Diabetes Mellitus tipo 2: Un sndrome multifactorialDra. Lina Patricia Pradilla S.MD Internista - EndocrinlogaDocente Medicina Interna UDES

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentesDIABETES TIPO 2 Funcin de Clula BetaInsulinoresistenciaOtros defectos liplisisLiberacin de cidos Grasos No Esterificados Produccin heptica de glucosaAdaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patologa de DM2 Insulinoresistencia Funcin de Cl. Beta GlucemiaRespuesta a la insulinaEuglucemiaDiabetes Mellitus tipo 2AdecuadaInadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFAAdaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

InsulinoresistenciaOcurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las clulas.Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las clulasComo compensacin, inicialmente se produce ms insulina.Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia

Progresin de InsulinoresistenciaInsulinoresistenciaProduccin InsulinaGlucemiaTiempoNo-diabetesPre-diabetesDM2Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de InsulinoresistenciaPancreasy captacin de Glc en grasa y disminuye en msculoInsulinaInsulinoresistencia interfiere con la sealizacin de la insulinaAumenta salida de Glucosa del hgadoHgadoGrasaMsculoReaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.Incrementa salida de FFA

DM2: Progresin y defectos subyacentesAdapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.Insulina:Insulina:Enfermedad SensibilidadSecrecinMacrovascular

30%50%50% 50%70%-100%40% 70%150%10% 100%100%Diabetes tipo 2IOGAlteracin en Metabolismo de la GlucosaMetabolismo Normal de la Glucosa

Fisiopatologa de DM2Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.HgadoPncreasTejidos Perifricos(Msculo y Adiposo)Incremento en produccin de glucosaGlucosaAlteracin en secrecinde insulinaDefectos Receptor + postreceptorInsulino-resistencia

Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,

Tejido sin Receptor de insulinaIntolerancia a la glucosaCaractersticas adicionalesMsculoNOObesidad moderada, insulinoresistenciaHgadoSIIR severa, disfuncin hepticaGrasaNOFlaco, larga vidaNeuronaNOHiperfagia, obesidadClula B pancreticaSIDefecto en secrecin de insulina

Mecanismos celularesEl receptor de insulina es tirosinkinasaAutofosforilacinFosforilacin de protenas IRSFosforilacin de IRS en serina/treonina bloquea su accin corriente-abajoInternalizacin de RIDegradacin de IRS:Miembros de la familia de supresores de sealizacin de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomalStumvoll M. Lancet 2005;365:1333

Papel del adipocito: NEFAInhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeognesis hepticaActiva isoformas atpicas de PKC al aumentar DAGActiva kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilacin Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares

Adipocito: Citoquinas proinflamatoriasAumenta liplisis.NEFABloqueo de TNF en roedores reversa IRHumanos??IL-6: Inhibe sealizacin de insulina por aumento de expresin de protenas SOCSStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares

Adipocito: AdiponectinaAccin por AMP kinasaSuprime gluconeognesis hepticaCaptacin de glucosa en msculo esqueltico ejercitadoOxidacin de AGInhibe liplisisAMP-K se ha implicado en mecanismo de accin de MTF y posiblemente de TZDStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares

NF y actividad de IKKNF se mantiene inactivo en condiciones basales por unin a su inhibidor (I)Fosforilacin de I por su kinasa (IKK) conduce a su degradacinNF transloca al ncleoParticipa en transcripcin de genes involucrados en respuesta inflamatoriaManipulacin genetica de IKK revirti IR inducida por NEFA en msculo esqueltico..fosforilacin Tyr de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares

Defectos mitocondrialesSugeridos por depsito anormal de lpidos (TAG) especialmente en hgadoDM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeas en msculo esquelticoCo-activador-1 PPAR est disminudo en sujetos jvenes, delgados e IR, hijos de padres DMEs factor de transcripcin de genes involucrados en oxidacin mitocondrial de AG y sntesis de ATPStumvoll M. Lancet 2005;365:1333Mecanismos celulares

Grnulos de insulinaLa glucosa estimula la secrecin de insulinaClula PancreticaTransportador de glucosaCanal de K/ATPCanal de Ca2+ voltaje-dependienteCa2+Liberacin de insulinaGromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512

Falla de clula beta pancreticaGlucotoxicidad: Dao a la clula beta producido por la exposicin prolongada a hiperglucemiaEn promedio ocurre a los 10 aos del diagnstico

GlucotoxicidadMetabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxgenoDetoxificacin por catalasa, dismutasa superxido, glutatin peroxidasaHiperglucemia daa componentes celulares:Prdida de pncreas duodeno homeobox-1En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemiaERO aumenta la actividad NF que potencialmente induce apoptosis de clulas B

LipotoxicidadObesos DM y no DM tienen aumento de NEFAAG inducen secrecin de insulina de forma aguda, pero exposicin mayor de 24h la inhibenGLC inhibe oxidacin de AG en clula B y se acumula Acil-CoA de cadena largaAbre canales de K en clula B e inhibe secrecin de insulina

Lipotoxicidad 2Aumento de la expresin de protena desacopladora-2Reduce la formacin de ATPApoptosis de la clula BSntesis de ceramida inducida por TAGGeneracin de NO

Islotes de polipptido amiloideAmilina: cosecretada con insulina (10-)Funcin????Inhibe accin y secrecin de insulinaInhibe secrecin de glucagnAgregados sugeridos como citotxicos por produccin de radicalesDescritos como hallazgo postmortem

AmilinaNo se encuentra en todos los casos de DMConsecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad?

GenticaEnfoque del gen candidato:Examina genes especficos con un papel plausible en la enfermedadSe evala la asociacin estadstica de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados

Gentica 2Enfoque de vnculo (linkage)No se basa en supuestos sino que localiza genes en su posicin genmicaSe basa en el racional que miembros de una familia que comparten un fenotipo especfico, compartirn tambin regiones cromosmicas alrededor de un gen involucrado

Genes candidatos

Gen candidatoPolimorfismos de:IRS-1 y 2Receptor B3 adrenrgicoTNF-AdiponectinaSUR1KIR6.2No reproducidos, excepto

Gen candidato: PPARFactor de transcripcin activado por ciertos cidos grasos, prostanoides, TZDPPAR1: UbicuoPPAR2: Especfico de tejido adiposoPapel clave en diferenciacin adipognicaPolimorfismo Pro12Ala PPAR: 75% de sujetos blancosGenotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad

Enfoque linkageTambin han fallado en reproducir hallazgosCalpaina-10: Afecta IS y secrecin de insulinaHNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparicin en la madurez (MODY-1). Requiere confirmacin

Enfoque linkage 2Imprinting en el gen de insulina??Repeticiones tndem de nmero variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmenteAlelo clase III se asoci con disminucin en mRNA de insulinaSOLO EN UN ESTUDIO

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IVMedia EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.Glucemia Venosa (mmol/L)Tiempo (min)Pptido C (nmol/L)115.50016012018001601201800.00.51.01.52.0Tiempo (min)0202Efecto IncretinaGlucosa Oral Glucosa IV

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIPSe han identificado dos incretinas principales:Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1)Sintetizada y liberada desde las clulas L del leoMltiples sitios de accin: clulas y pancreticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y coraznLas acciones son mediadas por receptores

Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP)Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyunoSitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas; tambin acta sobre los adipocitosLas acciones son mediadas por receptores

El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2020406080Insulina (mU/L)0306090120150180Tiempo (min)0204060800306090120150180Tiempo (min)*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos ControlGlucosa IntravenosaGlucosa Oral

500Los niveles de GIP son normales tras la administracin de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL)Tiempo (min)050010001500200025006012018002Media EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.Tiempo (min)0100015002000250060120180Sujetos Control010201Glucosa OralGlucosa IV

*******Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 220151050060120180240Tiempo (min)ComidaGLP-1 (pmol/L)Media EE; N = 102; *P

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin del Rol Glucorregulador de las IncretinasEstimula la saciedad y reduce el apetitoClulas beta: Mejora la secrecin de insulina dependiente de glucosaAdaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.Hgado: reduccin de la produccin heptica de glucosaClulas alfa: Secrecin posprandial de glucagnEstmago: Ayuda a regular el vaciado gstrico

*The main pathologic defects in diabetes are peripheral insulin resistance and defective beta-cell secretory function. Insulin resistance occurs when cells do not respond efficiently to insulin. Insulin resistance (and impaired insulin secretion) are initiator abnormalities for diabetes. As insulin resistance develops, more insulin is produced by the beta-cells in the pancreas to compensate. This leads to hyperinsulinemia. Eventually, beta-cell dysfunction develops and thus adequate blood glucose control cannot be maintained. Increased lipolysis with release of NEFA (non-esterified fatty acid) or free fatty acids and increased hepatic glucose production are also present.*Insulin resistance is generally present prior to the onset of type 2 diabetes. Two key factors that lead to type 2 diabetes are increased insulin resistance and decreased beta-cell function. Both contribute to increased blood glucose levels.Lack of exercise, genetic factors and central obesity are associated with increased insulin resistance. Additionally, increased free fatty acid levels and genetic factors are correlated with decreased beta-cell function. Hyperglycemia itself will worsen the insulin resistance and beta-cell function through glucose toxicity.Prior to the onset of diabetes, tissue resistance to insulin leads to increased blood glucose levels. If the insulin increase is adequate, euglycemia will occur. If the insulin response is inadequate, the patient will experience impaired glucose tolerance which may progress to type 2 diabetes.*Insulin resistance occurs when tissues do not respond properly to insulin and as a result, glucose is not taken up by the cells. This makes it more difficult for glucose to enter cells. To compensate, more insulin is produced initially. Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later.*This slide demonstrates the changes in insulin resistance, insulin production and plasma glucose levels over time. It is essential to note that frank hyperglycemia is a relatively late development in the pathogenesis of type 2 diabetes. In fact, in the prediabetic patient, insulin resistance and compensatory hypersecretion of insulin begin well before glucose tolerance is impaired at all.

*Insulin resistance, a key factor in the pathogenesis of type 2 diabetes, is a condition in which the cells of various body tissues fail to respond efficiently to insulin. For example, muscle tissue fails to increase its uptake of blood glucose, and hepatic production of glucose is not inhibited as it normally would be by insulin. As insulin resistance develops, the beta-cells of the pancreas attempt to compensate by producing more insulin.Following the onset of beta-cell dysfunction, the pancreas is no longer able to compensate for insulin resistance by relative hypersecretion of insulin. As a consequence, control of blood glucose worsens, leading to impaired glucose tolerance, increased fasting and post-prandial glucose levels, and then to type 2 diabetes.

*This figure shows that the underlying problems associated with diabetes are present long before a diagnosis of diabetes can be made by todays standards.As insulin sensitivity decreases, insulin production increases up to a point where the pancreas can no longer sustain these secretion levels. By the time of overt diabetes, the pancreas ability to produce insulin is already severely impaired by years of overproduction.Additionally, macrovascular disease begins early and 50 per cent of patients with type 2 diabetes have evidence of macrovascular disease.

*Insulin resistance, characterized by reduced responsiveness to normal circulating concentrations of insulin, is a common feature of most patients with type 2 diabetes. The presumed central roles of both peripheral and hepatic actions of insulin suggest that the enhancement of insulin action might be an effective pharmacological approach to diabetes.ANLISISLa va de secrecin de insulina bsica estimulada por la glucosa consta de los siguientes pasos: La glucosa ingresa a la clula a travs del transportador de glucosaEl metabolismo de la glucosa causa una elevacin en el ATP intracelular y una disminucin en el ADP intracelular, dando lugar a un aumento en la relacin ATP/ADPEste aumento en la relacin ATP/ADP hace que los canales de K sensibles a la ATP se cierren, causando una despolarizacin de la membrana plasmticaLa despolarizacin activa los canales de Ca2+ voltaje-dependientes, permitiendo el influjo de Ca2+La mayor cantidad de Ca2+ estimula la exocitosis de los grnulos de insulina

AbreviaturasADP = adenosin difosfatoATP = adenosin trifosfatoCa2+ = calciocAMP = adenosin monofosfato cclicoK = potasio

**ANLISISA pesar de exhibir los mismos perfiles de glucemia, hay diferencias significativas en la respuesta de las clulas a la glucosa oral versus (vs) la glucosa intravenosa, conforme a la medicin del pptido C.

ANTECEDENTESEste fue un estudio cruzado en el que participaron sujetos sanos. Seis sujetos jvenes sanos recibieron una carga de glucosa oral o infusiones intravenosas isoglucmicas de glucosa de 25, 50, o 100 g. Arriba se muestran los datos correspondientes a 50 g.El pptido C puede ser una mejor medida de secrecin de insulina que la insulina plasmtica, dado que los niveles de pptido C no se ven afectados por la extraccin heptica de la insulina. Esta diferencia en los niveles de pptido C en respuesta a la glucosa oral versus intravenosa sugiere que otros factores (incretinas), y no simplemente las acciones directas de la glucosa plasmtica, afectan la respuesta secretora de insulina.ANTECEDENTESLa forma activa de GLP-1 tiene 30 aminocidos.La forma activa de GIP tiene 42 aminocidos.*ANLISISLa respuesta secretora de las clulas a la ingestin de glucosa, medida por los aumentos en la insulina plasmtica, se vio reducida en pacientes con diabetes.Los pacientes con diabetes exhibieron una mayor respuesta secretora de las clulas que los sujetos control, segn lo indicado por los niveles ms elevados de secrecin de insulina, durante el curso de 180 minutos de la infusin intravenosa de glucosa.

ANTECEDENTESLas diferencias en la respuesta de la insulina a la administracin de glucosa oral e intravenosa, que se atribuyen a otros factores aparte de la glucosa en s misma, describen el efecto incretina; el efecto incretina parece verse reducido en pacientes con diabetes tipo 2. Respuestas de insulina y pptido C medidas ante una carga de glucosa oral y una infusin intravenosa isoglucmica de 50 g. Adems, se intent correlacionar los efectos incretina con las respuestas de GIP.Aqu se muestran las mediciones de la insulina.Se estudiaron las respuestas de la insulina plasmtica correspondientes a 14 pacientes. Estudio con diabetes tipo 2 y 8 sujetos control metablicamente sanos.

ANLISISLos niveles de GIP luego de la administracin de glucosa por va oral o intravenosa son similares para sujetos normales y diabticos.

ANTECEDENTESEste estudio midi las respuestas de la insulina y el pptido C a una carga de glucosa oral y una infusin intravenosa isoglucmica de 50 g. Adems, se intent correlacionar los efectos incretina con las respuestas de GIP.Aqu se muestran las mediciones de GIP.Se estudiaron las respuestas de la insulina plasmtica correspondientes a 14 pacientes con diabetes tipo 2 y 8 sujetos control metablicamente sanos.

ANLISISA lo largo del perodo temporal de 60 a 150 minutos, las concentraciones posprandiales de GLP-1 se vieron reducidas con significancia estadstica en los pacientes con diabetes tipo 2 comparados con los sujetos con tolerancia normal a la glucosa (P