fisiopato y tx diabetes mellitus

Fisiopatología y Tx

Karina Fuentes7mo

Diabetes mellitus

1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT24.- Tratamiento farmacológico DM1 Y DM2

Fisiología; Biosintesis – Secreción y acción de la insulina

Acinos

Islotes

25% A

60% B

10% D

Glucagon

Insulina

Amilina (IAPP)

Somatostatina

Jugos digestivos al

duodeno

Insulina inhibe-> glucagonAmilina-> insulina y somatostatina

Somatostatina-> Insulina y glucagon

Fisiología

Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962

• Exceso de CBH-> Deposito de glucógeno en hígado y músculo; grasa en tej. Adiposo.

• Proteínas-> Cel. Absorben + aa. Y las transforman en Proteínas.

• Insulina: inhibe la degradación de las proteínas intracelular.

Insulina= Abundancia energética:

• Se sintetiza en las cel. Beta• “Sintesis de proteínas habitual”

• “Preproinsulina (86 aa)”.• “Proinsulina (31 a.a)”• INSULINA y fragmentos peptidicosPeptido

C, Cadenas A(21aa) y b(30 aa).• 6ta parte persiste en forma de proinsulina • Moleculas de insulina madura y peptido c

se almacenan juntos y se segregan simultaneamente desde los gránulos secretores de las cel. B.

Biosintesis:

Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.


Secreción

• La mayoria de la insulina liberada a sangre circula de forma no ligada.

• Semivida plasmatica= 6min.• Desaparece de circulacion= 10-15 minutos.• Se degrada por la enzima insulinasa.• Higado, riñon y musculo.

Las cel. B secretan polipeptido de amiloide o amilina (IAPP) 37 AA.Componente principal de las fibrillas de amiloide en DMT2Analogo para tratar las 2 formas de daibetes.


• Se secreta hacia sangre venosa porta- 50% degradada en hígado.

• El resto llega a circulación Gral. Y se fija receptores de sus sitios diana.

Acción:


• Producción hepatica de glucosa y utilización periferica de este.

• Insulina Regulador + importante.• Efecto de otras vías: (Aferencias nerviosas, señales

metabólicas y hormonas (glucagon).• Ayuno:

Insulina

• Insulina Estimula depositos de CBH, grasas, y sintesis de proteínas.

Homeostasis de la glucosa:

Glugoneogenesis

Glucogenolisis

Captación de glucosa en tej.

Insulino sensible (fibra

musc.estriado)

Glucagon

Movilización de precursores almacenados(aa. Y (lipolisis).

Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.

Inmunológicos

Genéticos

Ambientales

Fisiopatología DMTI

Multifactorial.

Destrucción de cel. B y ausencia de insulina

Factor genetico y inmunológico:Tipo Autoanticuerpos

frente a los islotesGenética Comentarios

DMT1 A Autoanticuerpos +>90%

30-50% DR3 y DR490% DR3 o DR4<3% DQB1*0602

-90% blancos no hispanos Tipo 1A.-50% Negros tipo 1A.-50% hispanos tipo 1A.

DMT1 B - Desconocido - Tipo 1B infrecuente en blancos.

DMT2 - Desconocido Si hay Ac +, Probable LADA

Otras formas de DM - Mutaciones MODY, otros sx

Williams, “Tratado de endocrinologia, 10. edición, Edit. Elsevier, vol. II, pg:1599-1605.

• Susceptibilidad genética: múltiples genes• Concordancia entre gemelos 30-70%.

Factor genético:

Cromosona 6

Región HLA

Codifican molec. Del MHC

Presenta el antígeno a las cel. T colaboradoras y participan en el inicio

de la REACCION INMUNITARIA

Polimorfismo en el complejo HLA representa 40-50% riesgo genético.


• 10 Loci genéticos distintos:• Polimorfismo en la región del promotor del gen

de insulina gen CTLA-4.• El receptor de Interlucina 2, IFH1 y PTPN22• Peligro >10 en pareintes de personas c/

enfermedad.• 3-4% Progenitos• 5-15% Si un hermano tiene DMTI

Factor genético:


Haplotipos comúnes: 90% DMTI

Haplotipos Frecuentes: 40% DMTI; 2% Gral.

Haplotipos protectores: <1%

HLA* DR3 y DR4HLA*DR3 o DR4

DQA1*0301DQB1*0302DQB1*0201

DQA1*0102DQB1*0602

Anatomopatológico

Estudio sobre insulinitis: 1.- Autoanticuerpos vs cel. Islotes 2.-Linfocitos activados en islotes, ganglios linfacticos

peripancreaticos, circulación Gral. 3.- Linf T que proliferan cuando son estimulados con proteína de

islotes. 4.- Liberación de citocinas en el seno de la insulinitis.

Cel. De islote

Linfocito T

Insulinitis

Proceso inflamatorio

Inmunomarcadores

-Islotes atroficos-Desaparecen

inmunomarcadores

Destrucción de cel. beta

• Cel b Vulnerables al efecto de las citocinas: TNF-A, Interferon gama, IL-1.

• Muerte prescisa de las cel b desconocida.

• Tal vez: Formación de metabolitos de Oxido nitrico, apoptosis y efectos citotoxicos de las cel TCD-8.

• La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T NO por AC vs tejido insulinar.

• Ciclosporina y Ac vs Linf T Lentifican el proceso

Moleculas de proceso autoinmunitario:• Insulina• Descarboxilasa de ácido glutámico GAD.• GABA• ICA-512/IA-2• Fogrina proteina granulos secretores

TEORIA:• Proceso inmunitario dirigido contra una

molécula de las cel. B, que después se propaga a otras moléculas del islote.

• Mientras el proceso autoinmunitario destruye las cel. B y crea autoantígenos secundarios.

Inmunomarcadores: ICA: islet cell autoantibodies

GAD INSULINA IA-2/ICA-512

• Pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65.

• ICA Util para clasificar DMT1,

• Presente en >75% DMTI, 5-10% DMTII, <5% DMG, 3-4% familiares.

• ICA + Intolerancia a la glucosa= riesgo >50% padecer DMTI en los proximos 5 años.

FACTORES AMBIENTALES:• Geneticamente vulnerables.• Hipotetico• Virus: coxsackie y rubeola.• Exposición precoz a proteínas de

leche de vaca y nitrosoureas.

PREVENCION:• Inmunodepresión• Eliminación selectiva de subgrupos

de células T.• Inducción de inmunotolerancia a las

proteínas insulares.• Impedir muerte de celulas b

bloqueando citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al proceso de destrucción.

• Admon. Insulina antes de padecer DMTI no impide la enfermedad.

Resistencia a la insulina

Poligénico

Secreción anormal de insulina

Fisiopatología DMTII

Multifactorial.

• Concordancia en gemelos identicos: 70-90%• Individuo con 2 progenitores de DMTII-40%• Familiares en 1er grado no diabéticos:

Resistencia a la insulina.• Factores ambientales: obesidad, nutrición y

actividad física.• Variante del gen 2 similar al factor 7 de

transcripción• Polimorfismo en gen que codifica al receptor

gamma activado por proliferación de peroximasas, conducto del K de reactificación interna, transportador de cinc, IRS y calpaina 10.

Poligénico y multifactorial:

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483, Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.

Hiperglucemia en

ayuno

Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Exceso de glucagón

Islote

Menosinsulina

Menosinsulina

célula alfaproduce exceso de glucagón

célula betaproduce menos insulina

FISIOPATOLOGIA

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Insu

lin

a(µ

U/m

l)G

lucag

ón

(µg

/ml)

Glu

cosa

(mg

/10

0 m

l)

*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

30

60

90

120

110

270300330

100

110

120

130

Comida

Glucagón no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica retardada/diferida

Prevención o retraso inicio desarrollo DM:

- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa.

DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El

tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en

diabéticos.

HbA1c < 6.5%

Metformina: en paceintes con IFG O, IGT

Orlistat

Pravastatinas redujo caso de daibetes.

Prevención:

TIPO I TIPO II

Clínica • Inicio >30años• Ac vs islotes• Disminución concentración

de insulina• Comienzo rápido

• <35 años• Concentracion de

insulina normal o aumentada.

• No Ac• Comienzo

insidiosoSíntomas Polidípsia, polifagia, poliuria No se manifiesta

Complicaciones Frecuente Frecuente

Variación estacional Presente Ausente

Cuadro comparativo DMTI Y DMTII

TIPO I TIPO II

Genética • 50% concordancia gemelos 70-80%

Patogenia • Mecanismo inmunopatológico

• Resistencia insulina y deficiencia de insulina

Células de los islotes • Insulinitis temprana • Atrofia y fibrosis notable• Disminución importante de

Cel. B

• Sin insulinitis.• Atrofia focal

relativa y deposito de amiloide.

• Disminución moderada de cel. B.

Medicación • Insulina • Hipogluceminates• Insulina

DMTI

DMTII

Cuadro clínico:

Deficiencia absoluta de insulina

• Poliuria:Diuresis osmotica por hiperglucemia constante.

• Polidipsia: Deshidratación, estado hiperosmolar,

• Polifagia• Perdida de peso: Perdida de agua,

glucogeno, reserva de TGC, degradación de A.A. para formar glucosa y cuerpos cetónicos.

• Mareo • Debilidad• Neurotoxicidad

Cuadro clínico DMTI:

Manifestaciones clínicas de diabetes al momento del dx:

Diabetes TI Diabetes TII

Poliuria y sed ++ +

Debilidad o Fatiga ++ +

Polifagia con perdida de peso ++ -

Vision borrosa recurrente + ++

Vulvovaginitis o prurito + ++

Neuropatía periferica + ++

Enuresis nocturna ++ -

Frecuente asintomatico - ++

1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y acción de la insulina.2.- Fisopatologia de DM1 y su prevención.3.- Fisopatología de DM2 y su prevención.4.- Manifestaciones clínicas en DMT1 Y DMT25.-Criterios dx (ADA 2011) 6.- Tratamiento DM1 Y DM2

Criterios diagnóstico ADA 2011

Criterios diagnósticos:

• A1C: hemoglobina glicocilada• FPG( fasting plasma glucose): Glucosa plasmatica ayunas• 2hr-PG( two hour plasma glucose): glucosa plasmatica despues de

2hrs de una carga de glucosa oral.• Random glucose: Prueba de glucosa al AZAR.

DIABETES PREDIABETES

1. A1C >= 6.5% ó2. FPG >= 126mg/dl(7.9mmol/l) ó3. 2hr PG >= 200mg/dl en OGTT (75g) ó4. Glucosa al azar >= 200mg/dl (11.1mmol/L)

+ Síntomas de hiperglicemia o crisis de hiperglicemia.

1. IFG: FPG100-125mg/dl2. IGT:2-hPG140-199mg/dl en

OGTT(75g)3. A1C5.7-6.4%

• IFG: Glucosa en ayunas alterada• IGT: Intolerancia a la glucosa

Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos

adultos:1. Adultos con sobrepeso IMC>=25 + >= 1 FR:

• - sedentarismo• - relación de primer grado con diabetes • - profesión de alto riesgo / origen étnico ( África Americanos,

latinos, • nativos americanos, Asiático-americanos, las islas del Pacífico…) • - mujeres que dieron a luz un bebé macrosómico / DMG• - HTA (≥140/90 mmHg )• - HDL<35 mg / dl y / o TGC≥250 mg/dl• - SOP• - A1C ≥ 5,7%, intolerancia a la glucosa o IFG• - otras condiciones clínicas asociadas con • resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans) • - antecedentes de ECV

Realizar test a asintomáticos adultos:

A1cFPG

GOTT 2hr PG

Criterios para realizar test de DMT2 en asintomáticos

adultos:

1. En ausencia de los criterios anteriores, las pruebas para la diabetes debe comenzar a los 45 años.

2. Si los resultados son normales, las pruebas deben repetirse al menos cada 3 años, con examen de las pruebas más frecuentes dependiendo de los resultados iniciales y el riesgo.

Criterios para DMG:

Nuevos criterios (ADA2011)

1.- Ayuno: GP ≥ 92 mg / dl (5.1 mmol/l)2.- Tras TTOG (75gr): 1ªh : ≥ 180 mg / dl (10.0 mmol/l) 2ªh : ≥ 153 mg / dl (8.5 mmol/l)

Tratamiento

Objetivos del tx

Objetivos terapéuticos

Estilo de vida

Tx Farmacológico

Farmacos

1. Eliminar síntomas relacionados con hiperglucemia.

2. Reducir o eliminar complicaciones de microangiopatía a largo plazo.

3. Permitir al paciente un modo de vida tan normal como sea posible.

Objetivo del tx:

Objetivo de control glucemico1. A1C < 7.0%

2. Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl

3. Glucosa postpandrial <180 mg / dl

Objetivo de control HTA:1. <130 mmMg

Objetivo de Lípidos:1. Perfil lipídico anualmente (ayunas)

LDL < 100 mg / dlHDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl

Objetivos terapeuticos ADA

2011

TRATAMIENTO DMT1: insulinoterapia

Tx intensivo: Euglucemia

Educación profunda

Registro presiso de mediciones de

glucosa plasmática

Alimentación

Regimen de insulina

Multiples inyeccionesDispositivos de Admon. IVPancreas artificial

• Complicaciones micro y macroangiopáticas.

• Prolonga producción de peptido C.

• Riesgo de hipoglucemias.

Preparados de insulina:

ORIGEN

Humana

Análogos

Duración de acción

Rápida

Lenta

Según su concentración

40 U/ml100 U/ml500 U/ml

Preparados de insulina:


Insulinas

Breve:- -Agregación subcutánea.- -Hipoglucemias- +Rápida- Duración corta

1.- Lispro: Análogo de insulina aa 28 y 27 invertidos2.- Aspart3.- Glulisina4.- Simple(humana): Sec. original de aa.; 500u/ml

Larga: -Cubre necesidades basalesde insulina

1.- NPH: Secuencia original de aa.2.-Detemir: Cadena lateral de ag. Que prolonga su acción al lentificar su absorción y catabolismo.2.- Glargina: Aspargina sustitudida por glicina en el sitio 21 y se añade2 resitduos de argina en el extremo c terminal de la cadena B.

+ tardio que la NPH-Hipoglucemia que

NPH.

Covertura

prandial.

Breve + Larga = Liberación fisiológica

Combinaciones:


Breve + Larga óSimple

30%50% + NPH

70%50% =

Retraso en la absorción de alguna de las frómulas

Lispro- protamin

a70%

Aspart

30%+

Lispro-protamin

a75%50%

Lispro

25%50%

+1.- Mezclar en la jeringa las presentaciones inmediatamente antes de inyectarlas.2.- No almacenar insulina 1 vez mezclada.3.- No mezclar insulina glargina o detemir con otras.Más comodas para el paciente (solo 2 inyecciones al día.No permite ajuste segun la actividad,

BreveBreve +

Regímenes de insulina:Breve: -20 minutos antes de cada comida o exactamente después.Simple:-30-45 min antes de la comida.

Pauta + fisiológica:+Inyecciones+Insulina acción corta+GPC

• .5-1U de insulina/kg/día dividida en varias dosis

• 50% Basal• Dosis de Lispro, Glusina o Aspart Individual,

según ingesta de CBH.• 1-1.5 U/10g de CBH

Regímenes de insulina:Regimen 1:• Aplicar insulina NPH

antes de acostarse.• Dosis pequeña en el

desayuno (20-30% de la nocturna).

• Insulina preprandial de accion breve.

Regimen 2:• 1 insulina de acción

larga (NPH 2/DIA) + Insulina de acción breve antes del desayuno y la cena.

• 66% dosis total en la mañana(66% larga + 33% corta).

• 33% antes de la cena.(50%larga + 50% corta)

Tratamiento DMT2:

Secretagogos: Estimulan secreción a traves de la interacción con el canal de K sensible a ATP de las cel. B.• Diabetico reciente -5 años• 1era generación- +semivida y

+hipoglucemia• Metabolismo en hígado y excreción renal.

Biguanidas: MetforminaReduce producción hepática de glucosa MA no determinado.• Mejora utilización periférica de glucosa• -Glucosa plasmática• -Insulina en ayunas• Mejora perfil lipídico• Dosis: 500mg 1-2v/d o1000mmg 2v/d• Tóxico: Acidosis metabólica.

Tiazolidinedionas: Reducen la resistencia a la insulina, se fija al receptor PPAR; se encuentra en adiposito:• -grasa higado• -resist. Insulina• -Almacenamiento a.g.• +Niveles de adiponectina• -Insulina• DOSIS: Pioglitazona 15-45mg/día

Rosiglitazona 2-8 mg/día en 2 dosis

Inhibidores de a-glucosidasa: (Acarbosa y miglitol) Retrasa absorción de la glucosa inhibiendo la enzima que desdobla los oligosacaridos a azucares simples en la luz intestina. Dosis: inicio25mg c/comida tarde y 50-100 mg c/comida

Inhibidores de la DPP-4, GLP-1

(incretinas) mejoran la respuesta ante el nivel

de glucosa

Mecanismo de acción:

Secretagogos: Nombre genérico Intervalos

psologicos diarios

aprovados, mg

Duración de

acción, h

Sulfonilureas 1era:• Clorpropamida• Tolazamida• Tolbutamida

100-500100-1000500-3000

>4812-246-12

Solfonilureas 2da:• Glimepirida• Glipizida• Glipizida(Liberación

prolongada)• Gliburida• Gliburida micronizada

1-82.5-405-101.25-200.75-12

2412-182412-2412-24

No sulfonilureas:• Repaglinida• Neteglinida

.5-16180-360

2-62-4

GLP-1: Exenatide BYETTA

(plumas precargadas de 5 ó 10 mcg, 60 dosis)

• Antidiabético que se administra por vía subcutánea dos veces al día.

• Se usa + metformina y/o una sulfonilurea, • cuando éstas hayan resultado insuficientes, en pacientes con

sobrepeso e IMC≥ 30 kg/m2 + asociar insulina.

• Sus ventajas son que permite controlar mejor la glucemia postprandial, provoca saciedad y pérdida de peso y no requiere controles diarios de glucemia.

• La reacción adversa: náuseas (>50%),vómitos (15%). Se han descrito casos de pancreatitis grave y de deterioro de la función renal.

• Su perfil de seguridad es incierto.

• Podría ser una alternativa a la insulina en situaciones concretas, cuando la obesidad sea una limitación del tratamiento.

Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.

Hiperglucemia en

ayuno

Descenso en laProducción de glucosa

Enlentece vaciamiento gástrico

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Menos glucagón

Islote

Masinsulina

Másinsulina

Suprime secreción de glucagon

célula betaproduce más insulina

Mecanismo de acción

TRATAMIENTO DMT2:

INSULINOTERAPIA EN DMT2 :

INDICADA EN:• Sujetos delgados• Pérdida de peso

intensa• Nefropatía• Hepatopatía• Hospitalizada

DOSIS INICIO: Unica de acción intermedia ó prolongada(.3-.4/kg/día) Antes del desayuno(NPH) ó antes de acostarse (NPH, glargina, detemir).

FIJA: Insulina intermedia 15-20 U * la mañana ó 5-10 U antes de acostarse.

Ajuste : +10%

Insulina + hipoglucemiantes.

Objetivo de control glucemico1. A1C < 7.0%

2. Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl

3. Glucosa postpandrial <180 mg / dl

Objetivo de control HTA:1. <130 mmMg

Objetivo de Lípidos:1. Perfil lipídico anualmente (ayunas)

LDL < 100 mg / dlHDL > 50 mg / dl Tgc < 150 mg / dl

Objetivos terapeuticos ADA

2011

Bibliografíahttp://www.historiadelamedicina.org/banting.htmlRevista de Endocrinología y Nutrición, Vol. 17, No. 2 • Abril-Junio 2009pp 84-90 Revisión monográfica “Incretinas: Un nuevo paradigma en el tratamiento la diabetes mellitus tipo 2”

http://www.historiadelamedicina.org/banting.html

http://www.historiadelamedicina.org/banting.html

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fisiopato y tx diabetes mellitus

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