incompatibilidad eritrocítica maternofetal

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Incompatibilidad eritroctica maternofetalA. Cortey, A. Mailloux, S. Huguet-Jacquot, V. Castaigne-Meary, G. Mac, A. NGuyen,M. Berry, F. Pernot, J.-C. Galiay, F. Lattes, B. Blanchard, B. Carbonne

El diagnstico y el tratamiento de la incompatibilidad eritroctica maternofetal (IEMF) siguen ocupandoun lugar considerable en la actividad de los pediatras de las maternidades y los profesionales del naci-miento. Aunque en la actualidad las incompatibilidades ABO son la causa principal de las enfermedadeshemolticas neonatales, las otras incompatibilidades maternofetales, mucho ms infrecuentes, no handesaparecido. Al lado de las IEMF de especicidad RhD (o RH1), cada vez menos frecuentes, las incom-patibilidades RhE (o RH3), Rhc (o RH4) y Kell (o KEL1) estn cobrando relevancia. El diagnstico deuna incompatibilidad del sistema Rhesus y Kell debera formularse durante el embarazo y no con carc-ter de urgencia frente a las complicaciones anmicas fetales o hiperbilirrubinmicas posnatales. Esto esposible si se respeta el calendario de vigilancia de las aglutininas irregulares durante el embarazo; eldiagnstico se sospecha ante cualquier ictericia y/o anemia neonatal precoz o prolongada. El diagns-tico de la incompatibilidad eritroctica maternofetal se basa en un dilogo multidisciplinario organizadoen cada centro de salud entre obstetras, neonatlogos, especialistas en inmunohematologa perinatal yen transfusiones. Este mbito se ha visto revolucionado por numerosos adelantos prenatales con relacinal diagnstico no invasivo de la incompatibilidad (genotipicacin de los grupos sanguneos del feto enla sangre materna) y el de sus complicaciones anmicas fetales (velocimetra Doppler de la arteria cere-bral), pero tambin adelantos respecto al tratamiento posnatal con las innovaciones de la fototerapia,el desarrollo de tratamientos adyuvantes y, por ltimo, la evolucin de los tratamientos transfusionalesprenatales y posnatales. 2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Incompatibilidad eritroctica; Enfermedad hemoltica neonatal; Anemia fetal;Fototerapia intensiva; Genotipo de grupo sanguneo fetal; Velocimetra Doppler de la arteria cerebral media;Bsqueda de aglutininas irregulares e identicacin; Prueba de Coombs directa; Transfusin;Hiperbilirrubinemia grave

Plan

Introduccin 1 Fisiopatologa y epidemiologa 2

Antgenos 2Mecanismos de desarrollo de una inmunizacin y consecuencias 2Epidemiologa 3

Consecuencias de la inmunohemlisis: elementos deldiagnstico 5Diagnstico clnico 5Diagnstico de laboratorio 8

Tratamiento (y vigilancia) de las IEMF en el embarazo 11Esquema de vigilancia de un embarazo inmunizado 11Tratamiento de la anemia fetal: transfusiones in utero (TIU) 12

Tratamiento y vigilancia de las IEMF despus del nacimiento 13Reglas generales 13En la sala de nacimiento 14Primeras horas 14Despus de la primera semana 17

Prevencin 18Primaria 18Secundaria: nuevo deseo de embarazo de una mujer inmunizada 19

Conclusin 19

IntroduccinLa incompatibilidad eritroctica maternofetal (IEMF) se dene

por la jacin de aloanticuerpos maternos al eritrocito del feto,anticuerpos transmitidos durante el embarazo y cuya diana son losantgenos de grupos sanguneos del feto, de origen paterno. Loscomplejos inmunitarios as formados provocan una inmunohe-mlisis tisular. El sndrome hemoltico se expresa de dos manerasen el nino: por una anemia que puede empezar in utero y prolon-garse durante varias semanas despus del nacimiento o por unahiperbilirrubinemia (ictericia) precoz de aumento rpido despusdel nacimiento.

EMC - Pediatra 1Volume 47 > n4 > diciembre 2012http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)63522-7

E 4-002-R-25 Incompatibilidad eritroctica maternofetal

La IEMF representa un campo de la inmunohematologa perina-tal que se maniesta siempre despus del nacimiento, pero a vecestambin durante el embarazo, con lo cual se ponen en accin losconocimientos bioqumicos, obsttricos, peditricos y transfusio-nales. La historia de la enfermedad Rhesus (trmino reservadoen teora a la IEMF de especicidad anti-RhD o anti-RH1, aunquepor extensin se aplica a otras especicidades) es muy informa-tiva: descrita en 1912 bajo el nombre de eritroblastosis fetal connumerosos sntomas (anasarca, ictericia y anemia graves), 30 anosms tarde se la relacion con una siopatologa inmunolgica ycon el factor Rhesus. El tratamiento de la anemia fetal se desarro-ll 50 anos despus de estas descripciones. Por ltimo, en la dcadade 1960, se anaron los mtodos de diagnstico de la IEMF RhD,desarrollndose los medios para apreciar el riesgo y el grado delesin fetal, as como la prevencin. sta, basada en la inyeccin deinmunoglobulinas anti-D (IgRh), al generalizarse permiti reducirde modo drstico la expresin fetal y neonatal de la enfermedadRhesus RhD. As, en el lapso de 50 anos, una afeccin perinatalletal se hizo accesible al diagnstico y al tratamiento y hoy puedeprevenirse casi por completo.

Sin embargo, hoy en da las incompatibilidades de especici-dad anti-RhD no han desaparecido totalmente y aunque las IEMFms frecuentes son las incompatibilidades ABO, las de especi-cidad anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE de manifestaciones pre yposnatales se describen cada vez con mayor frecuencia, con msrazn al no ser accesibles a la inmunoprolaxis. El retraso diag-nstico de la incompatibilidad eritroctica todava puede causarla muerte perinatal (anasarca fetoplacentaria) o una discapacidadgrave del nino. Estas complicaciones, hoy en da infrecuentes,explican la subestimacin de las situaciones de IEMF por los cl-nicos y los bioqumicos. Sin embargo, los mtodos diagnsticos(genotipicacin no invasiva de grupo sanguneo fetal) y de vigi-lancia (velocimetra Doppler del pico sistlico de la arteria cerebralmedia) han progresado, al igual que las tcnicas de tratamiento delfeto (transfusin fetal) y del recin nacido (fototerapia intensiva).

En resumen, el tratamiento del trastorno hemtico perinatalrepresentado por la IEMF impone un enfoque multidiscipli-nario a cargo de especialistas en este perodo del desarrollo:bioqumicos expertos en inmunohematologa perinatal y trans-fusin, gineclogos-obstetras de referencia en el mbito prenataly pediatras neonatlogos con experiencia, un enfoque que se veenriquecido por los adelantos diagnsticos y teraputicos.

Fisiopatologa y epidemiologaAntgenosGrupos sanguneos

De los 250 grupos sanguneos conocidos, alrededor de 100han sido identicados en las incompatibilidades maternofetales(IMF) [1, 2].

Junto a los antgenos privados (presentes en algunas familias)o pblicos (ausentes en menos de 2 de cada 1.000 personas), losantgenos ms sintomticos son los de frecuencia media (10-90%) en los sistemas ABO, Rhesus, Kell, Duffy, Kidd y MNS.

Los antgenos de cuatro sistemas (ABO, Lewis, P, H) sonantgenos relacionados: carbohidratos generados por glucosil-transferasas expresadas de forma tarda durante el embarazo (conantgenos P y Lewis no encontrados en el feto) y tambin en otrasclulas distintas a los eritrocitos. En cambio, los otros antgenoscitados son antgenos integrales: productos directos de los genesde las protenas de membrana. Son especcos de los eritrocitosy se expresan plenamente desde la vida embrionaria (RhD, Rhc,RhE, Kell, etc.) [1, 3].

Los anticuerpos dirigidos contra los antgenos del grupo sangu-neo resultan, en su mayor parte, de una heteroinmunizacinanti-A o anti-B o bien de una aloinmunizacin secundaria a laexposicin al marcador antignico extrano, ausente de sus pro-pios eritrocitos en el momento de una transfusin o de unahemorragia maternofetal (HMF) (anti-RhD, anti-Rhc, anti-Kell,etc.), a menudo oculta. Algunos (anti-M [anti-MNS1], anti-RhE,anti-Cw [anti-RH8], etc.) pueden ser de origen natural.

Del anticuerpo a la inmunohemlisisInduccin de una IMF

Para inducir una IMF, los anticuerpos deben: ser de tipo IgG (los nicos que atraviesan la placenta); tener en la madre una concentracin circulante suciente-

mente elevada (cf infra); tener una anidad suciente por el antgeno; ser apto para activar, por su regin Fc, los receptores de los

macrfagos.

Expresin de la enfermedad hemolticaLa expresin de la enfermedad hemoltica en el nino y, en con-

secuencia, del conicto antgeno-anticuerpo, est condicionadapor: la cantidad de anticuerpos en la circulacin materna y el ujo

de la transferencia fetal de los anticuerpos asociados a la expre-sin antignica diana en los eritrocitos fetales, que aumentan amedida que avanza la gestacin;

la especicidad antignica (manifestaciones fetales para RhD,Kell y Rhc y, de manera excepcional, con RhE), algunas carac-tersticas de los anticuerpos (por ejemplo, subclase) y lasinteracciones entre los sistemas inmunitarios materno y fetal.En la actualidad, ninguno de estos elementos es accesible a

tcnicas de exploracin simples, predictivas y de rutina.

Mecanismos de desarrollo de unainmunizacin y consecuenciasDesarrollo de los anticuerposCircunstancias desencadenantes

El desarrollo de los anticuerpos dirigidos contra los grupossanguneos en una mujer es el resultado de dos circunstanciasprincipales.

La transfusin y el embarazo son las condiciones principalesque pueden inducir el desarrollo de anticuerpos, razn por la cualdeben ser investigadas en la anamnesis. El desarrollo de anti-RhDes posible, incluso en caso de inmunoprolaxis en un embarazoanterior, teniendo en cuenta que de manera retrospectiva es amenudo difcil armar que el tratamiento fue ptimo (lapso tras laHMF y adaptacin de las dosis). Las toxicomanas o los trasplantesson otras circunstancias de inmunizacin eritroctica, pero siguensiendo excepcionales.

En Francia, por ejemplo, el origen transfusional de una inmu-nizacin materna es muy infrecuente debido a la reglamentacinsobre las trasfusiones: acatamiento de la compatibilidad de losconcentrados de eritrocitos (CE) seleccionados en transfusin yeleccin de producto Kell negativo para cualquier paciente desexo femenino [4, 5]. Esto es al menos posible en mujeres con ante-cedentes de hemoterapias o estancia en el extranjero, donde laaplicacin de estas reglas transfusionales es reciente.

Durante o despus de un embarazoLos anticuerpos antieritrocticos pueden desarrollarse durante

o despus de un embarazo por activacin del sistema inmunitariomaterno, tras una primera etapa de sensibilizacin por eritroci-tos fetales portadores de caractersticas paternas que alcanzaronla circulacin materna.

Este paso de eritrocitos corresponde a HMF espontneas y,en este caso, ocultas durante el embarazo, con una frecuenciadel 45% en el tercer trimestre. Las HMF pueden ser provocadas(aborto espontneo, interrupcin voluntaria del embarazo, ver-sin, muerte fetal in utero, parto, etc.). En el momento del parto,el volumen de la HMF es superior a 1 ml de sangre fetal en alrede-dor del 50% de las mujeres [6]. Algunos datos ms recientes senalanincidencias de HMF mnimas ms elevadas durante el embarazo,aunque cabe recordar que el volumen de sangre apto para induciruna inmunizacin no se conoce con precisin [7].

El riesgo de desarrollar anticuerpos depende entonces de la mag-nitud de la HMF y de la inmunogenicidad del antgeno; el msinmungeno de todos es el antgeno RhD [8]. Cabe senalar quela hematopoyesis fetal comienza a las 3 semanas de gestacin yque el antgeno RhD puede identicarse en la supercie de los

2 EMC - Pediatra

Incompatibilidad eritroctica maternofetal E 4-002-R-25

eritrocitos desde los 38 das siguientes a la concepcin [9]. Larespuesta inicial a un antgeno extrano es relativamente lenta(varias semanas). La exposicin subsiguiente al mismo antgenoprovocar una respuesta inmunitaria en pocos das.

Rumbo de los anticuerposUna vez formados, los anticuerpos antieritrocticos permanecen

en el organismo materno ad vitam aeternam. En un nuevo emba-razo, los anticuerpos de tipo IgG atraviesan la placenta (previacaptura por los receptores Fc del sincitiotrofoblasto y transcitosis)y se jan en los eritrocitos fetales incompatibles, portadores delantgeno correspondiente heredado del padre.

Aunque esto no corresponda a la siopatologa clsica de laenfermedad Rhesus, en la primigesta autntica puede desarrollarseuna inmunizacin, hecho que refuerza la relevancia del acata-miento al calendario de bsqueda de aglutininas irregulares (BAI)para el diagnstico de la IEMF.

Consecuencias de los anticuerpos antieritrocticosmaternos

Despus de atravesar la placenta, los anticuerpos se jan a loseritrocitos fetales portadores del antgeno diana. La presencia delanticuerpo jado a los eritrocitos fetales desde las 6 semanas paralos anti-RhD es testimonio de la posible precocidad de la transfe-rencia. La concentracin fetal de IgG aumenta de forma progresivaa partir del 4 mes (el 10% de la concentracin materna), paraalcanzar o superar la concentracin materna al trmino [3].

Los complejos inmunitarios formados se unen a los receptoresFcRn de los macrfagos fetales en el bazo y causan su activacin.Despus sobreviene la destruccin de los eritrocitos por fagocitosiso lisis por contacto.

La magnitud de la hemlisis aumenta con la densidad de loscomplejos inmunitarios, pero tambin depende de la diversidadde la regin Fc de los anticuerpos (deniendo subclases de IgG) yde la receptividad de los macrfagos fetales.

La hemlisis moderada se maniesta exclusivamente enperodo neonatal por una hiperbilirrubinemia (bilirrubina comoproducto de degradacin del grupo hemo). El proceso comienzaantes del nacimiento, pero la madre elimina la bilirrubina for-mada a travs de la placenta y la anemia se compensa por unareticulocitosis considerable.

La hemlisis grave supone un aumento de la produccin de eri-trocitos por el hgado y el bazo, para compensar la destruccin delos eritrocitos por el conicto antgeno-anticuerpo. Este aumentode produccin incluye trastornos de la circulacin portal, conun edema placentario que entorpece la perfusin placentaria yfavorece el desarrollo de ascitis. Tambin puede observarse hepa-tomegalia, placenta engrosada e hidramnios. Si la lesin hepticase agrava, la reduccin de la produccin de albmina provocaanasarca con derrames mltiples [8].

La inmunohemlisis se completa a veces con una inhibicinde la eritropoyesis, especialmente en la IMF Kell: puesto que lareticulocitosis y la eritroblastosis sangunea son poco marcadasrespecto a una anemia a veces extrema, la hiperbilirrubinemia esmoderada [10].

En la prctica perinatalLa positividad de la BAI es un signo de inmunizacin e impone

la identicacin del anticuerpo causal, lo que permite identicarel riesgo para el embarazo en curso [1113].

Clasicacin de los anticuerposLos anticuerpos identicados en las IEMF pueden clasicarse

segn el riesgo de inducir una enfermedad hemoltica en el feto yel nino [2, 3, 14].

En el Cuadro 1 se expone una lista resumida de los anticuerposy del riesgo fetal y neonatal de anemia.

Muchas veces el anticuerpo no acarrea ningn riesgo para elnino y slo expone a un riesgo transfusional materno (anti-Lewis,anti-Lutheran, anti-FY2, anti-Jk2, autopapana, etc.).

Entre los que presentan un riesgo hemoltico para el nino, con-viene distinguir:

los de riesgo de repercusin fetal (anti-RhD, anti-Rhc y anti-Kell), respecto a los cuales es urgente cuanticar dicho riesgo yadaptar un seguimiento especializado del embarazo. Tambintienen una repercusin neonatal;

los de riesgo de repercusin exclusivamente neonatal limitadaa la posibilidad de una ictericia hemoltica posnatal: anti-RhE,anti-FY1, anti-MNS3, anti-Cw.

Anticuerpos menos frecuentesEn lo que se reere a los anticuerpos menos frecuentes conviene

ser prudente.Frente a algunos anticuerpos (anti-Kpa, anti-Jka) o anticuerpos

antiprivados o antipblicos (anti-Jra, anti-MNS5, anti-Kell2, etc.),se impone prudencia en materia de prediccin de un riesgo neo-natal, sobre todo fetal, en caso de ttulo elevado (superior a 1/32en la tcnica de prueba indirecta de la antiglobulina en tubo).Hay que vigilar la titulacin de estos anticuerpos durante el emba-razo y su falta de repercusin fetal, aunque no se los conozca ono hayan sido clasicados como peligrosos para el feto en laspublicaciones [1, 2].

Para algunos como los anti-M, todo depende de la cantidad deanticuerpos circulantes y de su tipo: IgM (sin riesgo) o IgG (riesgopotencial).

Por ltimo, en caso de anasarca o de muerte fetal, cualquieranticuerpo debe ser considerado como una hiptesis etiolgicade este accidente.

Caso especial del anti-RhD [15]

Un anticuerpo anti-RhD identicado en una mujer embarazadadebe ser sometido a anlisis de concentracin, incluso cuando sesupone, con razn o sin ella, que se trata de un anti-RhD pasivodespus de una inyeccin de Ig anti-D (IgRh). Esto permite evitarpasar por alto una inmunizacin en desarrollo, a pesar de lainmunoprolaxis, cuya evolucin puede ser fatal.

En los anti-RhD cuyo ttulo en la tcnica indirecta de la anti-globulina en tubo es inferior a 1/4 se recomienda la tcnicade microtitulacin. Consiste en probar diluciones del suero oplasma de la paciente y diluciones de un estndar anti-RhD. Laconcentracin de anti-RhD se compara con la concentracin te-rica calculada a partir de la fecha y la dosis de IgRh inyectada(Cuadro 2).

Para ttulos superiores a 1/4 se recurre a la determinacinponderal que permite efectuar una valoracin precisa de la con-centracin en g/ml.

Punto importante La aplicacin de un calendario de exploracionesinmunohematolgicas en la mujer embarazada permitedetectar las IEMF que no dependen del grupo ABO. Todas las mujeres embarazadas deben tener una tarjetade grupo sanguneo con dos determinaciones de fenotipoRh/Kell. La BAI es sistemtica:

en la mujer de fenotipo RhD negativo en al menoscuatro pruebas: antes de las 15 semanas, durante elsexto mes, al principio del octavo mes y en el parto;

en la mujer de fenotipo RhD positivo: antes de las15 semanas, al principio del octavo mes y en el parto.

Una BAI positiva en una mujer embarazada impone laidenticacin del anticuerpo causal, la titulacin y la deter-minacin ponderal para cuanticar el anticuerpo.

EpidemiologaLa incidencia clnica de las IEMF sera de 4/1.000 nacimientos,

lo cual dista de ser infrecuente.

EMC - Pediatra 3


Cuadro 1.Anticuerpos y riesgo fetal y neonatal de anemia.

Aloanticuerpos y riesgo de enfermedad hemoltica

Especicidad(nomenclaturatradicional)

Especicidad(nomenclaturanumrica)

Enfermedadhemolticaneonatal

Riesgo deanemia fetal< 6 g/dl

Incidencia delos casossintomticos(cada1.000 nacimientos)

Aloanticuerposcorrientes

Anti-A Anti-ABO1 S No 2

Anti-B Anti-ABO2 S No 1Anti-c Anti-RH4 S S (tras 20 SA) 0,1

Anti-C Anti-RH2 S No < 0,1

Anti-Cw Anti-RH8 S No < 0,1

Anti-D Anti-RH1 S S (tras 15 SA) 0,8

Anti-e Anti-RH5 S Excepcional 0,1

Anti-E Anti-RH3 S Infrecuente (3.er

trimestre)0,1

Anti-Fya Anti-FY1 S Excepcional < 0,1

Anti-Fyb Anti-FY2 S No < 0,1

Anti-G Anti-RH12 S No < 0,1

Anti-H, HI(personas A, B, AB)

- No - 0

Anti-Jka Anti-JK1 S Excepcional < 0,1

Anti-Jkb Anti-JK2 S No < 0,1

Anti-Kell Anti-KEL1 S S (tras 15 SA) 0,05

Anti-Kpa Anti-KEL3 S Excepcional < 0,1

Anti-Lewis Anti-LE1, LE2 No - 0

Anti-Lutheran Anti-LU1, LU2 No - 0

Anti-M Anti-MNS1 S Excepcional < 0,1

Anti-N Anti-MNS2 No - 0

Anti-P1 No - 0

Anti-S Anti-MNS3 S No < 0,1

Anti-s Anti-MNS4 S No < 0,1

Aloanticuerpospblicos

Anti-U Anti-MNS5 S Excepcional < 0,1

Anti-pblicos Rh Anti-RH17, 29,46

S Excepcional < 0,1

Anti-pblicos Kell Anti-KEL 2, 4, 5,7

S Excepcional < 0,1

Autoanticuerpos Auto-aglutininas No - 0

Autopapana No - 0

SA: semanas de amenorrea.

IEMF ABOLa IEMF ABO es la incompatibilidad ms frecuente.Alrededor del 5% de los recin nacidos tiene una prueba de

antiglobulina positiva debido a una IEMF ABO y en ms del 50%de los casos la ictericia hemoltica de las IEMF guarda relacincon la incompatibilidad ABO. Sin embargo, el riesgo de observarmanifestaciones clnicas a modo de ictericia hemoltica con hiper-bilirrubinemia grave (superior a 340 mol/l) en relacin con unaIEMF ABO es bajo: 0,5-2/1.000 nacimientos. El rango de emba-razo no inuira en la gravedad de la expresin clnica de la IEMFABO [8, 16].

Salvo excepcin, la IEMF ABO no genera una anemia fetal grave,aun cuando una anemia de las primeras 24 horas suele coinci-dir con una ictericia grave por IEMF ABO. Sin embargo, en unapareja originaria de frica subsahariana se ha descrito una formacon anasarca y anemia fetal en un contexto de incompatibilidadO/B [8, 17].

IEMF no ABOIEMF anti-RhD

Ocupan el segundo lugar en frecuencia, con una incidencia de0,9 por cada 1.000 nacimientos.

El antgeno RhD no est presente en los eritrocitos de alrede-dor del 15% de la poblacin caucsica occidental, frente al 1%de la poblacin asitica (China-Japn) y el 35% de la poblacinvasca [8].

Las IEMF son sintomticas en el 50% de los casos. De stos, el25% corresponde a formas graves con manifestaciones prenatalesy anemia fetal. Por su parte, la mitad de estas formas se expresaantes de las 34 semanas de amenorrea (SA) [18]. Estas cifras ponende relieve la infrecuencia de esta afeccin en su forma compli-cada, que genera el desconocimiento del diagnstico por partede los profesionales del nacimiento, lo que puede acarrear conse-cuencias graves (muerte fetal, ictericia nuclear), aunque a menudoevitables.

4 EMC - Pediatra


Cuadro 2.Anti-D pasivos: concentraciones sricas medias tras administracin deinmunoglobulinas anti-D (IgRh).

Va Lapso trasinyeccin

Concentracin tras inyeccin de

100 g 200 g 300 g

Intravenosa 1 hora 30 ng/ml 60 ng/ml 90 ng/ml

24 horas 20 ng/ml 40 ng/ml 60 ng/ml

48 horas 15 ng/ml 30 ng/ml 45 ng/ml

Intravenosa ointramuscular

1 semana 12 ng/ml 24 ng/ml 36 ng/ml

2 semanas 9,5 ng/ml 19 ng/ml 28,5 ng/ml


4 semanas 6 ng/ml 12 ng/ml 18 ng/ml

5 semanas 4,7 ng/ml 9,4 ng/ml 14,1 ng/ml


7 semanas 3 ng/ml 6 ng/ml 9 ng/ml









Ejemplo: clculo de la concentracin mxima esperada en una paciente querecibi 300 g de IgRh 8 semanas antes, luego 200 g de IgRh 2 semanas antesde la extraccin de sangre: 7,2 + 19 = 26,2 ng/ml.

La implementacin en la dcada de 1970 de la inmunopro-laxis Rhesus del posparto, dirigida a las situaciones de riesgode HMF, redujo la incidencia de las IEMF RhD en un 80%. Lascausas de las inmunizaciones anti-RhD residuales se repartenentre los olvidos o las malas aplicaciones de la prevencin endos tercios de ellas y las inmunizaciones de primer embarazo oincluso los fracasos de prevencin para el tercio restante (datosdel Centre National de Rfrence en Hmobiologie Prinatale[CNRHP]).

Otras IEMF no ABO ni anti-RhDRepresentan el 0,5 por cada 1.000 nacimientos, con la mitad

vinculada a una IMF Rhc o RhE.Las IEMF anti-Kell son ms escasas (el antgeno Kell est pre-

sente en los eritrocitos de slo el 9% de la poblacin caucsica ydel 2% de la poblacin africana). En cambio, la gravedad de lasIEMF anti-Kell no RhD es tan intensa como la de la incompatibi-lidad RhD, con anemias fetales muy graves y precoces, adems dedesarrollo imprevisible. Tambin a raz de su menor frecuencia,a menudo no se detectan fcilmente y se descubren a poste-riori a partir de la anasarca o la muerte fetal (experiencia delCNRHP).

Anemias fetales graves e IEMF no ABOEn lo que se reere a las anemias fetales graves (que necesitan

una transfusin fetal o que causan anasarca) vinculadas a las IEMF,los datos retrospectivos (no publicados) ms recientes del CNRHP(2003-2006) indican que el 85% de los casos guarda relacin conuna IEMF de especicidad anti-RhD, el 13% con una anti-Kell yel 2% con una anti-Rhc. Lo mismo gura en las publicaciones [19],con una prevalencia de anticuerpos de impacto fetal distintos alos anti-RhD del 0,15-1,1%, por orden de frecuencia decreciente:anti-RhE, anti-Kell y, muy por detrs, anti-Rhc. Una lesin fetalo neonatal grave se produce en el 4% de los ninos cuyo padre esantgeno positivo para las IEMF Kell, Rhc y RhE.

Epidemiologa evolutivaEl progreso de la inmunoprolaxis anti-D, tanto cualitativa

(dosis calculadas en funcin del volumen de HMF y prolaxisprenatal de rutina asociada a la prolaxis dirigida) como cuantita-tiva (pacientes y profesionales mejor informados), ha inducido unretroceso de las incompatibilidades de especicidad RhD, en com-paracin con las vinculadas a otros anticuerpos (Kell, Rhc, RhE).Esto es especialmente evidente en la comparacin de dos series deembarazos inmunizados en Estados Unidos con 30 anos de inter-valo, durante los cuales la prolaxis Rhesus (dirigida y sistemticaen el tercer trimestre) recibi una amplia difusin [2]. Tambin sehan dado otras razones: el menor nmero de ninos por mujeres yla edad ms avanzada al tener el primer nino y, adems, en el casode Francia, la reglamentacin en materia transfusional que exigela compatibilidad fenotpica y la eleccin de un producto Kellnegativo para la transfusin a un paciente de sexo femenino [4, 5].

Consecuencias de lainmunohemlisis: elementos deldiagnsticoDiagnstico clnico

La frecuencia de la IEMF ha disminuido claramente y tambinse han atemperado las manifestaciones clnicas en el nino. Hoy esmuy poco comn (aunque no imposible) encontrar presentacio-nes clnicas de tipo anasarca fetal o neonatal, que durante muchotiempo han sido clsicas en la enfermedad Rhesus de especici-dad RhD y eran verdaderas urgencias. En la actualidad, las IEMF noABO son y deberan ser siempre detectadas durante el embarazo,por si hubiera necesidad de tratarlas in utero.

La inmunohemlisis, que puede empezar en el perodo prena-tal, sigue siendo el soporte siopatolgico de los sntomas de lasIEMF: anemia y produccin de bilirrubina de intensidad variableen funcin de la del proceso hemoltico [1, 3, 19].

El diagnstico debe sospecharse frente a diversas asociacionesde los signos que se describen a continuacin.

En el fetoUna IEMF puede manifestarse desde la vida fetal por anemia,

a veces intensa, y siempre hay que pensar en ella en caso deanasarca [19]. Este ltimo cuadro puede ser incluso una circuns-tancia de hallazgo de la IEMF, que debera ser excepcional si seacatara el calendario reglamentario de las BAI en el embarazo yuna BAI positiva condujera a la identicacin sin demora, a efec-tos de determinar si el anticuerpo en cuestin expone a un riesgofetal [1113].

Anemia fetal de las IEMFSe constituye de forma progresiva segn una cintica muy

variable de una pareja madre-hijo a otra para un mismo tipo deanticuerpo y slo se maniesta frente a algunos anticuerpos deespecicidad con riesgo de repercusin fetal.

El mecanismo de la anemia fetal en las IEMF es una inmuno-hemlisis, salvo en las inmunizaciones Kell, en las que sin dudapredomina una inhibicin de la eritropoyesis [10, 19, 20].

Bsicamente son los anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE losque pueden inducir anemias En las IEMF RhD, las manifestacionesanmicas se pueden observar desde el 2 trimestre del embarazo.Las manifestaciones prenatales son menos comunes en las inmu-nizaciones Rhc y RhE, casos en los que rara vez sucede antes deltercer trimestre (cf infra). Respecto a los antgenos de grupo ABO,su desarrollo ontognico durante el embarazo es tardo, lo queexplica que la expresin de la IEMF sea exclusivamente neonatal.

Fisiolgicamente, durante la vida fetal, la concentracin mediade hemoglobina aumenta de 9 g/dl (20 SA) a 16 g/dl al trmino [21].Con un valor de hemoglobina cercano a 7 g/dl en el 2 trimestre,el aumento del gasto cardaco fetal como respuesta del organismopuede revelarse por signos indirectos (cf infra). Cuando la anemiasupera las capacidades de reaccin del feto y empieza a ser maltolerada, aparecen los derrames lquidos (pleurales, pericrdicos

EMC - Pediatra 5


Cursor

B CFigura 1. Medicin del pico sistlico de velocidad en la arteria cerebral media (A-C) (A, B: imgenes cedidas por la Dra. Evelyne Cynober).

o peritoneales) que, en la ltima fase, constituyen un cuadro deanasarca. Estos derrames, incluso en la fase de anasarca, puedenexperimentar una regresin en un primer momento o, si la anemiano se corrige, hacerse irreversibles por lesin tisular hipxica.

La anemia fetal parece ser mejor tolerada por el feto en elsegundo trimestre, con signos de anasarca expresados slo porconcentraciones de hemoglobina de 2-5 g/dl. En cambio, la ane-mia en las IEMF puede agravarse en algunos das (sobre todo en lasIEMF RhD o Kell) sin el menor signo de anasarca, en especial antesde las 18 SA en las inmunizaciones Kell y en el tercer trimestre enlas inmunizaciones anti-RhD (experiencia del CNRHP).

Diagnstico de anemia fetalVelocidad Doppler en la arteria cerebral media. El diagns-

tico de la anemia fetal se basa, en primer lugar, en la determinacindel pico sistlico de velocidad en la arteria cerebral media(PSV-ACM). Cualquier situacin de riesgo de anemia fetal debeconducir a un seguimiento reiterado de esta medicin.

En el ano 2000, en un gran estudio multicntrico se demostrque esta medida, siempre que se cumplieran ciertas condicionestcnicas, tena una sensibilidad del 100% para la deteccin delas anemias moderadas y graves, lo que converta a esta pruebano invasiva en la exploracin de referencia para la poblacin delas IEMF. Adems, permiti establecer una curva de los valoresnormales del PSV-ACM en funcin de la edad gestacional [22].

El aumento de la velocidad del PSV-ACM con relacin a lanorma para la edad en SA, vinculado principalmente a la disminu-cin de la viscosidad de la sangre, presenta una correlacin muyalta con la cada del nivel de hemoglobina fetal. Un valor de PSV-ACM superior en 1,5 al mltiple de la mediana hace pensar enuna anemia fetal de 8 g/dl o menos [2224].

Si y slo si se respetan las condiciones tcnicas ptimas, lamedida del PSV-ACM permite limitar los procedimientos invasi-vos (puncin de sangre fetal en especial) y retrasar el momentode la primera transfusin in utero (TIU) si es necesaria. As, enla experiencia del CNRHP, a partir de 500 mediciones efectuadasen la maternidad del Hospital Saint-Antoine en el contexto delseguimiento de 46 mujeres embarazadas con IEMF, la medida dela PSV-ACM permiti el diagnstico exacto y precoz de una ane-mia sin la presencia de algn signo ecogrco de derrame. Msprecisamente, se observ una correlacin muy signicativa entreel nivel de hemoglobina fetal y el valor del PSV-ACM (R2 = 0,6545;p < 0,0001), pero con un valor predictivo negativo del 97,8% [24]

(Fig. 1).Ecografa morfolgica. La repercusin fetal de una inmu-

nizacin no puede determinarse ni seguirse de forma ptimamediante la ecografa estndar, pues sta no permite (a diferen-cia del PSV-ACM) anticipar una anemia. Adems, la especicidad y

sensibilidad de los signos ecogrcos descritos como ms precoces(aumento de la cantidad de lquido amnitico, hepatoespleno-megalia) varan segn los equipos. El diagnstico de IEMF esdemasiado tardo si slo se basa en signos ecogrcos tales comoel derrame lquido pericrdico o peritoneal o incluso en la ana-sarca [23, 24].

Las ecografas obsttricas sistemticas del segundo o tercer tri-mestre siguen siendo, no obstante, una circunstancia bastantefrecuente de hallazgo de una anemia fetal a partir de la anasarca.

Una anasarca fetal puede corresponder a una gran cantidad dediagnsticos. Impone un protocolo de exploracin estricto y untratamiento transfusional especializado de urgencia, ya que en lamayora de los casos el mecanismo es anmico: aloinmunizacin,infeccin maternofetal viral, HMF, anomala cromosmica, car-diopata fetal, malformacin fetal, enfermedad metablica fetal.Se entiende que ante una anasarca la medida del PSV-ACM debeser sistemtica, pues permite conrmar (y con menos frecuenciainvalidar) el nexo entre la anasarca y un mecanismo anmico. Si elPSV-ACM est elevado, la exploracin diagnstica se orienta conpreferencia hacia las causas de anemia fetal: IEMF (BAI maternas),infecciones virales (serologas parvovirus B19 y citomegalovirus[CMV], HMF (prueba de Kleihauer). El anlisis de sangre fetal con-rma el diagnstico de anemia; la puncin debe planicarse parapermitir una transfusin fetal en la misma intervencin a efectosde, si fuera necesario, corregir la anemia de inmediato.

La anasarca no es excepcional en el contexto de una IEMF: BAIfalsamente negativa al principio del embarazo debido al uso deun mtodo de deteccin insucientemente sensible, mala inter-pretacin de los resultados de las BAI (confusin de los anti-RhDde inmunizacin con anti-RhD residuales de prolaxis, cf supra),seguimiento demasiado espaciado o incluso inadecuado de unaIEMF diagnosticada (sin medicin de la velocidad en la arteriacerebral media o seguimiento demasiado espaciado).

Ritmo cardaco fetal. Las clsicas anomalas del ritmocardaco fetal a modo de ritmo sinusoidal son muy tardas, patog-nomnicas de una anemia avanzada cuya gravedad impone unacorreccin sin demora, es decir, en la mayora de los casos laextraccin urgente del nino. El registro del ritmo cardaco fetalno forma parte de las pruebas de deteccin de la anemia fetalen las IEMF, como tampoco la disminucin evidente o incluso ladesaparicin de los movimientos fetales activos. En cambio, sonelementos que revelan la gravedad de una IEMF e imponen untratamiento urgente [2, 23].

ndice de Liley. La determinacin de la bilirrubina en ellquido amnitico (signo indirecto de la intensidad de la hemli-sis) por ndice ptico del lquido amnitico de 450 nm se propusopara predecir un riesgo de anemia fetal (por comparacin entrelos valores de bilirrubina en el lquido amnitico y las normas

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conocidas para la edad gestacional) [25]. Es un mtodo invasivoque impone una puncin de lquido amnitico; proporciona datosmuy imprecisos y siempre indirectos de la profundidad de la ane-mia. Adems, se revela la inecacia del ndice de Liley en lasinmunizaciones anti-Kell, en las que la anemia se debe ms albloqueo de la hematopoyesis que a la hemlisis. Aqu se cita attulo histrico, ya que en la prctica teraputica actual de lasIEMF no se lo aplica debido al desarrollo de las mediciones delPSV-ACM.

En el recin nacido

Punto importanteCuadro clnico de las IEMFEs muy polimorfo y, sobre todo, evolutivo en funcin dela edad posnatal: la ictericia en las primeras 24 horas de vida conrma unahemlisis; la ictericia puede no ser visible al nacer y manifestarseclaramente horas despus; la anemia puede ocupar el primer plano o faltar en losprimeros das y revelarse con gran intensidad a las 3 sema-nas de vida; la reticulocitosis superior al 10% debe llamar la atencinsobre un proceso hemoltico.

IctericiaEs el signo clnico principal, debido a la hiperbilirrubinemia

secundaria a la inmunohemlisis [3, 16, 18].La hiperbilirrubinemia, por consiguiente, es precoz (a veces

desde el nacimiento y siempre dentro las primeras 72 horas devida) y rpidamente evolutiva, en la medida en que las capa-cidades de eliminacin de la bilirrubina libre formada por elrecin nacido sean relativamente dbiles durante los primeros7 das de vida. La bilirrubina se elimina desde el nacimiento,ya que en el perodo prenatal la bilirrubina formada es eli-minada por el organismo materno. La bilirrubina liberada porla lisis de los eritrocitos es liposoluble y, por tanto, potencial-mente neurotxica en caso de acumularse en el nino, hechoque constituye toda la gravedad de las hiperbilirrubinemias porhemlisis.

Progresin. La ictericia habr de buscarse en el momento delnacimiento, aun cuando puede no ser evidente en las primerashoras (equilibrio progresivo entre los sectores vascular y subcut-neo). En estos casos, la exploracin minuciosa del cordn permitedetectarla ms precozmente que en la piel por el color amarillo dela gelatina de Wharton del cordn umbilical, lo cual puede hacerseen la sala de parto. En el caso de la experiencia del CNRHP, labilirrubinemia en el cordn es al menos igual a 70 mol/l (Dr.Berry, CNRHP).

A veces, la rapidez de evolucin de la hiperbilirrubinemia de lasIEMF es sorprendente, con progresiones de la bilirrubinemia dems de 50 mol/l/h en las IEMF Rhesus anticipadas si son positivaspara las BAI.

Esto da lugar a la recomendacin de la fototerapia desde laprimera hora de vida en las IEMF conocidas del embarazo.

En las incompatibilidades ABO en el recin nacido de madreoriginaria de frica subsahariana, que son las IMF ms graves, lasBAI son negativas y la deteccin visual de la ictericia es inecaz(piel oscura). En estas poblaciones, la hiperbilirrubinemia puedesuperar los 250 mol/l antes de 24 horas o, incluso, de 12 horas.En un contexto de presuncin (madre de grupo O, antecedente deictericia en hermanos, BAI positivas, etc.) hay que organizar, portanto, una deteccin instrumental de la ictericia de forma regulary precoz (en las primeras horas de vida) e incluso el anlisis debilirrubina en el cordn.

Por otro lado, en una hiperbilirrubinemia muy precoz, no hayque vacilar en buscar otras causas: dcit de glucosa-6-fosfato des-hidrogenasa (G6PD), enfermedad de Gilbert [26].

A la inversa, la ictericia puede ser menos grave y poco evolutivae incluso estar ausente en: las inmunizaciones Kell o incluso en las anti-RhE o anti-Rhc

que pueden tranquilizar falsamente con relacin al riesgo deanemia secundaria (3 semanas de vida posnatal) por hemlisisoculta;

las IEMF ABO del recin nacido a trmino cuya hemlisis hasido intensa en fase prenatal y que tiene un metabolismo dela bilirrubina (conjugacin y eliminacin) muy maduro: en talcaso, el signo principal es la anemia regenerativa.Hiperbilirrubinemia y toxicidad neurolgica. Con una

concentracin de bilirrubina libre superior a 340 mol/l enel recin nacido a trmino, los mecanismos de proteccin delcerebro pueden ser superados tras 72 horas de vida y permi-tir la jacin irreversible de la bilirrubina en los ncleos grisescentrales, con la consecuencia de secuelas motrices (sndromeextrapiramidal) y sensoriales (sordera central) e incluso la muerte.Estas complicaciones corresponden a la denominacin ictericianuclear [27, 28].

El umbral de toxicidad cerebral de la bilirrubina es, desde luego,muy inferior a 340 mol/l en un nino nacido de forma prematurao que tuvo dicultades de adaptacin (acidosis, infeccin, etc.)o incluso cuando la hiperbilirrubinemia avanza en las primeras48 horas de vida [2931].

Cabe senalar aqu la dicultad para establecer un valor umbralde toxicidad a partir nicamente de la concentracin de bilirru-bina total o libre. En este sentido, si se sabe que es la bilirrubinalibre (no conjugada) la que, debido a su gran liposolubilidad,puede atravesar la barrera hematoenceflica y jarse a los fos-folpidos de la membrana (sobre todo en el cerebro), el riesgode que en los ninos con ictericia queden secuelas neurolgicasno correlaciona bien con las concentraciones de bilirrubina total,ni tampoco libre, en las primeras semanas de vida. Y lo mismoal haberse demostrado in vitro las interacciones de la bilirru-bina con todas las etapas del funcionamiento celular neuronalo glial [27, 28, 32].

En cambio, las concentraciones de bilirrubina libre (no con-jugada) no ligada a la albmina (BNL) o de la bilirrubinaintraeritroctica (BIE) seran marcadores predictivos de la toxici-dad neurolgica, pero estas determinaciones no siempre estndisponibles de rutina. Otro modo de estudiar las capacidadesde defensa del organismo frente a la bilirrubina sera calcularel coeciente bilirrubina/albmina, aunque no brinda ningunainformacin sobre la capacidad funcional de la albmina para jarla bilirrubina y sus resultados en el recin nacido son decepcionan-tes. No todos los neonatlogos tienen la posibilidad de conocerlos niveles de BNL o de BIE de rutina. En Francia, por ejemplo, elCNRHP efecta este anlisis slo en Isla de Francia. Conocer losvalores de BNL y/o de BIE permite, en la prctica, un enfoque msno del riesgo neurolgico de una hiperbilirrubinemia de modoindirecto, al demostrar el potencial de unin entre la albmina yla bilirrubina [3133].

Anemia regenerativa por hemlisisSuele asociarse a la hiperbilirrubinemia (exacerbando la valora-

cin visual de la intensidad de la ictericia) y se maniesta porpalidez. La anemia podra faltar al principio y aparecer en la1a semana de vida [3, 16, 18].

Evoluciona de forma progresiva o por picos sucesivos de 24-48horas, que a veces pueden sorprender, sobre todo entre el segundoy tercer da o al nal de la primera semana.

Se mantiene evolutiva mientras estn presentes los anticuerposmaternos circulantes y la eritropoyesis del nino no sea aut-noma y compensadora. El lapso es mayor en las inmunizacionesRhesus (2-3 meses), sobre todo cuando se han efectuado trans-fusiones fetales (ms de 2 meses), que en las incompatibilidadesABO (1 mes). Sin embargo, no supera los 3,5 meses. La ausen-cia de reticulocitosis antes de este plazo no justica ningunaprueba complementaria porque la mdula es rica pero est depri-mida [34, 35].

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Segn la experiencia del CNRHP, hay que ser especialmente pru-dente en las incompatibilidades Kell, Rhc y RhE, pues aunque noexista un cuadro hemoltico clnicamente activo en los primerosdas (ictericia moderada) pueden generar anemias profundas a las3 semanas de vida.

HepatoesplenomegaliaDe volumen variable (a veces alcanza la fosa ilaca), casi siempre

est presente. El hgado y el bazo son, en este sentido, los lugaresde destruccin de los eritrocitos, pero tambin de la eritropoyesisreactiva en el feto y el recin nacido. Por tanto, la hepatoespleno-megalia es un indicio de la intensidad del proceso hemoltico enevolucin [3, 16, 18].

Punto importante El proceso hemoltico de las IEMF empieza antes delnacimiento, incluso en las incompatibilidades ABO quese expresan por una anemia neonatal e ictericia precozy grave. La hemlisis contina despus del nacimiento:

es muy activa en los primeros 10 das de vida; desaparece en el primer mes de vida en las IEMF ABO; se prolonga hasta 3 meses en las IMF RhD, RhE, Rhc

y Kell. La vigilancia debe prolongarse en los ninos que tuvie-ron una enfermedad Rhesus, pues el riesgo de anemiapersiste hasta la reanudacin de una hematopoyesis aut-noma que supere la hemlisis inducida por los anticuerposmaternos. En los ninos transfundidos en etapa fetal, ladependencia transfusional es ms prolongada (3 meses depromedio) debido a una exclusin medular.

Diagnstico de laboratorioDurante el embarazoInmunizacin materna antieritroctica

La clave del diagnstico de la inmunizacin materna es la BAI,porque permite descubrir cualquier anticuerpo materno desarro-llado fuera del sistema ABO.

Segn la reglamentacin francesa de seguimiento del emba-razo [3, 1113], las negatividades de las BAI en el primer trimestrese repiten para: las mujeres RhD negativas en el sexto (antes de la inyeccin de

IgRh), octavo y noveno mes de embarazo, ya que una inmu-nizacin anti-RhD con repercusin en el nino puede aparecerdurante los trimestres segundo y tercero, incluso sin factor favo-recedor;

las mujeres RhD en el octavo mes de embarazo, ya que unainmunizacin con inuencia transfusional materna o fetalpuede aparecer durante el embarazo,La positividad de la BAI impone la identicacin del anti-

cuerpo sin demora, tanto en la mujer RhD como en la RhDnegativa [1113] en cualquier momento del embarazo. La especici-dad del anticuerpo indica si hay un riesgo fetal conocido para esteanticuerpo o si este anticuerpo ejerce slo un efecto transfusionalmaterno.

Identicar el anticuerpo sin demora para determinar sipodra exponer al feto a un riesgo de anemia

Este riesgo depende de la especicidad del anticuerpo(Cuadro 1).

Segn el CNRHP, no acatar tres puntos claves puede ser el ori-gen del retraso diagnstico de la IEMF en una mujer embarazadainmunizada, con riesgo de secuelas e incluso de fallecimientofetal:

la identicacin del anticuerpo debe efectuarse inmediata-mente despus del hallazgo de AI sin esperar una nuevaextraccin el mes siguiente, ya que algunos anticuerpos semaniestan muy pronto en el embarazo (nal del primer tri-mestre): anti-Kell, anti-RhD;

obligarse a conrmar lo antes posible la incompatibilidadmaternofetal eritroctica en una mujer embarazada inmunizada(BAI positivas);

la cuanticacin de un anti-RhD en una mujer embarazada(titulacin y determinacin ponderal), porque es la nicamanera de distinguir con certeza un anti-RhD residual de unainyeccin de IgRh, de un anti-RhD de inmunizacin (cf supra).

Evaluar la gravedad de la inmunizacin maternaEn el caso de Francia, en la actualidad la nica tcnica dis-

ponible para evaluar la gravedad de la inmunizacin es lacuanticacin del anticuerpo circulante. Hay que solicitarla encuanto se haya identicado un anticuerpo en el transcurso delembarazo [13].

Esta cuanticacin puede hacerse por titulacin gracias a laprueba indirecta de la antiglobulina y la determinacin ponderal.La determinacin ponderal de los anticuerpos ofrece un enfoquems preciso que la titulacin sola para la evaluacin del riesgo derepercusin fetal (en especial, para las anti-RhD y anti-Rhc), perono es factible para la anti-Kell.

Sin embargo, ni la determinacin ponderal ni la titulacin pre-sentan una correlacin estrecha con la presencia de una anemia.De todos modos, segn los datos acumulados de seguimiento de lainmunizacin en el CNRHP, se han establecido valores umbralesde mayor riesgo de anemia fetal de acuerdo con la edad gestacio-nal [3, 15]: para las IEMF de especicidad RhD, por debajo de un valor de

1 g/ml de anti-RhD, el riesgo de anemia fetal es casi nulo; para las anti-Kell, la determinacin ponderal no est disponi-

ble, pero una titulacin de 1/16 debe imponer una vigilanciamensual de la titulacin, que en 1/256 exige de urgencia unavigilancia de los PSV-ACM de forma semanal;

para las anti-Rhc, una determinacin ponderal de 4 g/mldebe hacer temer una enfermedad hemoltica del recin nacido(EHRN) clnica grave al nal del embarazo y en el perodo neo-natal [36].Esta cuanticacin de la gravedad de la inmunizacin de una

mujer mediante la determinacin del anticuerpo circulante deberespetarse durante un embarazo ya que, en caso de IEMF, la con-centracin de anticuerpos puede aumentar de modo considerablee imprevisible. El ttulo de un anticuerpo en el momento de suhallazgo y la evolucin de ese valor en titulaciones (y determina-ciones ponderales) con intervalos regulares en el transcurso delembarazo, condicionarn las modalidades del tratamiento obst-trico y la repercusin fetal.

Conrmar o invalidar sin demora la situacin deincompatibilidad maternofetal

Fenotipo o genotipo del padre. El diagnstico de incompa-tibilidad slo puede excluirse con certeza si el padre biolgico notiene el antgeno diana. Esto supone entonces contar con un docu-mento inmunohematolgico vlido (con inclusin del fenotipoRh/Kell) del padre para poder suspender cualquier seguimientoespecializado del embarazo [3, 15].

Con una BAI positiva y un anticuerpo de riesgo fetal o neona-tal (previa identicacin), el fenotipo paterno debe solicitarse loantes posible tras el diagnstico de inmunizacin de la madre.

Sin embargo, la inexistencia de la IEMF slo se conrma si se dis-pone de un grupo sanguneo del padre con fenotipo afectado queconrme la homocigosis negativa: Rh(3,-4) para anti-Rhc, Rh(-3,5)para anti-RhE, etc.

En caso de heterocigosis fenotpica paterna o de fenotipopaterno RhD, para la organizacin del seguimiento del embarazo,el feto debe ser considerado como presuntamente incompatible.Slo la genotipicacin del grupo sanguneo fetal permite estable-cer el diagnstico de certeza de IEMF.

Para los anti-Kell, la peticin especca de fenotipo Kell-Kell2(k-Cellano) es indispensable en el padre. En este sentido, puedeser Kell positivo (Kell) y heterocigoto Kell (1;2), lo que da la

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Identificacin

BAI positiva

Anti-Fya, anti-Fyb,anti-Jka, anti-Jkb,

anti-S, anti-s,anti-M, anti-C

Sin riesgo deenfermedad hemoltica

Riesgo de enfermedadhemoltica posnatal

Riesgo de anemiafetal grave in utero

Sin pruebacomplementaria

Fenotipificacindel procreador

Si fenotipo incompatible :titulacin y determinacinponderal a 3 y 8 meses

Fenotipificacin del procreadorSi fenotipo incompatible :- genotipificacin fetal- titulacin y determinacinponderal cada 2-3 semanas

Anti-Lea, anti-Leb,anti-P1, anti-H,

anti-HI, autoanticuerpofro, autopapana

Anti-D, anti-c,anti-E, anti-Kell

Figura 2. rbol de decisiones. Diagnstico por laboratorio de una incompatibilidad maternofetal eritroctica (especicidad de la nomenclatura tradicional)durante el embarazo. BAI: bsqueda de aglutininas irregulares (segn A. Mailloux).

posibilidad de tener un feto Kell negativo. Tambin aqu, slo elgenotipo del grupo sanguneo fetal, ahora disponible, permite eldiagnstico de IEMF.

Genotipicacin de los grupos sanguneos fetales. En laactualidad se dispone de dos modalidades de determinacin delgrupo sanguneo del feto. Ambas permiten un diagnstico de cer-teza de feto con grupo sanguneo incompatible para el gruposanguneo eritroctico en cuestin, si el fenotipo paterno es nodeterminado o heterocigtico.

Genotipicacin invasiva en biopsia de trofoblasto o lquido amni-tico. Tcnica validada desde hace muchos anos para el RhD, elRhc, el RhE y el Kell, actualmente se indica en las inmunizacionesgraves anti-Kell o anti-Rhc (ttulo igual o superior a 1/16 o 1/8para el Kell) con progenitor heterocigoto [37].

Desde luego, esta modalidad invasiva supone un riesgo deaborto espontneo inherente al procedimiento de obtencinde la muestra fetal, sumado al de activacin de la inmuni-zacin, aun cuando en la prctica el riesgo de esta ltimaes bastante moderado. Sin embargo, hoy da, y mientras losmtodos no invasivos de genotipicacin fetal de grupo san-guneo para otros grupos que no sean RhD estn en desarrollo,la relacin benecio/riesgo de estas determinaciones invasivassigue siendo favorable y deben solicitarse lo antes posible en elembarazo.

Genotipicacin no invasiva de grupo sanguneo fetal. Elcido desoxirribonucleico (ADN) fetal est presente en el plasmamaterno como fragmentos y en cantidad creciente segn avanzala edad gestacional. El ADN fetal, tras extraccin y amplica-cin, permite el diagnstico directo no invasivo del genotipode algunos grupos sanguneos del feto. Esta prueba se efectaslo en laboratorios habilitados para la realizacin del diagns-tico gentico prenatal, bajo la responsabilidad de profesionalesautorizados [38, 39].

En la actualidad, los procedimientos de amplicacin que seusan de rutina para la genotipicacin RHD fetal en el CNRHPtienen una sensibilidad del 100%, una especicidad del 97%, unvalor predictivo positivo del 99% y un valor predictivo nega-tivo del 100% en la poblacin de las mujeres RhD negativode origen caucsico a partir de las 12 SA. En estas mujeres, lacausa del fenotipo RhD negativo es una delecin del gen RHD.En cambio, en las mujeres africanas RhD negativas, el gen RHes silencioso en el 60% de los casos y necesita un procedi-miento de amplicacin de exones distinto para que la prueba seainformativa [40].

En la actualidad tambin est validada la genotipicacin fetalno invasiva Kell (a partir de las 13 SA) [41] y, en proceso de valida-cin, la del gen Rhc.

A pesar de sus rendimientos, la genotipicacin fetal noinvasiva carece del marcador de ADN fetal y, por tanto, serecomienda vericar siempre un resultado negativo con otramuestra a los 15 das. En caso de negatividad de la geno-tipicacin fetal, conrmada en dos muestras espaciadas, elriesgo de anemia fetal es nulo, sea cual sea la gravedad de laaloinmunizacin. Se pude vigilar el embarazo de la manera habi-tual y no necesita un tratamiento especializado biolgico niobsttrico.

Una IEMF conrmada impone una vigilancia especializada yrigurosa del embarazo debido al riesgo de anemia fetal con estetipo de anticuerpo, desde el segundo trimestre, ahora accesiblea un tratamiento protocolizado (cf infra). Es la nica manera deevitar los peligros de las IEMF diagnosticadas en la fase descom-pensada de anasarca por anemia fetal.

El diagnstico de laboratorio de una IEMF en el embarazo seresume en la Figura 2.

Despus del nacimientoPositividad de la prueba directa de la antiglobulina (o pruebade Coombs directa) en el recin nacido

Esta prueba, asociada a los datos inmunohematolgicos madre-nino y a la clnica, conrma la IEMF [3, 16, 17].

La prueba directa de la antiglobulina pone de relieve losanticuerpos no aglutinantes jados a los eritrocitos. Estaprueba puede efectuarse en el cordn y permite identi-car en algunos minutos el origen de una anemia o de unaictericia.

Un resultado positivo de la prueba directa de la antiglobulinaen un recin nacido impone la vericacin de BAI en la madre yla identicacin del anticuerpo causal en el nino por anlisis deelucin.

La prueba directa de la antiglobulina de tipo IgG suele serpositiva en los recin nacidos con enfermedad hemoltica Rhe-sus (RhD, RhE, Rhc, etc.) o ABO; la prueba de Coombs directa esde tipo complemento o IgG + complemento en algunos recinnacidos con IEMF anti-Kell, Duffy y Kidd.

La causa ms frecuente de prueba directa de la antiglobulinapositiva en el recin nacido es, con mucho, la incompatibilidadABO, puesto que el 60% de los ninos de grupo sanguneo A o B de

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Punto importante Un anticuerpo antieritroctico identicado durante elembarazo debe hacer presumir una IEMF. Para conrmar una IEMF, desde la 12-13 SA se efecta, sies posible, una genotipicacin de grupo sanguneo fetal(por amniocentesis o en plasma materno) y/o un fenotipoeritroctico paterno. Una IEMF conrmada debe someterse a un seguimientoorganizado especco del embarazo. La vigilancia de una IEMF se basa en:

la medida de la concentracin de anticuerpos, almenos una vez al mes: titulacin medicin;

la velocimetra Doppler en la arteria cerebral mediaen las IEMF por anti-RhD, anti-Kell, anti-Rhc y anti-RhE, que pueden inducir una anemia desde el perodofetal, lo que justica la deteccin de la anemia porPSV-ACM segn la concentracin de anticuerpos.

La vigilancia especializada de las IEMF permite detectary tratar una anemia fetal antes del estadio de anasarca. Apartir de las 20 SA (18 SA para los equipos con ms expe-riencia), la anemia fetal puede tratarse in utero (transfusinfetal) mediante cordocentesis (hasta las 34 SA).

madre O nace con una prueba directa de la antiglobulina positiva.Sin embargo, slo el 5% de los recin nacidos A o B de madre Oexpresa una EHRN clnica.

En el contexto de las IEMF ABO, la prueba directa de la antiglo-bulina tiene una sensibilidad muy variable segn los laboratoriosy un valor predictivo bajo de ictericia patolgica, salvo en casode alta positividad (++++). Frente a una ictericia intensa en uncontexto de incompatibilidad ABO con negatividad de la pruebadirecta de la antiglobulina, conviene solicitar una elucin enbusca de anti-A o de anti-B en el suero del recin nacido.

Ante una EHRN clnica sin elementos biolgicos que conr-men la incompatibilidad (negatividad de la prueba directa de laantiglobulina y elucin negativa), hay que buscar otra causa dehemlisis eritroctica: dcit de G6PD, piruvato cinasa, esferoci-tosis, etc. [16, 34, 42].

Caso especialLa prueba directa de la antiglobulina es positiva en el 10-15% de

los recin nacidos de madres que recibieron una inmunoprolaxiscon anti-D en el tercer trimestre. Estos anti-RhD no tienen ningnefecto hemoltico en el feto ni en el recin nacido. Si se asociauna potencial incompatibilidad ABO, conviene vigilar los signosde EHRN ABO (anti-A o anti-B detectados por elucin en el nino),sin olvidar que los anti-RhD pasivos transmitidos sensibilizaranla positividad de la prueba directa de la antiglobulina, pero no lasmanifestaciones clnicas de la EHRN ABO [43, 44].

Grupo sanguneo del recin nacidoDeterminarlo permite detectar casos de IMF ABO y conrmar las

otras IEMF presuntas o detectadas durante el embarazo a partir delas BAI. Incluye la determinacin del fenotipo y sus extensiones encaso de anticuerpos maternos de especicidad distinta a Rh/Kell.Siempre se asocia a una prueba directa de la antiglobulina en elrecin nacido.

Cuando el nacimiento se ha producido despus de un trata-miento transfusional fetal, el grupo determinado en el nacimientose encuentra en doble poblacin, pero despus de dos transfu-siones corresponde al de los CE transfundidos, aspecto que semantiene durante varias semanas. Este fenmeno se tendr encuenta para evitar conclusiones errneas respecto a un gruposanguneo que, en realidad, corresponde a los CE transfundidosdurante el embarazo. Esto demuestra la relevancia de la deter-minacin (incluso nica) del grupo fenotipicado del feto conprueba directa de la antiglobulina, a partir de una muestra de

sangre fetal obtenida antes de la primera transfusin in utero. steser el nico documento inmunohematolgico del nino durantesus primeros meses de vida.

Hemograma en el recin nacidoConcentracin de hemoglobina. Si se sospecha una IEMF

hay que buscar una anemia desde el principio. La determina-cin de la concentracin de hemoglobina puede efectuarse en lasangre del cordn, aun cuando la concentracin de hemoglobinasuele ser inferior a lo real (se debe medir algunas horas ms tardeen la sangre perifrica). Esta determinacin en el cordn permiteorientar el tratamiento inmediato en la sala de nacimiento y enlas primeras horas. Cabe senalar que una alternativa es el anlisisextemporneo en sangre capilar de la concentracin de hemoglo-bina del recin nacido con un sistema porttil (HemoCue) muyable.

Al nacer, los valores de la hemoglobina seran iguales o superio-res a 14,5 g/dl en la mitad de las incompatibilidades. Las anemiaspor IEMF de 8-9 g/dl pueden tolerarse bien y no entorpecer laadaptacin si son producto de una hemlisis progresiva y crnica.

En las incompatibilidades ABO con positividad de la pruebadirecta de la antiglobulina, la anemia no siempre est presente, loque contrasta con una hiperbilirrubinemia precoz e intensa. Estoprobablemente se deba a la escasa representacin de los sitios anti-gnicos A o B en los eritrocitos, que permite que en la circulacinpersistan eritrocitos cubiertos por anticuerpos [21, 42]. Sin embargo,se ven incompatibilidades ABO con anemia neonatal grave (6-8 g/dl), a veces sin hiperbilirrubinemia (un tercio de los casos),sobre todo en ninos varones de corta edad originarios de fricasubsahariana.

La anemia de las IEMF es de origen hemoltico y, por tanto, rege-nerativo, con niveles de reticulocitos del 30-40% en los ninos queno fueron transfundidos in utero. La presencia de numerosas clu-las rojas nucleadas (eritroblastosis superior a 100.000/mm3) puedeinducir, en el recuento celular automatizado, un diagnsticode seudoleucocitosis que deber recticarse mediante recuentomanual [16].

Trombocitopenia. Hay diversas observaciones que tiendena demostrar la correlacin entre la gravedad de la enfermedadhemoltica de las IEMF y la presencia de una trombocitopenia.Esto debe tenerse en cuenta debido al alto riesgo hemorrgico.La mayora de las veces, sin embargo, esta trombocitopenia seobserva en los hemogramas fetales y, en especial, en los ninos conanasarca [45, 46]. La asociacin con una aloinmunizacin plaqueta-ria es posible y se debe buscar en caso de duda.

Contribuciones del frotis de sangre. La lectura de un frotisde sangre por un hematlogo debera solicitarse a todos los recinnacidos con ictericia intensa, precoz o prolongada. Proporcionauna informacin especialmente relevante para la orientacindiagnstica en caso de hemlisis no inmunitaria: picnocitosis,esferocitosis, etc. [34, 42].

Adems, ante una hemlisis inmunitaria sin tratamiento trans-fusional fetal: en las incompatibilidades Rhesus se observa anisocitosis mar-

cada con numerosos macrocitos y poiquilocitosis leve; en las incompatibilidades ABO es ms comn la esferocitosis,

que puede hacer pensar de modo errneo en una enfermedadde la membrana del eritrocito.

Determinacin biolgica de bilirrubina plasmticaLa hiperbilirrubinemia de las enfermedades hemolticas neona-

tales por IEMF est constituida por bilirrubina libre, liposoluble,producida por una hemlisis excesiva que supera las ya reducidascapacidades de metabolismo heptico y de excrecin del recinnacido (cf supra) [29].

En algunos casos de incompatibilidades ABO o Rhesus puedeasociarse algn grado de colestasis [47, 48], que se maniesta por unvalor de bilirrubina directa (conjugada) superior a 25 mol/l. Enla mayora de los casos, el proceso se resuelve en 8-10 das; si no,impone la bsqueda sin demora de una atresia de las vas biliares.

La incidencia y la patogenia de la colestasis y del sndrome delnino bronceado en los recin nacidos con IEMF se conocen mal,aun cuando se han descrito varias veces, en especial con las incom-patibilidades Rhesus y ABO. La colestasis es reversible con el paso

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del tiempo. En los recin nacidos varias veces transfundidos inutero o exanguinados se ha imputado una sobrecarga heptica dehierro. La acumulacin de cobre porrina en los tejidos podra serla causa de la reduccin de la concentracin circulante de alb-mina y de una menor unin de la bilirrubina, lo que aumentara elriesgo de ictericia nuclear en estos ninos. Se ha sugerido tambinalgn grado de lesin heptica por hipoxia tisular crnica.

A ttulo informativo, las indicaciones de fototerapia de laAmerican Academy of Pediatrics (AAP) de 2004 y las del Natio-nal Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) de 2010senalan que se deben formular sobre la concentracin de bilirru-bina total sin sustraccin de la bilirrubina conjugada, a menos questa supere el 50% de la concentracin de la bilirrubina total.

En alrededor de un tercio de los recin nacidos a trmino conEHRN secundaria a una incompatibilidad ABO no hay ictericia,pero s una anemia profunda aislada con positividad de la pruebadirecta de la antiglobulina, aun cuando en la mayora de los casosde IEMF ABO la ictericia ocupa el primer plano.

En una presunta IEMF, la determinacin de la concentracin debilirrubina debera hacerse en la sangre del cordn, lo que servirade referencia para evaluar la evolucin al recibir los anlisis pos-teriores. Si esto no se realiz, en las IEMF conrmadas o presuntassera indispensable contar con una medicin de bilirrubina en lasangre perifrica desde la primera hora de vida, acoplada a unhemograma, una prueba directa de la antiglobulina y el anlisisdel grupo sanguneo.

En la primera muestra se solicita una determinacin de bilirru-bina total y conjugada, lo que permite deducir la concentracin debilirrubina libre. La medicin de la BNL o BIE es una ayuda intere-sante para escoger el tratamiento si la hiperbilirrubinemia es muyelevada (superior a 150 mol/l antes de las 24 horas y a 300 mol/lentre las 24-48 horas) o en los recin nacidos frgiles (prematu-ridad, infeccin, hipoxia o acidosis, etc.) [30, 32, 33]. Es de lamentarque estas determinaciones (BIE y BNL) no estn disponibles enmuchos centros asistenciales (cf supra).

Si la concentracin de bilirrubina libre en el cordn alcanza osupera los 60 mol/l, hay que iniciar un tratamiento sin demoray controlar rigurosamente su ecacia (determinacin de la bilirru-bina cada 6 horas en las primeras 24 horas). Se trata de asegurarsede que la progresin de la hiperbilirrubinemia est limitada por eltratamiento.

La vigilancia de la evolucin de la hiperbilirrubinemia en unrecin nacido presuntamente afectado por una IEMF debe ser pre-coz (en la sala de nacimiento) y seguida (cada 6 horas en lasincompatibilidades) en los primeros 3 das y, por ltimo, pro-longada durante los primeros 7 das de vida porque la hemlisiscontina. La vigilancia debe ser objetiva para permitir un segui-miento evolutivo, es decir, basado en mediciones sanguneas de labilirrubina. El uso de la bilirrubinometra transcutnea se puedesugerir antes de instaurar un tratamiento con fototerapia si el ninono presenta ictericia al nacer. En cambio, iniciada la fototerapia,la bilirrubinometra transcutnea no puede usarse para controlarla ictericia, pues la correlacin entre bilirrubinometra transcut-nea y plasmtica est perturbada por la interaccin piel/luz. Porltimo, en caso de tratamiento de la ictericia, en las 48 primerashoras de evolucin de las IEMF conviene controlar cada 6-8 horasla respuesta al tratamiento con un anlisis de la bilirrubina en lasangre.

Tratamiento (y vigilancia) de lasIEMF en el embarazoEsquema de vigilancia de un embarazoinmunizadoDe la deteccin a la vigilanciaResena

La aplicacin del calendario reglamentario de las BAI en elseguimiento de un embarazo permite detectar la presencia de unanticuerpo materno dirigido contra los grupos sanguneos distin-tos a A y B.

Si la BAI en el embarazo se revela positiva, hay que identicaral anticuerpo causal. Si este anticuerpo puede ejercer algn efectoen el nino (en fase prenatal o posnatal), en la mujer embarazadaconviene obtener una titulacin y una determinacin ponderalen un laboratorio de referencia [1113].

En paralelo, es fundamental determinar sin demora el carcterhomocigtico o heterocigtico del padre del nino.

El estado de IEMF debe establecerse lo antes posible tras el diag-nstico de inmunizacin; en caso de necesidad, debe recurrirse auna genotipicacin fetal de grupo sanguneo (invasiva o no).

Vigilancia [1, 3, 15]

En funcin de los datos bioqumicos, si se determina que elfeto es incompatible o se presume esta condicin en espera deuna conrmacin, debe instaurarse un seguimiento doble.

Seguimiento biolgico especializado. La titulacin y deter-minacin ponderal de los anticuerpos se repiten a un ritmo de almenos una vez al mes. Al principio los valores pueden ser inquie-tantes (ms de 1/256) o tranquilizadores y seguir as o inclusoaumentar durante el embarazo, sobre todo en el tercer trimestre.La cintica del nivel de anticuerpos es imprevisible y propia decada pareja madre-nino.

La concentracin de anticuerpos a veces puede aumentar derepente, sin que se identique un factor desencadenante, sobretodo en las inmunizaciones anti-RhD, de lo cual surge la necesidadde titularlos a intervalos regulares (como mximo cada 4 semanas)segn el valor inicial y la edad gestacional.

Seguimiento obsttrico y ecogrco con velocimetraDoppler en la arteria cerebral media. Si la cuanticacin delanticuerpo coloca al embarazo en una situacin de riesgo de ane-mia fetal, hay que organizar un seguimiento ecogrco Dopplerespecializado (PSV-ACM) con ritmo semanal (riesgo imprevisiblede activacin). Despus de las 32 SA se anade una vigilancia delritmo cardaco fetal.

Es importante que la pareja sea derivada al centro de diagnsticoprenatal regional, que si es necesario organizar los actos transfu-sionales con los centros de competencia y el CNRHP (en el casode Francia) y, tambin, programar el nacimiento en un mbitoobsttrico, peditrico y transfusional adecuado.

Estos embarazos de riesgo conducen al nacimiento a trminode un nino con buena salud al precio de una vigilancia rigurosa yespecializada.

Punto importanteAnticipacin del tratamiento neonatal de las IEMF Madre con BAI positiva y anticuerpo identicado comode riesgo fetal:

valoracin peditrica desde el nacimiento; estudio biolgico en la sangre del cordn la hora 0:

grupo sanguneo y prueba directa de la antiglobulina,hemograma con reticulocitos, bilirrubina;

CE compatible disponible; fototerapia intensiva desde la 1a hora de vida.

Madre de grupo O: deteccin precoz de la ictericia mediante bilirrubino-

metra transcutnea, en el mejor de los casos tras lasalida de la sala de nacimiento, sobre todo si la pieles oscura;

fototerapia intensiva desde el diagnstico de la icteri-cia.

Final del embarazoEn todos los casos, incluidas las formas que no necesitan trans-

fusin in utero, no hay ningn benecio en prolongar el embarazodespus de las 37 SA, lo que permite evitar al mximo las dicul-tades de adaptacin inherentes a la prematuridad.

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Identificacin anti-D

BAI positiva en el primer trimestre

Vigilancia suspendida Control ecogrfico estndarDeterminacin analtica + titulacin

anti-D cada 15 das a partirde las 18 SA

Vigilancia semanal desde las 18 SAEcografa + velocimetra Doppler

Determinacin analtica + titulacinanti-D cada 15 das a partir de las 18 SA

Titulacin ydeterminacin analtica

Genotipificacin RhD fetal en lasangre materna a partir de las 12 SA

Si feto RhD positivoSi feto RhD negativo Anti-D > 1 g/lAnti-D < 1 g/ml (250 U CHP/ml)

Figura 3. rbol de decisiones. Embarazo con aloinmunizacin anti-RhD. BAI: bsqueda de aglutininas irregulares; SA: semanas de amenorrea (segnA. Mailloux).

Al respecto, la transferencia placentaria de los anticuerposaumenta de manera considerable durante el embarazo y llega altrmino con concentraciones mucho ms elevadas en la circula-cin fetal que en la circulacin materna.

Incluso sin anemia in utero, el proceso hemoltico aumenta demodo constante en el perodo neonatal y necesita un tratamientopeditrico especializado inmediato, que en todos los casos incluyeal menos una fototerapia intensiva desde las primeras horas devida. Debe considerarse una transfusin e incluso una exanguino-transfusin en funcin de las concentraciones de hemoglobina,de bilirrubina libre en fase posnatal inmediata y de su evolucinen las primeras horas.

En los fetos que no presentan signos de anemia grave enla ecografa Doppler, las modalidades del parto son las de unfeto de riesgo, incluso en ausencia de contraindicacin alparto por las vas naturales, al desencadenamiento del trabajode parto o a la maduracin del cuello uterino bajo vigilanciacontinua del ritmo cardaco fetal; las decisiones de extrac-cin fetal no deben retrasarse si aparecen anomalas de dichoritmo.

Un resumen de vigilancia (ejemplo de la inmunizacin anti-RhD) se ilustra en la Figura 3.

Tratamiento de la anemia fetal: transfusionesin utero (TIU)

Las primeras transfusiones fetales se hicieron por va intrape-ritoneal fetal antes de la llegada de la ecografa (bajo controlradiolgico del feto por inyeccin de medio de contraste) y eranmuy aleatorias. Despus se efectuaron las primeras transfusionesfetales intravasculares con fetoscopia, a nales de la dcada de1970, y con ecografa en la dcada de 1980. Esta simplicacindel acceso sanguneo fetal permiti cambiar el pronstico de losfetos anmicos y, sobre todo, el de las IEMF [2, 49].

Transfusin fetal intravascularLa tcnica de referencia actual es la transfusin fetal por el

cordn bajo gua ecogrca. Es tcnicamente factible de manerahabitual a partir de las 20 SA. A una edad gestacional ms bajaes de difcil realizacin, por lo que a veces se preere una trans-fusin por va transperitoneal fetal. Al contrario, a una edadgestacional ms avanzada, la decisin de provocar el nacimientopuede ser una alternativa a la transfusin intravascular, aunquesegn la experiencia del CNRHP la transfusin fetal se intenta

(en condiciones favorables) hasta las 34 SA, con lo cual se evitasumar prematuridad y anemia en el momento de la adaptacin ala vida extrauterina.

Modalidades de la TIULa TIU se hace en estrictas condiciones de asepsia quirrgica.

Cuando la edad gestacional permite considerar una extraccinfetal, la prctica de la transfusin en el quirfano de un centropeditrico de referencia permite efectuar una cesrea de inmediatosi sobreviniera una complicacin intraoperatoria del procedi-miento transfusional.

Las etapas previas al procedimiento son fundamentales y exigenla cooperacin del laboratorio y del servicio de hemoterapia.

La sangre debe seleccionarse con cuidado para asegurar su com-patibilidad con la sangre materna y la sangre fetal. Es por tantonecesario escoger el grupo O sin hemolisina y Kell negativo, res-petando el fenotipo sanguneo materno.

El CE (desleucocitado) debe ser negativo para CMV, irradiado(prevencin de la reaccin injerto contra husped) y fresco (sies posible, de menos de 5 das y como mximo de 8 das). Seprepara para que tenga un hematocrito superior al 70% con eln de limitar al mnimo el volumen que se va a transfundir y lasobrecarga volmica con correccin de la anemia.

Desarrollo de la transfusin fetal. El procedimiento en scomienza tras el acceso al feto mediante ecografa a la altura dela vena umbilical, mejor a nivel de la insercin corial o cerca desta.

La primera fase consiste en la extraccin de sangre fetal y laobtencin del valor de hemoglobina fetal con un analizador por-ttil (HemoCue). Una vez conrmada la anemia, la transfusinpuede empezar de inmediato tras la curarizacin del feto. En laprimera muestra se efecta un hemograma con determinacionesde los reticulocitos y del grupo sanguneo con fenotipo Rh/Kelly prueba directa de la antiglobulina en la muestra de sangre fetalantes de la primera transfusin. El volumen de cada intercambiono debe superar los 5 ml/kg y se hace en vaivn con una llave decuatro vas.

La cantidad total de sangre para transfundir puede calcularsecon ayuda de bacos o de frmulas que consideran la edad gesta-cional, el peso fetal estimado, la concentracin de hemoglobinainicial, la concentracin de hemoglobina buscada y el hema-tocrito de la sangre contenida en la bolsa del concentrado deeritrocitos. En la prctica, en el CNRHP la concentracin dehemoglobina fetal se controla con analizador porttil de manerarepetida durante la TIU a efectos de guiar el procedimiento y la

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concentracin nal de la hemoglobina se establece en funcin delvalor de dicha concentracin al principio del procedimiento (elobjetivo es relativamente ms bajo cuanto ms bajo es el nivelinicial) y de la tolerabilidad fetal [50].

Riesgos de la TIUA pesar de los adelantos de las tcnicas de acceso al cordn y

de la calidad de la ecografa, la transfusin fetal sigue siendo unprocedimiento invasivo no exento de riesgos.

Una de las dicultades es distinguir las complicaciones que sevinculan con la transfusin de las que dependen de la gravedadde la enfermedad subyacente.

As, con una misma concentracin de hemoglobina fetal, laanasarca tiene peor pronstico que una anemia aislada, por ejem-plo detectada de manera precoz slo a partir de la elevacin delPSV-ACM en el contexto del seguimiento longitudinal de unaaloinmunizacin. En las grandes series de TIU, el ndice de prdi-das fetales puede calcularse en torno al 3% por procedimiento [51].En la experiencia del equipo obsttrico de la maternidad del Hos-pital Saint-Antoine, el ndice de prdidas fetales en relacin conla TIU era muy similar: el 2,8% por procedimiento [24]. Este riesgose debe cotejar con el nmero necesario de TIU a lo largo delembarazo. Si la aparicin de la anemia es muy precoz, en un soloembarazo pueden ser necesarias cuatro o cinco transfusiones, loque eleva el riesgo de complicacin letal a casi el 15%.

Las complicaciones graves e incluso la muerte fetal pueden estarprovocadas por una trombosis, una diseccin o un hematomade los vasos del cordn, una hemorragia en el sitio de puncin,una HMF e incluso un hematoma retroplacentario. Con menosfrecuencia, el procedimiento puede ser la causa de un parto pre-maturo o de una rotura prematura de las membranas. El riesgode complicacin grave debe considerarse de manera sistemticaen caso de mala tolerabilidad fetal al procedimiento, sobre todocuando la TIU se efecta a una edad gestacional de viabilidad delnino, en cuyo caso podra tenerse en cuenta la extraccin.

En caso de complicaciones producidas durante o despus dela intervencin, las medidas preventivas de las complicacionesde la prematuridad deben instaurarse desde la programacin deuna transfusin fetal: administracin de corticoides y realizacinde la TIU en un centro perinatal de tipo 3 antes de las 32 SAy en el quirfano para, llegado el caso, efectuar una cesrea deurgencia.

Edad gestacional avanzada: TIU o extraccinfetal

La anemia fetal es una de las pocas afecciones curables en estecontexto. Permite mantener el feto in utero y ganar en edadgestacional en lugar de pensar en una extraccin prematura,como en muchas otras afecciones fetales. Sin embargo, pasado elperodo de gran prematuridad, debe sopesarse con mucho cuidadola relacin benecios/riesgos. Klumper et al [52] han comparadoel pronstico de las transfusiones in utero antes y despus delas 32 SA. El ndice de prdidas fetales antes de las 32 SA eradel 3,2% por intervencin, mientras que despus de esta edadera slo del 1,0%. El pronstico global era mejor en los fetosque haban recibido TIU despus de las 32 SA que antes deeste trmino. Sin duda, esto se explica en parte por el trminode nacimiento ms avanzado de los fetos que recibieron TIUtardas. Tambin existe un sesgo con relacin al hecho de quelos fetos transfundidos antes de las 32 SA tenan probablementeformas mucho ms graves que los dems. Sin embargo, el estudiodemuestra que en caso de anemia fetal tratada con xito antesde las 32 SA, el mejor tratamiento no es, desde luego, la extrac-cin prematura sistemtica de los fetos anmicos a causa de unaIEMF.

Edad gestacional muy precoz: transfusinintraperitoneal

Con una edad gestacional inferior a 20 SA, la transfusin fetalintravascular es difcil y expone a mayores riesgos de complicacio-nes fetales. Algunos casos aislados dan cuenta del xito de la TIUpor va peritoneal fetal con edades gestacionales muy bajas. Variosequipos han recurrido a esta va y comunicado buenos resultados

a las 14-18 SA [53, 54]. Por desgracia, esta va no es posible en casode derrame intraperitoneal y pierde ecacia con la repeticin. Lava intraperitoneal no permite medir la concentracin de hemo-globina fetal antes o despus de la transfusin, por lo que el xitoslo puede apreciarse a partir de signos indirectos y a veces sub-jetivo

incompatibilidad eritrocítica maternofetal

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