ĐiỀu trỊ ĐÁi thÁo ĐƯỜng typ 2 trÊn bỆnh nhÂn nguy cƠ...

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGUY CƠ TIM

MẠCH

Ths.Bs Hà Thị Vân AnhKhoa Khám Bệnh – Bệnh việnLão khoa trung ương

NỘI DUNG

Mối liên quan giữa kiểm soát đường huyết

trong đái tháo đường và bệnh tim mạch

Cập nhật hướng dẫn điều trị đái tháo đường

Saxaglipitin: bằng chứng an toàn trên tim mạch

và hơn thế nữa

2

TỶ LỆ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRÊN THẾ GIỚI

Thế kỷ XXI này là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa mà điển

hình là bệnh ĐTĐ.

Thế kỷ XXI này là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa mà điển

hình là bệnh ĐTĐ.

4

55%

Bệnh tim mạch

U ác tính

Đái tháo đường*

55%55% bệnh nhân đái tháo đường tử vong do nguyên nhân bệnh tim mạch

13%

13%

55%

Khác

Viêm phổi/Cúm

Bệnh mạch máu não

Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:223-257* No other cause mentioned on death certificate

13%

10%

4%

5%

Hướng đến yếu tố tim mạch là trọng tâm chính trong điều trị ĐTĐ type 2

“Giảm nguy cơ tim mạch toàn diện phải là trọng

tâm chính trong điều trị ĐTĐ type 2”

“Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có nhiều YTNC tim

Theo khuyến cáo ADA/EASD và CVD 2012

“Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có nhiều YTNC tim

mạch đi kèm, thì các YTNC này cần được điều

trị theo các hướng dẫn từ các khuyến cáo

tương ứng”

Ảnh hưởng của điều trị tích cực ĐTĐ: Tóm tắt các

nghiên cứu chính

Study Microvasc CVD Mortality

UKPDS

ACCORD

ADVANCE

VADT

Long Term Follow-up

Initial Trial

Kendall DM, Kendall DM, BergenstalBergenstal RM. © International Diabetes Center 2009; RM. © International Diabetes Center 2009; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854.

Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;3. 53:2643.

Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129

Overview CV outcome trials

Product Study NameCompletion

DatePatients

Saxagliptin SAVOR Jun 2013 16,500

Lixisenatide ELIXA May 2014 6,000

Sitagliptin TECOS Dec 2014 14,000

Alogliptin EXAMINE May 2015 5,400Alogliptin EXAMINE May 2015 5,400

Liraglutide LEADER Jan 2016 9,000

Exenatide EXSCEL Mar 2017 9,500

Empaglifliozin C-SCADE 8 Dec 2017 12,800

Canagliflozin CANVAS* June 2018 14,000

Linagliptin CAROLINA Sep 2018 6,000

Dapagliflozin DECLARE 2018 17,000

Reference: Clin.Trials.Gov 3/2013; CI quarterly update 12/2012. * CANVAS final data collection date for primary outcome measure; first cohort of 4,391 patients is expected to complete in Q2 '13;data release expected by EOY '13 early ’14, CANVAS will re-open and cohort 2 (~14,000 patients ) will begin enrolling

NỘI DUNG

Mối liên quan giữa kiểm soát đường huyết trong

đái tháo đường và bệnh tim mạch


Saxaglipitin: bằng chứng an toàn trên tim mạch

và hơn thế nữa

13

Metformin (thừa cân hoặc

béo phì)

Sulfonylureas(không dung nạp metformin)

Bước 1

A1C khôngđạt mục tiêu

Không đạt mục tiêuA1C sau 12 tuần


Hoặc

Thay đổi lối sống

VADE Các hướng dẫn điều trị ĐTĐ týp 2

Metformin + SU hoặc Glinide

Metformin + DDP 4 hoặc TZD

Metformin + DPP 4 or TZD or ∞ glucosidase

Metformin + SU + Basal

insulin

Metformin + SU + DDP 4 hoặc Metformin + SU + TZD

Bắt đầu insulin nền

Premix insulin hoặc Basal bolus

Bước 2

Bước 3

Bước 4




A1C khôngđạt mụctiêu

or

or

A1C không đạtmục tiêu

A1C không đạtmục tiêu

VADE 2014

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk

neutral/loss GI / lactic acidosis low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk

gain edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk

neutral rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk

gain hypoglycemia variable

Insulin (basal)

high low risk

loss GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk

gain hypoglycemia low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk

loss GU, dehydration high

Metformin +

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk

Weight Side effects Costs

Dual therapy†

Efficacy* Hypo risk

Weight Side effects Costs

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione

+ SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor

+ SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

KHUYẾN CÁO CỦA HIỆP HỘI NỘI TIẾT LÂM SÀNG HOA KỲ 2016

16

NỘI DUNG

Mối liên quan giữa kiểm soát đường huyết trong

đái tháo đường và bệnh tim mạch


Saxaglipitin: bằng chứng an toàn trên tim

mạch và hơn thế nữa

17

Nghiên cứu Savor: mục tiêu nghiên cứu

Xác định liệu khi thêm vào điều trị nền của BN,

saxaglipitn không kém hơn giả dược trên tiêu chí gộp tử

vong TM, nhồi máu cơ tim không tử vong hay đột quỵ

thiếu máu não không tử vong (giới hạn trên của KTC

95% của HR < 1,3)

Và nếu đã đạt được việc không kém hơn giả dược, tiếp

tục xác định liệu saxagliptin có vượt trội so với giả

dược

18

SAVOR: tiêu chuẩn nhận bệnh

Tất cả BN đã được chẩn đoán bệnh ĐTĐ2 và có tất cả tiêu chí sau:

1.≥ 40 tuổi VÀ

2.HbA1c ≥6,5% VÀ

3.Nguy cơ tim mạch cao:

> Bệnh tim mạch HAY> Bệnh tim mạch HAY

> Nhiều YTNC tim mạch:

Nữ ≥ 60 tuổi, nam ≥ 55 tuổi VÀ

RLLP, THA, hiện hút thuốc lá

19

1Scirica BM, et al. Am Heart J. 2011;161:818-825.

16.492 bệnh nhân có bệnh TM hay nhiều YTNC TM6,5% ≤ HbA1c ≤ 12%

(ITT analysis population)

Saxagliptin (n=8.280) Giả dược (n=8.212)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Saxagliptin (n=8.280)

97,6% hoàn tất NC (n=8.078)

Giả dược (n=8.212)

97,4% hoàn tất NC (n=7.998)

Thời gian theo dõi: 2,1 năm

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684.

Kiểm soát đường huyết: HbA1cH

bA

1c

(%)

P<0,001

P<0,001


Ban đầu 1 năm 2 năm

HbA1c <7% khi kết thúc nghiên cứu

36,2

27,9

20

25

30

35

40

Tỷ lệ

bện

h n

hân

(%

)

P<0,001

0

5

10

15Tỷ lệ

bện

h n

hân

(%

)

Saxagliptin Giả dược


8

10

12

14

Saxagliptin 7,3%

HR 1,00KTC 95% 0,89 – 1,12P<0,001 (không kém hơn)P=0,99 (vượt trội)

Saxagliptin không làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch

Tiêu chí gộp chính (tử vong tim mạch, NMCT hay đột quỵ)

Tỷ

lệ tiê

u c

hí g

ộp c

hín

h (

%)

6 1812 24

2

4

6 Giả dược 7,2%

Tháng

Sciria BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoal1307684

Tỷ

lệ tiê

u c

hí g

ộp c

hín

h (

%)

8

10

12

14

Tỷ

lệ tiê

u c

hí g

ộp p

hụ

(%

)

Saxagliptin 12,8%

Giả dược 12,4%

HR 1,02KTC 95% 0,94 – 1,11P<0,001 (không kém hơn)P=0,66 (vượt trội)

Saxagliptin không làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch

Tiêu chí gộp phụ (tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ, NV do suy tim, do tái thông mạch vành hay do ĐTN không ổn định)

6 1812 24

2

4

6

Tỷ

lệ tiê

u c

hí g

ộp p

hụ

(%

)

Tháng

Sciria BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoal1307684

Nhập viện do suy tim: Nghiên cứu SAVOR,TECOS và EXAMINE

HR 95% CI P value

SAVOR 1.27 1.07 – 1.51 0.007

TECOS 1.00 0.83 – 1.2 0.98TECOS 1.00 0.83 – 1.2 0.98

EXAMINE 1.19 0.89 – 1.58 0.22

1. So sánh các nghiên cứu ?

2. Tổng hợp kết quản các nghiên cứu ?

Đánh giá nhập viện do suy tim: Khác biệt về dân sốnghiên cứu

DPP-4iSaxagliptin

(2.5 mg & 5 mg)Sitagliptin

(50 mg & 100 mg)Alogliptin

(6.25, 12.5 & 25 mg)

Study SAVOR TECOS EXAMINE

Completion date May 2013 March 2015 June 2013

Study size (n) 16,492 14,671 5,380

Follow-up duration 2.1 years 3.0 years 1.5 years

Mean age (years) 65 66 61

Baseline HbA1c 8.0 7.3 8.0

Baseline CV Risk CVD or multiple risk factors for CVD

CVD Post ACS

Duration of diabetes 10.3 years 11.6 years 7.1 years

Baseline Use of Insulin 41% 23% after protocol ammendment

30%

Prior HF at Baseline 13% 18% 28%

This chart does not imply comparable or superior efficacy/safety profiles. Each study was placebo-controlled and no direct comparisons toother DPP-4is were included. Please refer to study publications and clinicaltrials.gov for additional information.

Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;369:1317-26. White WB, et al. N Engl J Med 2013;369:1327-35. Green JB, et al. N Eng J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Đánh giá nhập viện do suy tim: Có hay không cácdấu hiệu gợi ý

Saxagliptin PBO P value

Cân nặng (kg) 87.6 ± 18.4 87.9 ± 19.4 0.87

Phù (n) 45 46 n/a

Phù ngoại biên (n) 347 352 n/a

hsTNT (median change vs baseline, ng/l) 0.52 0.71 0.06

Scirica BM, et al. Circulation. 2014;130:1579-1588

hsTNT (median change vs baseline, ng/l) 0.52 0.71 0.06

CRP (medican change vs baseline, ng/l) 0.15 0.08 0.75

• Không dấu hiệu gợi ý tổn thương cơ tim: xem xét qua hsTnT, CRP

• Không dấu hiệu gợi ý quá tải thể tích: xem xét qua tăng cân nặng, phù.

Risk of Hospitalization for Heart Failure with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors vs. Sulfonylureas and with Saxagliptin vs. Sitagliptin in a U.S. Claims Database

Fu AZ, et al. Presented at the American Diabetes Association 75th

Scientific Sessions, Boston, MA, 5–9 June 2015 #164

Hospitalization for Heart Failure Real World Study

• Objective:

To compare the risk of hHF between patients with T2DM treated with DPP-4is vs SUs and between those treated with saxagliptin vs sitagliptin1

• Methods:

Design: Propensity score-matched, retrospective, observational cohort study designed to emulate the FDA’s Mini-Sentinel protocol for active surveillance of designed to emulate the FDA’s Mini-Sentinel protocol for active surveillance of antidiabetic agents2

Using data from the Truven Health MarketScan® Commercial and Medicare Supplemental Databases

• The propensity score match performed extremely well, ensuring balanced baseline characteristics between cohorts1

• Over 200,000 patients initiating treatment with either a DPP-4i or SU

• over 100,000 patients initiating treatment with either saxagliptin or sitagliptin

1. Fu AZ, et al. Presented at the American Diabetes Association 75th Scientific Sessions, Boston, MA, 5–9 June 2015

2. Selby J, et al. Available at: http://www.mini-sentinel.org/work_products/Assessments/ Mini-Sentinel_AMI-and-Anti-Diabetic-Agents_Protocol.pdf

DPP-4i SU

Patients Events Patients Events

DPP-4i vs. SU

No baseline CVD 82,019 35 82,019 58 0.59 (0.38, 0.89)

Baseline CVD 27,259 200 27,259 202 0.95 (0.78, 1.15)

No Evidence of Increased Risk of hHF for DPP-4i Relative to SU or for Saxagliptin Relative to Sitagliptin

Hazard Ratio(95% CI)

SAXA SITA

Patients Events Patients Events

SAXA vs. SITA

No baseline CVD 43,402 23 43,402 24 0.99 (0.56, 1.75)

Baseline CVD 13,042 82 13,042 87 0.95 (0.70, 1.28)

0,2 1 5

0,2 1 5

*Reference category for HR; HR<1 indicates lower risk for DPP-4i or saxagliptin

Fu AZ, et al. Presented at the American Diabetes Association 75th Scientific Sessions, Boston, MA, 5–9 June 2015Favors SAXA Favors SITA

Favors DPP-4i Favors SU

NHỮNG DỮ LIỆU KHÁC NGOÀI TÍNH AN

TOÀN TIM MẠCH TỪ NGHIÊN CỨU SAVOR

Thay đổi vi đạm niệu

P<0,001P=0,0058

P<0,001

Tỷ lệ

BN

(%

)

Cải thiện tỷ số Albumin:Creatinine

P<0,001

P=0,0058

P<0,001

Tỷ lệ

BN

(%

)

Tỷ số Albumin:Creatinine xấu điSaxagliptin Placebo

33

Trong phân tích khảo sát, saxagliptin làm giảm sự phát triển và tiến triển của vi đạm niệu.


No ADDMetformin alone

Placebo Saxagliptin

2 năm

-6

-4

-2

0

2b

(%

)

74.8 65.9 58.2 58.8 62.2 76.2 65.6 60.1 65.7 63.1Baseline HOMA-2b (%)

Hiệu quả bảo tồn chức năng tế bào beta của saxagliptin trên các nền điều trị khác nhau

34

Metformin alone

SulfonylureaThiazolidinediones

All oral ADD

-14

-12

-10

-8

-6

H

OM

A-2

b (

%)

*****

****

* p<0.0001 **p<0.01 *** p<0.05

Sau 2 năm, HOMA-2β giảm 2.7% ở nhánh saxagliptin so với 7.6% ở nhánh placebo (p=0.0004)

Saxagliptin giảm thiểu việc suy giảm chức năng tế bào beta được quan sát ở nhóm placebo, trên những

bệnh nhân không dùng bất cứ thuốc ĐTĐ đường uống nào hoặc có điều trị ĐTĐ khác.

Leibowitz et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015

Hạ đường huyết

Tiêu chí

Bệnh nhân (%)

Giá trị PSaxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212)

Hạ đường huyết bất kỳ* 15,3% 13,4% <0,001

Nặng† 2,1% 1,7% 0,047

Nhẹ‡ 14,2% 12,5% 0,002

Nhập viện vì hạ đường huyết

0,6% 0,5% 0,33

35

• Khi vào NC, nhiều BN đang sử dụng các thuốc được biết có thể gây hạ đường huyết, bao gồm insulin (41,4%) vàsulfonylureas (40,2%)

• Việc sử dụng các thuốc đồng thời tiếp tục suốt quá trình nghiên cứu

*BN có thể có hơn một biến cố.†nặng: cần sự hỗ trợ của đơn vị thứ 3 để can thiệp tích cực.‡nhẹ: BN có triệu chứng nhưng có thể hồi phục trong vòng 30 phút sau khi ăn/uống đường, hay đường huyết <54 mg/dL, mặc dù không có triệu chứng .

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1307684

Viêm tụy và ung thư tụy

Tiêu chí

Bệnh nhân (%)

Giá trị PSaxagliptin (n=8.280) Placebo (n=8.212)

Viêm tụy bất kỳ* 0,3% 0,3% 0,77

Cấp (xác định hay có thể) 0,3% 0,2% 0,42

Cấp (xác định) 0,2% 0,1% 0,17

Cấp (có thể) 0,1% 0,1% 0,79Cấp (có thể)

Mạn tính <0,1% 0,1% 0,18

Ung thư tụy 5 12 0,095

36

Tỷ lệ viêm tụy được hiệu chỉnh độc lập thì tương tự giữa saxagliptin và giả dược (0,3% cho cả 2 nhóm; P=0,77).Tỷ lệ ung thư tụy được quan sát ở nhóm saxagliptin (5 BN) thấp hơn ở nhóm giả dược (12 BN); P=0,095.

* BN có thể có hơn một biến cố.


Tiêu chí an toàn được xác định trước

Tiêu chíBệnh nhân (%)

Giá trị PSaxagliptin (n=8.280) Giả dược (n=8212)

Giảm tiểu cầu 0,7% 0,8% 0,36

Giảm lympho bào 0,6% 0,5% 0,40

Nhiễm trùng nặng 7,1% 7,0% 0,78

Nhiễm trùng cơ hội 0,3% 0,4% 0,06

Phản ứng quá mẫn 1,1% 1,1% 0,82

Gãy xương 2,9% 2,9% 1,00

Phản ứng da 2,8% 2,8% 0,81

Bất thường chức năng thận* 5,8% 5,1% 0,04

Ung thư 3,9% 4,4% 0,15

Bất thường chức năng gan† 0,7% 0,8% 0,28

37

*Investigator-reported doubling of creatinine levels, development of end-stage renal disease (eg, dialysis or renal transplantation), and/or acute renal failure.† BN có thể có hơn một biến cố.

Biến cố thận hiệu chỉnh tương tự giữa saxagliptin và giả dược (creatinine tăng gấp đôi, bắt đầu lọc máu, ghép thận, hay creatinine >6,0 mg/dL [2,2 so với 2,0%; P=0,46]).


Kết luận• Kiểm soát các biến cố tim mạch vô cùng quan trọng trong điều trị đái

tháo đường typ 2

• Dữ liệu trên biến cố tim mạch dài hạn đã trở thành một tiêu chuẩnđối với các thuốc kiểm soát đái tháo đường mới

• Trên bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý tim mạch và/hoặc có nhiều nguy cơ • Trên bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý tim mạch và/hoặc có nhiều nguy cơ bệnh tim mạch, Saxagliptin hiệu quả, an toàn, không làm tăng biến cố tim mạch chính

• Cân nhắc giữa lợi ích, nguy cơ trên những bệnh nhân đái tháo đườngcó Suy tim

• Có những bằng chứng chứng minh hiệu quả giảm HbA1c, xu hướngcải thiện vi đạm niệu và bảo tồn chức năng tế bào beta thông qua nghiên cứu SAVOR

Xin chân thành cảm ơn !

ĐiỀu trỊ ĐÁi thÁo ĐƯỜng typ 2 trÊn bỆnh nhÂn nguy cƠ...

Documents