la terapia del diabete mellito approfondimento delle evidenze scientifiche e apprendimento delle...

LA TERAPIA DEL DIABETE MELLITO

Approfondimento delle evidenze scientifiche e apprendimento delle nuove strategie terapeutiche

CORSO DI FORMAZIONE per MMG

Saverio Genua

La terapia farmacologica del diabete mellito tipo 2

SALA CONVEGNI

Sturno (AV) 8 NOVEMBRE 2008

terapia farmacologicaorale del diabete

mellito

IPOGLICEMIZZANTI ORALI_______________________________________

INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI -SULFANILUREE –GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN,

GLIBORAL) -GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) -GLIPIZIDE (MINIDIAB) -GLIQUIDONE (GLURENOR) -GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL) -DERIVATI AC. BENZOICO –REPAGLINIDE (NOVONORM) -NATEGLINIDE (STARLIX)

INSULINO-SENSIBILIZZANTI -BIGUANIDI –METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL,

METBAY, METIGUANIDE)-GLITAZONI –PIOGLITAZONE (ACTOS) -ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI-ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)

metformina

INSULINO-SENSIBILIZZANTI

-BIGUANIDI

(GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)

• riduce di 1.5-2 punti percentuali la HbA1c (come le SU) inibendo soprattutto la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi)

• da sola non provoca mai ipoglicemia ;

• va assunta durante o dopo i pasti, frazionata ( due o tre volte al giorno), iniziando con basse dosi e salendo gradualmente (almeno ogni 2 settimane; il dosaggio massimo e’ di 3 gr, ma l’ 80 % ha il massimo effetto con 1500 grammi), per minimizzare gli effetti gastrointestinali e ridurre il rischio di acidosi lattica;

• non determina incremento ponderale (sapore metallico 3%);

• effetto benefico sulla dislipidemia (riduce i livelli colesterolo tot, LDL e trigliceridi)

metformina INSULINO-SENSIBILIZZANTI

riduzione significativa del rischio assoluto

di complicanze correlato al diabete:-metformina 29.8 eventi / 1000 pz/anno-regime alimentare 43.3 eventi / 1000 pz/anno-insulina o SU 40.1 eventi / 1000 pz/anno

riduzione significativa del rischio assoluto di mortalita’ complessiva

-metformina 13.5 eventi / 1000 pz/anno-regime alimentare 20.6 eventi / 1000 pz/anno-insulina o SU 18.9 eventi / 1000 pz/anno

UKPDS 34


riduzione significativa del rischio assoluto di mortalita’ correlata al

diabete -metformina 7.5 eventi / 1000 pz/anno -regime alimentare 12.7 eventi / 1000 pz/anno

riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico

-metformina 11 eventi / 1000 pz/anno-regime alimentare 18 eventi / 1000 pz/anno

UKPDS 34


effetti indesiderati gastrointestinali

i sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell’appetito):

- sono comuni (15%), lievi e transitori;- si verificano generalmente all’inizio della terapia;- scompaiono nella maggior parte dei casi

spontaneamente;- per impedirne l’ insorgenza si raccomanda di

assumerla in 2 o 3 dosi, durante o immediatamente dopo i pasti;

- un incremento graduale della dose puo’ migliorare la tollerabilita’ gastrointestinale


controindicazioni

- insufficienza renale ( creat > 1.5 mg% in uomini e 1.2 nelle donne o clearance creatinina < 60 ml/min);

- chetoacidosi diabetica- condizioni acute con possibilita’ di riduzione della

funzione renale (disidratazione, infezione grave, shock, somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati);

- malattie acute e croniche che possano provocare ipossia tissutale (insuff. cardiaca, respiratoria, recente infarto miocardico, shock, insuff. epatica, intossicazione acuta dal alcol, alcolismo)

- allattamento


funzione renale

la metformina e’ escreta dai reni (clearance = 400 ml/min): occorre quindi determinare la creatinemia:

-prima di iniziare il trattamento; -almeno una volta all’anno nei pz.con normale

funzione renale; -almeno 3-4 volte all’anno se la creatinina e’ ai limiti

superiori e negli anziani;attenzione a situazioni nelle quali la funzione renale puo’ essere compromessa: (diuretici, FANS, antipertensivi)


anziani

a causa della potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale; e’ pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale


acidosi lattica: 0.03 casi/1000 pz anno

molto rara, ma con alto tasso di mortalita’; dovuta ad accumulo di metformina soprattutto in pz con insufficienza renale grave (in passato fenformina):

l’ incidenza puo’ essere ridotta valutando altri fattori di rischio associati: diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insuff. epatica e condizioni associate all’ ipossia

>> il piu’ delle volte non sono state rispettate le controindicazioni


m.d.c. iodati

La somministrazione di mdc iodati intravascolare puo’ determinare una riduzione della funzione renale con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica

-interrompere la metformina prima della somministrazione del mdc;

-riprenderla non prima di 48 ore dopo l’esame; -solo dopo aver controllato se la funzione renale,

eventualmente alterata, e’ tornata normale;

>> coronarografie e angioplastiche


chirurgia

la somministrazione di metformina deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’intervento


GLITAZONIPIOGLITAZONE (ACTOS) / ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

___________________________________-AZIONE SUI RECETTORI NUCLEARI PPAR Y DEL TESSUTOADIPOSO;

-MONOTERAPIA O ASSOCIATI CON SULFANILUREE, METFORMINA;

-1 VOLTA /DIE INDIPENDENTEMENTE DA PASTO OD ORARIO; EFFETTO CIRCA DOPO 1 MESE;

-AUMENTO PESO (N° ADIPOCITI), MA NON GRASSO ADDOMINALE, RITENZIONE IDRICA;

-RIDUZIONE TRIGLICERIDI, AUMENTO HDL E ANCHE LDL (ROSIGLITAZONE, MA NON PICCOLE E DENSE ATEROGENE);

INSULINO-SENSIBILIZZANTI GLITAZONI

GLITAZONIPIOGLITAZONE (ACTOS) / ROSIGLITAZIONE (AVANDIA)

___________________________________

-RIDUZIONE EMATOCRITO (3-4 %) ED EMOGLOBINA, PER RITENZIONE IDRICA, DA NON USARE SE ANEMIA ED INSUFFICIENZA CARDIACA (IN ITALIA QUALSIASI CLASSE NYHA);

-CONTROLLARE LE TRANSAMINASI (PRECURSORE TROGLITAZONE EPATOTOSSICO)

INSULINO-SENSIBILIZZANTI GLITAZONI

- Aumentato rischio di infarto (?) N. England Journal Medicine 2007

- -Rischio di edema maculare

- - rischio di fratture in donne

IPOGLICEMIZZANTI ORALI_______________________________________

INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI -SULFANILUREE –GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5,

GLIBEN, GLIBORAL) -GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) -GLIPIZIDE (MINIDIAB) -GLIQUIDONE (GLURENOR) -GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL) -DERIVATI AC. BENZOICO –REPAGLINIDE (NOVONORM) -NATEGLINIDE (STARLIX)

INSULINO-SENSIBILIZZANTI -BIGUANIDI –METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL,

METBAY, METIGUANIDE)-GLITAZONI –PIOGLITAZONE (ACTOS) -ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI-ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)

sulfaniluree

–GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)

-GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON) -GLIPIZIDE (MINIDIAB) -GLIQUIDONE (GLURENOR) -GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)

INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI sulfaniluree

stimolano la secrezione

pancreatica di insulina, anche se non viene recuperata la fase precoce di risposta insulinica; vanno comunque somministrate prima dei pasti (almeno 20 min prima) per avere in circolo insulina al momento adeguato

sulfaniluree INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI

• riducono di 1.5-2 punti percentuali la HbA1c come la metformina;

• ipoglicemia (nel 14 % dei casi, insulina nel 36 %);

• aumento ponderale di circa 2.2 Kg rispetto a sola dieta; insulina 4 Kg rispetto a sola dieta, metformina sovrapponibile a dieta);

• non agiscono sul metabolismo lipidico;

• controindicazioni in malattie renali, epatiche ed in gravidanza

sulfaniluree INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI

1) SU di II° generazione glibenclamide (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)

gliclazide (DIAMICRON) -------------------------------------------------------------------------------------------------

stimolazione della secrezione insulinica; da somministrare 20 min prima dei pasti*

>> pericolo ipoglicemia soprattutto se con emivita lunga e presenza di metaboliti attivi;

>> attenzione negli anziani e in caso di ridotta funzione renale ed epatico


2) SU di III° generazione glimepiride (SOLOSA, AMARYL)

_____________________________________________________________________

-stimolazione della secrezione insulinica, ma con legame diverso dai precedenti (pancreas con proteina recettoriale specifica);

-il legame e la dissociazione dal recettore piu’ rapidi; -l’azione insulino-stimolante persiste piu’ a lungo;

-unica somministrazione, in genere a pranzo;

>> meno ipoglicemie: un solo metabolita con effetti ipoglicemizzanti; non ostacola la fisiologica soppressione della liberazione dell’ insulina indotta dalla ipoglicemia


3) Derivati Ac. Benzoico repaglinide (NOVONORM)

_____________________________________________________________________

-stimolazione della secrezione insulinica (ma non in assenza di glucosio), agendo su recettori diversi dalle SU ;

-rapida dissociazione dal recettore (non internalizzato in recettori intracellulari mitocondriali); quindi breve emivita e breve durata di azione (meno di un’ora) con rapida risposta insulinemica;

-tre sommistrazioni, 5-10 min prima dei pasti, perche’ rapidamente assorbita dall’intestino (30 min);

-90% eliminata con bile (solo 6 % per via renale);

INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI

3) Derivati Ac. Benzoico repaglinide (NOVONORM)

_________________________________________________________________

>> controllo glicemia post-prandiale (timing prima fase secrezione; rischio cardiovascolare);

>> scarsa insulinizzazione ed aumento ponderale;

>> basso rischio di ipoglicemia protratta e grave per la breve emivita

>>>> associazione con metformina

INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI

"Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus"

Annals of Internal Medicine 18 September 2007 | Volume 147 Issue 6

Modificazioni della glicemia a digiuno (mg/dL) in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con AO

Modificazioni della emoglobina glicata (%) in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con AO

glib

enclam

ide

met

form

ina

piog

litaz

one

acar

bose

avan

dam

et0

20

40

60

Costo terapia antidiabetici orali

costo

• Incretine : exenatide , liraglutide, vildagliptina, sitagliptinasostanze ormonali peptidiche prodotte dal tratto gastroenterico, che stimolano la secrezione insulinica con effetto diretto e potenziano l’effetto secretagogo esercitato dal glucosio riducendo il rischio di ipoglicemiar ridurrebbero l’introito alimentare e soprattutto mostrerebbero un effetto trofico sulla massa beta-cellulare

I NUOVI FARMACI ANTIDIABETICI

Rimonabant (CB1 antagonisti)) bblocca i recettori del sistema endocannabinoide che regola l’appetito ma con diverse azioni anche a livello periferico, soprattutto negli adipociti

STANDARD ITALIANI PER LA CURA DEL DIABETE MELLITO

1. Iniziare una terapia farmacologica orale quando gli interventi sullo stile di vita non sono più in grado di mantenere il controllo della glicemia ai valori desiderati (HbA1c <7%). Mantenere tuttavia sempre il supporto per il mantenimento dello stile di vita. Valutare l’eventuale inizio o aumento della dose del farmaco orale ogni 2-6 mesi, con il fine di raggiungere e mantenere nel tempo valori di HbA1c <7%.

2. Iniziare con la metformina (prima scelta), tranne che in presenza di rischio di insufficienza renale, iniziando con basse dosi da incrementare nel tempo, al fine di evitare intolleranza gastrointestinale. Controllare periodicamente la funzione renale e il rischio di insufficienza (filtrato glomerulare <60 ml/min/1,73 m2); in caso di controindicazioni o di intolleranza, passare direttamente al paragrafo successivo.

3. Aggiungere un farmaco (secretagogo/glitazone) quando la metformina da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia o non è tollerata o è controindicata. I secretagoghi raggiungono più velocemente l’obiettivo ma più velocemente possono condurre al fallimento secondario; i glitazoni inducono ritenzione idrica e comportano un aumentato rischio di scompenso cardiaco nei pazienti già a rischio per tale patologia, ma consentono il mantenimento di un buon controllo della glicemia per un periodo maggiore dei secretagoghi. Iniziare un percorso di educazione terapeutica: se vengono prescritti secretagoghi, preavvisare del rischio di ipoglicemia; se vengono prescritti glitazoni, preavvisare del rischio di ritenzione idrica; se appropriato, prescrivere l’uso di presidi per l’automonitoraggio. Quando la compliance può essere un problema, prediligere farmaci in monosomministrazione. In pazienti con stile di vita variabile i secretagoghi ad azione rapida possono diventare una valida alternativa.

4. Usare la terapia tricombinata quando le associazioni metformina-secretagoghi o metformina-glitazoni non sono in grado di mantenere il controllo della glicemia (HbA1c <7%); considerare comunque la possibilità diiniziare direttamente una terapia insulinica.

5. L’acarbosio può rappresentare una ulteriore opzione, in particolare in pazienti intolleranti ad altri farmaci.

6. Aumentare le dosi o aggiungere altre classi di farmaci verificando il controllo metabolico ad intervalli frequenti (massimo 3-6 mesi) fino al raggiungimento dell’obiettivo. In presenza di un rapido deterioramento valutare la possibilità di un inizio precoce della terapia insulinica.

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