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GESTIONE DEL PAZIENTE

CON DOLORE CRONICO

NON NEOPLASTICO

F. ATZENI

G. CRUCCU

A. MASSARA

A. E. PANERAI

P. SARZI PUTTINI

F. TROTTA


CON DOLORE CRONICO

NON NEOPLASTICO


CON DOLORE CRONICO

NON NEOPLASTICO

F. ATZENI

G. CRUCCU

A. MASSARA

A. E. PANERAI

P. SARZI PUTTINI

F. TROTTA

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Copyright ©2006 Pharma Project Group s.r.l.Viale Rimembranze 43/A - 21047 Saronno (VA)www.ppgedizioni.it

1° edizione: Gennaio 2006

Realizzazione editoriale:Pharma Project Group Edizioni ScientificheViale Rimembranze 43/A21047 Saronno (VA)

Grafica ed impaginazione: Michela Solbiati

Finito di stampare nel mese di Gennaio 2006 da GECA SpA, Cesano Bo-scone (MI) - www.gecaonline.it

I diritti di traduzione, riproduzione, memorizzazione elettronica, adattamentototale e parziale con qualsiasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostati-che) sono riservati per tutti i Paesi.

NOTA:La Medicina è una scienza in continuo divenire. L’Autore e l’Editore di questaopera hanno posto ogni cura nel garantire la precisione dei dosaggi riportati, inaccordo con le conoscenze scientifiche al momento della pubblicazione. Tutta-via, il medico dovrà sempre consultare le informazioni contenute nella schedatecnica che accompagna ciascun prodotto farmaceutico citato, per assicurarsiche non siano sopraggiunte nuove controindicazioni e che i dosaggi raccoman-dati siano quelli realmente suggeriti dalle Aziende produttrici, in modo particola-re per i farmaci di recente introduzione o raramente utilizzati.

E’ obiettivo dell’Editore produrre nel massimo rispetto dell’ambiente.Questo volume è stato stampato su carta proveniente da foreste soste-nibili e con tecnologie avanzate (CTP) che non necessitano della produ-zione di pellicole fotografiche.

Edizione riservata

III

AUTORI ............................................................................................... VIISIGLE ED ABBREVIAZIONI ................................................................... IX

CAPITOLO 1NEUROFISIOPATOLOGIA DEL DOLORE CRONICO ............................. 1A. E. Panerai

Vie di trasmissione del dolore .......................................................................... 1Neurotrasmettitori ............................................................................................. 4Meccanismi di cronicizzazione del dolore ..................................................... 6Bibliografia .......................................................................................................... 9

CAPITOLO 2FARMACOLOGIA DEL DOLORE. ANALGESICI NON

OPPIACEI ................................................................................................ 11F. Trotta, A. Massara

Analgesici puri ................................................................................................... 12Antinfiammatori non steroidei (FANS) ........................................................ 14Inibitori selettivi della COX-2 (COXIB) ...................................................... 19Bibliografia ........................................................................................................ 20

CAPITOLO 3FARMACOLOGIA DEL DOLORE. ANALGESICI OPPIACEI ................ 23A. E. Panerai

Classificazione ................................................................................................... 24Attività farmacologica ...................................................................................... 24Tollerabilità ........................................................................................................ 27Farmaci oppiacei ............................................................................................... 31Bibliografia ........................................................................................................ 39

INDICE

CAPITOLO 4DOLORE DI ORIGINE OSTEOARTICOLARE ....................................... 41F. Trotta, A. Massara

Artrosi ................................................................................................................ 42Artrite reumatoide ............................................................................................ 45Quali farmaci nel dolore osteoarticolare? .................................................... 52Bibliografia ........................................................................................................ 60

CAPITOLO 5LOMBALGIA ........................................................................................... 63F. Trotta, A. Massara

Epidemiologia ................................................................................................... 64Presentazione clinica ........................................................................................ 64Terapia ................................................................................................................ 66Bibliografia ........................................................................................................ 73

CAPITOLO 6LA SINDROME FIBROMIALGICA ......................................................... 77P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni

Definizione ........................................................................................................ 77Classificazione ................................................................................................... 77Teminologia ....................................................................................................... 79Aspetti epidemiologici ..................................................................................... 80Sintomi clinici .................................................................................................... 81Sindromi dolorose associate ........................................................................... 86Fattori di modulazione della sintomatologia fibromialgica ....................... 87Modalità di presentazione della malattia ....................................................... 87Storia naturale e prognosi ............................................................................... 89Terapia farmacologica ...................................................................................... 90Approccio comportamentale ......................................................................... 96Conclusioni ........................................................................................................ 98Bibliografia ........................................................................................................ 99

CAPITOLO 7DOLORE CRONICO NEUROPATICO ................................................. 107G. Cruccu

Definizioni ed epidemiologia ...................................................................... 107Principali quadri clinici ................................................................................. 110Valutazione psicometrica e diagnostica strumentale ............................... 114Meccanismi fisiopatogenetici ...................................................................... 121Trattamento .................................................................................................... 122Bibliografia ..................................................................................................... 130

V

AUTORI

Fabiola AtzeniServizio di ReumatologiaAzienda Ospedaliera Polo Universitario L. SaccoMilano

Giorgio CruccuChairman del Panel Neuropathic Paindella Federazione Europea di NeurologiaDipartimento di Scienze NeurologicheUniversità La SapienzaRoma

Alfonso MassaraUnità Operativa di ReumatologiaUniversità degli StudiFerrara

Alberto Emilio PaneraiDipartimento di FarmacologiaUniversità degli StudiMilano

Piercarlo Sarzi PuttiniServizio di ReumatologiaAzienda Ospedaliera Polo Universitario L. SaccoMilano

Francesco TrottaCattedra e Unità Operativa di ReumatologiaUniversità degli StudiFerrara

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SIGLE ED ABBREVIAZIONI

ACR American College of RheumatologyC-AMP AMP ciclicoCBZ CarbamazepinaCOX-2 Cicloossigenasi-2COXIB Inibitori selettivi della COX-2CSP Periodo silente cutaneoDMARD Disease Modifying AntiRheumatic DrugDMOAD Disease Modifying OsteoArthritis DrugEFNS European Federation of Neurological SocietiesEULAR European League Against RheumatismFANS farmaci Antinfiammatori Non SteroideiGABA Acido Gamma-Amino-ButirricoGBP GabapentinIL-1 Interleukina-1IL-6 Interleukina-6iNOS Inibitore NO sintetasiLANSS Leeds Assessment of Neuropatic SYmptoms and SignsLEP Potenziali evocanti laserLTG LamotriginaM3G Morfina-3M6G 6-glicuronideMMP MetalloproteasiMOC Mineralometria osseaNGF Fattori di crescita nervosa (Nerve Growing Factor)NK NeurochinineNRS Numerical Rating ScaleOMS Organizzazione Mondiale della SanitàOXC Oxcarbazepina

VIII

PAG Grigio periacqueduttalePGI2 Prostaglandina I2

PHN Nevralgia posterpeticaSNC Sistema Nervoso CentraleSSRI Inibitore del riassorbimento della serotoninaTxA2 Triombossano A2

VAS Visual Analogue ScaleVRS Verbal Rating ScaleWDR Wide Dynamic RangeWOMAC Western Ontario and Mac Master University (index)

1

1 NEUROFISIOPATOLOGIA DEL

DOLORE CRONICO

Il dolore è definito dalla IASP (International Association for theStudy of Pain) come esperienza emotiva e sensazione spiacevo-le in relazione a lesioni tissutali presenti o potenziali, o descrittoin questi termini1. La capacità di sperimentare il dolore ha gene-ralmente una funzione protettiva: avvisa l’individuo di lesionitissutali imminenti o presenti, ed attiva riflessi coordinati e ri-sposte comportamentali per ridurre il danno al minimo. Se lalesione è inevitabile, i cambiamenti nell’eccitabilità, sia a livelloperiferico che centrale, permettono di stabilire una condizione,reversibile, di ipersensibilità nei tessuti infiammati e circostan-ti. Ciò aiuta la riparazione delle ferite, in quanto viene evitatoogni contatto con la parte lesa fino a guarigione avvenuta. Alcontrario, nel dolore cronico, questi aspetti sembrano venirespesso a mancare, il dolore non rappresenta più un vantaggiobiologico e diventa solo causa di sofferenza e peggioramentodella qualità di vita.

Vie di trasmissione del dolore

Gli input sensoriali di debole intensità, come le sensazioni tatti-li, attivano le fibre mieliniche Aβ, caratterizzate da bassa sogliadi attivazione e da elevata velocità di conduzione2. Se lo stimoloè di intensità tale da causare danno tissutale, si ha la stimola-zione delle terminazioni nervose libere delle fibre mieliniche Aδe delle fibre C amieliniche, ad elevata soglia di attivazione ebassa velocità di conduzione, appartenenti ai neuroni di primoordine, localizzati nei gangli spinali. Entrambi i tipi di fibra vei-

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Gestione del paziente con dolore cronico non neoplastico

colano le sensazioni dolorose e termiche ai neuroni di secondoordine, presenti nel corno posteriore del midollo spinale. Alcunefibre si connettono direttamente col secondo neurone sensitivonegli strati IV, V e VII di Rexed, mentre altre si articolano con ineuroni internuciali della sostanza gelatinosa di Rolando (lami-na II), zona di convergenza ed integrazione. Alcune fibre nonterminano poco dopo l’ingresso nel midollo, ma si estendonorostralmente e caudalmente ai segmenti adiacenti, sia ipsi- checontrolateralmente3.

Vie ascendenti

Le afferenze a partenza dal neurone di secondo ordine incrocia-no per la maggiore parte la linea mediana davanti al canaleependimale, raggiungendo il fascio spinotalamico del cordone

Figura 1.1. Vie ascendenti coinvolte nella trasmissione dello sti-molo nocicettivo.

Fascio spinoreticolotalamico

Fascio paleospinotalamico

Fascio spinoreticolotalamico

NeuroneI ordine

NeuroneI ordine

NeuroneII ordine

NeuroneIII ordine

NeuroneIII ordine

NeuroneIV ordine

Fascio neospinotalamico

Fasciospinoreticolotalamicoomolaterale

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Neurofisiopatologia del dolore cronico • CAPITOLO 1

antero-laterale del lato opposto (sistema extralemniscale). Ilfascio spinotalamico è costituito dunque da due vie, essenzial-mente controlaterali, ma con una piccola quota omolaterale (fi-gura 1.1).

Via neospinotalamica

È un sistema oligosinaptico, che termina nel nucleo ventro-po-stero-laterale (VPL) del talamo specifico, da cui partono proie-zioni per la corteccia specifica (SI e SII). La via neospinotalami-ca conduce sensazioni dolorose ben localizzate e può grossola-namente essere identificata con il dolore acuto4.

Via spinoreticolotalamica (via paleospinotalamica)

Costituisce un sistema multisinaptico con sommazione spazialee temporale delle informazioni ad ogni livello. La maggioranzadelle fibre termina nella formazione reticolare a livello della giun-zione bulbopontina, mentre una picco-la parte raggiunge i nuclei intralamina-ri del talamo non specifico (sistema pa-leospinotalamico). Dalla formazionereticolare, le fibre si dirigono principal-mente al talamo non specifico, ma rag-giungono anche ipotalamo, sistema li-bico e corteccia orbito-frontale. Dal ta-lamo le afferenze raggiungono la cor-teccia cerebrale non specifica. Grosso-lanamente questa può essere identifi-cata con la via del dolore cronico, conle coloriture affettive che lo caratteriz-zano.

Vie discendenti

L’attività dei neuroni spinali è sottoposta alla modulazione daparte di sistemi di controllo di origine sopraspinale a partenzaprincipalmente dal tronco cerebrale (in particolare Nucleo Ma-gnum del raphe) e, in misura minore, dal nucleo ventrale delglobo pallido del talamo. Le vie discendenti hanno un’azioneinibitoria sui neuroni di secondo ordine, portando alla diminu-zione del segnale; per la maggior parte sono vie serotoninergi-che e noradrenergiche5.

Allo stato attualela cronicizzazionedel dolore non sem-bra essere una con-dizione biologicavantaggiosa perl’organismo mapiuttosto un erratoadattamento fun-zionale.

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Neurotrasmettitori

Nella terminazione afferente del neurone di primo ordine sonopresenti sia neuropeptidi (sostanza P, CGRP), la cui liberazioneavviene in quantità proporzionali all’entità della stimolazionedella fibra, sia numerosi neurotrasmettitori. Il neurotrasmetti-tore preponderante a livello spinale è il glutammato, che intera-gisce prevalentemente con tre tipi di recettori presenti sui neu-roni di secondo ordine: 1) recettore per l’Acido Amino-Metil-Pro-pionico (AMPA); 2) recettore per N-metil-D aspartato (NMDA);3) recettore metabotropico6,7.

Gli amminoacidi eccitatori ed i loro recettori

Il pricipale fragli amminoacidi eccitatori coinvolti nella modula-zione del dolore e’ l’acido glutammico. Questo, secondo l’intesi-tà e la durata dello stimolo interferisce con recettori specifici,detti AMPA, NMDA e metabotropici. I recettori AMPA sono i re-cettori canale a bassa soglia la cui attivazione comporta afflussodi ioni calcio (Ca++) e rapida depolarizzazione.Si tratta di recettori specifici per il glutammato e come tali han-no funzione eccitatoria. Trattandosi di recettori che legano unodei neurotrasmettitori più ubiquitari presenti nel sistema nervo-so centrale, la diffusione dei recettori AMPA è molto ampia8.Anche i recettori per l’NMDA sono recettori canale che, in con-dizioni di riposo, sono bloccati da molecole di Mg++; la lororimozione richiede l’attivazione dei recettori AMPA e l’intera-zione simultanea di altri ligandi, come la sostanza P, la glicina,alcune poliamine e lo zinco. Questi recettori sono presenti an-che sui neuroni WDR (wide dynamic range), interneuroni pre-senti nel corno posteriore, con ampie diramazioni, che proba-bilmente sono alla base dell’irradiazione del dolore ad altrearee, diverse da quella danneggiata, e dell’amplificazione delsegnale (wind-up)9.

Recettore metabotropico

Questo terzo tipo di recettore per il glutammato è associato auna proteina G che causa l’attivazione delle fosfolipasi A e C: lafosfolipasi A libera acido arachidonico, che sarà convertito a pro-staglandine dalla COX-2, mentre la fosfolipasi C porta alla for-mazione di diacilglicerolo (con attivazione della proteinchinasiC) e inisitol-1,4,5-trifosfato, con aumento del calcio intracellu-lare10,11.

5


Di questi recettori sono noti diversi sottotipi ed il loro ruolo èparticolarmente interessante in vista di una loro modulazionefarmacologica. Infatti, mentre l’ampia distribuzione dei recetto-ri NMDA ed AMPA rende difficile pensare di interferire con questinell’ottica di un effetto specifico come la modulazione del dolo-re, questo obiettivo appare più realistico intervenendo sui sin-goli sottotipi del recettore metabotropico, in virtù della sua piùdiscreta e specifica distribuzione.Per riassumere, si può semplificare il ruolo degli amminoacidieccitatori dicendo che, con stimoli nocivi di modesta intensitàl’impulso è trasmesso principalmente mediante l’attivazione deirecettori AMPA e raggiunge rapidamente la corteccia sensitivasenza o quasi modulazione; per stimoli nocivi più intensi, latrasmissione nocicettiva è modulata principalmente dai recetto-ri NMDA12-14. L’apertura dei canali associati ai recettori NMDA el’attivazione dei recettori metabotropici permette l’influsso mas-sivo e prolungato di ioni calcio, con depolarizzazione neuronaleprolungata e attivazione di proteine, enzimi e secondi messag-geri che possono influire a lungo termine sulla struttura sinapti-

Terminazionepre-sinaptica Neurone del

corno posteriore

Figura 1.2. Genesi e trasmissione del segnale nocicettivo. AA =acido arachidonico, CGRP = calcitonin gene-related peptide; COX= ciclossigenasi; DAG = diacilglicerolo; G = proteina G; Glu =glutammato; IP3 = inositol-1,4,5-trifosfato; mGluR = recettoremetabotropo per il glutammato; NK = neurochinine; nNOS = os-sido nitrico sintetasi neuronale; NO = ossido nitrico; PG = prosta-glandine; PKC = proteinchinasi C; PLA = fosfolipasi A; PLC = fo-sfolipasi C; SP = sostanza P.

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ca, sull’espressione recettoriale e sul funzionamento del neuro-ne (figura 1.2). La depolarizzazione a lungo termine del neuroneabbassa la soglia per la propagazione del potenziale d’azione eciò può determinare due condizioni: l’iperalgesia o l’allodinia.

Meccanismi di cronicizzazione del dolore

In circostanze normali la sensibilizzazione centrale è un feno-meno autolimitantesi, volto a prevenire ulteriori danni ai tessutilesi. Quando il danno tissutale è stato riparato, cessa la libera-zione di mediatori dell’infiammazione, la soglia per la trasmis-sione del potenziale d’azione torna alla normalità e si ha down-regulation dei recettori. Quando ciò non avviene, si ha la persi-stenza di sensibilizzazione centrale e l’insorgenza di uno stato didolore cronico, che può essere dovuto al mantenimento fisiolo-gico della sensibilizzazione centrale, a cambiamenti morfologicidel neurone o ad entrambi i fattori15,16. In questo contesto ilpaziente va incontro ad una progressiva riduzione della sogliadolorosa, cui si associa una percezione amplificata degli stimolidolorosi. Nel paziente con dolore cronico quindi esiste una “con-dizione dolorosa di fondo” sulla quale si innescano acuzie tantopiù intense quanto più si è ridotta la soglia algica. L’interruzionedi questo circolo vizioso nelle fasi più precoci può modificarefavorevolmente la storia clinica del paziente.

Sensibilizzazione centrale

Perché la sensibilizzazione centrale persista, i neuroni di secon-do ordine e gli interneuroni WDR devono essere mantenuti inuno stato di depolarizzazione. Ciò può accadere come risultante

di tre distinte condizioni: 1)persistenza dello stato in-fiammatorio o squilibro tramediatori pro- ed anti-in-fiammatori nella sede deldanno tissutale; 2) aumen-tata densità recettoriale,che rende sufficienti perl’attivazione anche concen-trazioni, normalmente in-sufficienti, di neurotrasmet-titori o neuropeptidi; 3) pro-duzione e rilascio anomalo

I meccanismi biologici allabase della cronicizzazione deldolore possono essere dovutisia ai cambiamenti morfologi-ci a carico dei neuroni del cor-no posteriore sia ad inadegua-to rapporto fra tasso eccitato-rio e tasso inibitorio: in en-trambi i casi si determina esa-sperata percezione dello sti-molo algico.

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di fattori di modulazione e neuropeptidi, sia a livello perifericoche centrale.I recettori-canale NMDA rimangono aperti fin quando viene man-tenuta la depolarizzazione o direttamente per azione del glu-tammato, o indirettamente mediante il rilascio di neuropeptidi emediatori dell’infiammazione. Pertanto, fin quando la stimola-zione persiste, i neuroni del corno posteriore del midollo spinalepresentano una soglia di attivazione abbassata, si trovano cioèin uno stato di sensibilizzazione17. La stimolazione persistentepuò originare in tre modi (figura 1.3).

Neurone del cornoposteriore

Germinazionefibra Aβ

Talamo

Infiammazione Lesionecontinua

Germinazione fibrasimpatetica

Corteccia

↑ Tono eccitatoriocentrale

↓ Tono inibitoriocentrale

Aδ/C

Espressionealterata delrecettore

Espressionealterata delrecettore

Attivazione deinocicettori

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Nocicettore

Figura 1.3. Meccanismi alla base dell’instaurazione e del mante-nimento della sensibilizzazione.

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Stimolazione periferica continuata

La liberazione di mediatori dell’infiammazione (bradichinina,prostaglandine, istamina, citochine) dai tessuti danneggiati o invia di riparazione, associata all’aumento dei recettori (up-regu-lation), porta all’abbassamento della soglia di stimolazione, per-mettendo la propagazione del potenziale di azione con stimoliminimi o anche spontaneamente18.

Feedback positivo dalle sostanze liberate daineuroni di secondo ordineIl glutammato e le neurochinine (NK) stimolano il proprio rila-scio. Inoltre, l’afflusso di calcio nel neurone attiva COX-2 e iNOS,con produzione di prostaglandine e ossido nitrico19,20. Questesostanze agiscono con un meccanismo a feedback positivo sulleterminazioni nervose periferiche.

Ridotta inibizione o ipereccitazione sopraspinale deineuroni spinali e gangliari

Vie discendenti inibitorie ed eccitatorie modulano la trasmissio-ne dolorifica mediante il rilascio di numerosi neurotrasmettitori,tra cui GABA, acetilcolina, noradrenalina e serotonina. Altera-zioni nel bilanciamento di queste vie si riflettono sull’attività deineuroni spinali e, quindi, sulla percezione del dolore21-23.

Cambiamenti morfologici nel neurone

In presenza di alterazioni croniche dei meccanismi neurochimicinormalmente coinvolti nella genesi e nel mantenimento dellostimolo algico, i neuroni interessati vanno incontro ad importan-ti processi degenerativi, i cui esiti possono essere molteplici. Idue processi biochimici maggiormente coinvolti in questa tra-sformazione sono il flusso di ioni Ca++ e l’attivazione della PKCed in genere della microglia, la quale libera fattori proinfiamma-tori favorenti il mantenersi ed il progredire del danno tissutale.Le alterazioni di questi mediatori determinano due conseguenzerilevanti: 1) alterazione della trascrizione genica con formazio-ne di nuove connessioni sinaptiche tra neuroni adiacenti; 2) apop-tosi, con possibile perdita di interneuroni GABA-ergici inibitori.Il danno o la morte del nervo periferico si accompagna ad atro-fia nel ganglio dorsale e può lasciare sinapsi vacanti nel midollospinale. Le alterazioni associate ai livelli di fattori di crescitanervosa (NGF) e di neuropeptidi nel corno posteriore possonopromuovere la germinazione sinaptica da parte di fibre Aβ o

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simpatiche adiacenti negli spazi disponibili, ponendo le basi perl’allodinia e il dolore mantenuto dal sistema simpatico24,25.

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2 FARMACOLOGIA DEL DOLORE

ANALGESICI NON OPPIACEI

La gestione del paziente con dolore cronico è influenzata da treparametri: 1) la frequente età avanzata del paziente che spessopresenta ridotte riserve d’organo, condizione che si concretizzain un alterato metabolismo epatico e renale; 2) la natura cronicadel trattamento, con incremento degli effetti collaterali connessialla somministrazione long-term; 3) elevato rischio di interfe-renze farmacologiche con altri farmaci non sospendibili.Frequentemente il dolore cronico non neoplastico è di pertinen-za reumatologica ed è quindi caratterizzato da fasi di riacutizza-zione più o meno frequenti intercalate a fasi di remissione. In talsenso presenta caratteristiche differenti rispetto a quello neo-plastico che, nelle fasi terminali, è quasi sempre ingravescentee richiede incrementi progressivi degli antalgici utilizzati. Pertrattamento cronico del dolore non neoplastico si deve quindiintendere un piano terapeutico di durata variabile, da alcunesettimane ad alcuni mesi; in alcuni casi il trattamento può esse-

Analgesici puri FANS Altri

•Paracetamolo •Derivati acido •Antridepressivi•Tramadolo acetil salicilico triciclici

•Derivati oxicamici •Anticonvulsivanti•Derivati acido acetico •Antidepressivi SSRI•Derivati acido •GABA-ergicipropionico •NMDA-antagonisti

•Fenamati•Altri

Tabella 2.1. Classificazione degli analgesici non oppiacei nel trat-tamento del dolore cronico.

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re sospeso e ripetuto ciclicamente in corrispondenza della fasedi riacutizzazione della malattia. Complessivamente i farmacinon oppiacei oggi disponibili possono essere raggruppati in trecategorie (tabella 2.1).Il paracetamolo e gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sonoquelli maggiormente impiegati per il controllo del dolore lieve(step 1 WHO)1,2.

Analgesici puri

Paracetamolo

Il paracetamolo ha proprietà analgesiche ed antipiretiche, manon antinfiammatorie. Il suo meccanismo d’azione non è statoancora completamente chiarito, ma sembra esplicarsi a livellodella cicloossigenasi presente nel sistema nervoso centrale. Som-ministrato per via orale, viene rapidamente e completamenteassorbito dal tratto gastrointestinale; il picco di concentrazioneplasmatica viene raggiunto entro 30-60 minuti, mentre l’emivi-ta plasmatica è di circa 2 ore. Il suo metabolismo è quasi esclu-sivamente epatico, mediante coniugazione con acido glicuroni-co, con escrezione per via urinaria.La tossicità è bassa e prevalentemente epatica e si manifestaper dosaggi >4 g/die. Altre reazioni avverse, fortunatamenterare nell’anziano, comprendono rash cutanei, neutropenia, trom-bocitopenia e pancitopenia. Rispetto ai FANS ed ai corticosteroi-di, il paracetamolo è relativamente privo di gastrolesività e ciòcostituisce la ragione per cui nei soggetti anziani, maggiormen-te a rischio per comparsa di ulcere da FANS, il paracetamolocostituisce una scelta prudente3,4.

Tramadolo

Il tramadolo è un antalgico puro, dotato di un interessante pro-filo farmacodinamico in quanto, oltre ad una debole azione sulrecettore m degli oppioidi, si comporta anche da inibitore dellaricaptazione della serotonina e della noradrenalina, mediatoriampiamente coinvolti nel dolore neuropatico e nella modulazio-ne della soglia algica. Le sue peculiarità farmacologiche sonostrettamente correlate alla struttura chirale della molecola. Iltramadolo è infatti un composto racemico costituito da due enan-tiomeri: 1) un enantiomero (+) con un debole effetto sui recet-tori oppioidi m e sull’inibizione del reuptake della serotonina; 2)

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Farmacologia del dolore - Analgesici non oppiacei • CAPITOLO 2

un enantiomero (-) con azione prevalente sull’inibizione del reup-take della noradrenalina. Il risultato di questo doppio meccani-smo d’azione si traduce in una potente azione antalgica sia neiconfronti del dolore centrale sia del dolore neuropatico5,6.Come agonista del recettore m, il tramadolo è in grado di attiva-re sia i recettori ubicati nel grigio periacqueduttale, con stimo-lazione delle vie discendenti inibitorie, sia i recettori ubicati alivello pre-sinaptico periferico, inibendo il rilascio di sostanza P.Il legame del tramadolo al recettore oppioide m è però estrema-mente debole (6.000 volte inferiore rispetto alla morfina), equesto spiega la pressochè totale assenza degli effetti collatera-li tipici degli oppioidi, in modo particolare la depressione respi-ratoria. La conferma che un’ampia parte dell’attività analgesicadel tramadolo non è legata all’attivazione del recettore m provie-ne dall’osservazione che il naloxone, antagonista oppioide pereccellenza, è in grado di bloccare solo il 45% dell’effetto analge-sico del tramadolo7. Come detto in precedenza, buona parte de-gli effetti antalgici sono connessi al re-uptake della serotonina edella noradrenalina: quest’ultimo meccanismo determina aumen-to del tono adrenergico, con inibizione delle vie discendenti dallocus ceruleus.

Figura 2.1. Riduzione del dosaggio di naproxene necessario alcontrollo del dolore in pazienti che assumevano contemporanea-mente 200 mg/die di tramadolo: nel 58% dei casi è stato possibilesospendere il FANS ed in tutti è stato possibile passare da unadose di 1000 mg/die ad una di 750 mg/die, una riduzione pari al25%. (Dati da Schnitzer10).

100

80

60

40

20

0

Paz

ient

i (%

)

1000 750 500 250 0 Naproxene (mg/die)

Tramadolo(200 mg/die) 13 settimane

gestione del paziente con dolore cronico non … · gestione del paziente con dolore cronico non...

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