16+RP11-359B12RP11-297K5

FISH ciblée « hernie diaphragmatique » Pour la cohorte prospective

couvrant les 3 locus les plus souvent impliqués dans les HCD :

- 8p23 : délétion de GATA4 - 12pter : tétrasomie 12p - 15q26.3 : délétion COUP-TFIICGHarray

(PerkinElmer, résolution 650kb)

Résultats171 CNV

(Copy Number Variations)Quelques kb à 18,4 Mb

NON VERIFIES

VERIFICATION EN FISH

31 non répertoriés140 répertoriés = CNPCopy Number Polymorphisms

4 CONFIRMATIONSchez 3 foetus

Cohorte prospective

Patient avec hernie isolée

9p23

Délétion 9p héritée d’un parent sain:1 clone

Patient avec hernie isolée• Délétion intragénique de PTPRD : - Taille : 2.3 Mb - Famille des protéines tyrosine phosphatases

(PTP)– Régulation des processus cellulaires : cycle cellulaire /

croissance / différenciation cellulaire

- Rôle dans la pousse neuronale• Souris transgéniques RPTP-σ -/-/δ -/- : - Diaphragme plus mince - Développement aberrant du nerf phrénique

l’implication de cette délétion ne peut pas être complètement rejetée

nécessité de trouver d’autres cas de délétion intragénique de PTPRD

Cohorte rétrospective

Foetus avec hernie syndromique

Duplication 4q : 18,4 Mb

Délétion 15q: 5,9 Mb

Délétion 15q• Emporte le gène COUP-TFII

responsable de hernie diaphragmatique

Klaassens et al, 2009, Eur J Med Genet

Cohorte rétrospective

Foetus avec hernie syndromique

Duplication 17p:10,5 Mb

Duplication 17p

• Duplications 17p déjà rapportées dans la littérature :

• Retard mental • Malformations cérébrales• Retard staturo-pondéral• Dysmorphie• Aucun cas de hernie diaphragmatique

• Existence d’un phénotype très différent de ceux décrits dans la littérature mais interruption précoce :

• Difficulté d’appréciation de la dysmorphie• Structure cérébrale en développement

Conclusion• Mise en évidence de 3 anomalies :

• 1 anomalie héritée d’un parent sain Pathogénicité ?• 2 anomalies de grande taille

Taux d’anomalie de 4% << 10% rapportés dans la littérature

• Confirmation de l’intérêt de la CGH array comme outil diagnostic dans les cas de HCD syndromiques Intérêt de l’étendre en diagnostic prénatal dans

l’avenir

• Poursuite de la FISH ciblée « hernie diaphragmatique »

couvrant les 3 locus les plus souvent impliqués dans les HCD : 12p, 8p23 (GATA4), 15q26 (COUP-TFII)