fatores de crescimento hematopoéticos recombinantes uso na prática oncológica. otavio baiocchi
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Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes
Uso na prática oncológica.Otavio Baiocchi
citoquinasHematology - Hoffman
Fatores de Crescimento Hematopoéticos
Fatores de Crescimento Hematopoético
São citoquinas requeridas para:
• Sobrevida• Proliferação• Diferenciação de progenitores hematopoéticos
OsteoblastosAdipócitosFibroblastosOsteoclastosCels endoteliais
Fatores de Crescimento Hematopoético
Hematology - Hoffman
FATOR DE CRESCIMENTO DE ERITROCITOS:
ERITROPOETINA
Eritropoetina: Diferenciacao dos eritrocitos
Perdem o nucleo
Eritrocitos
ERITROPOETINA:
Hormônio glicoprotéico produzido pelo rim, age via EPOR para estimular crescimento, prevenir
apoptose e induzir diferenciação de precursores de eritrocitos
Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem
EPO EPOR ATIVA JAK2 EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO
EPOR: RECEPTOR DE ERITROPOETINA
ERITROPOETINA: dependente de O2
1º a ser clonado e usado na prática clínica -1989
Aprovação pela FDA para CA 1993 – EPOETINA (Epogen®, Eprex®, Procrit®) 2002 – DARBEPOETINA (Aranesp®)
ERITROPOETINA
EPOETINA α: meia vida de 3 A 10 hs
EPOETINA : meia vida de 24 hs
DARBEPOETINA α: glicosilação da EPO, meia vida de 5 a 7 dias
ERITROPOETINA
ERITROPOETINA
O AUMENTO DA CONTAGEM DAS HEMÁCIAS NÃO OCORRE ANTES DE 2 SEMANAS DO USO
CONTÍNUO E PODE LEVAR ATÉ 8 SEMANAS
TENHAM PACIÊNCIA!
Ensaios clínicos: Aumentavam a Hb sérica e diminuiam a necessidade
de transfusão qdo EPO eram administrados em pacientes oncológicos
EPO: Melhorou a qualidade de vida do paciente
EPO – Não aumentou sobrevida global e livre de doença
ERITROPOETINA
Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais
ERITROPOETINA
Cancer Research, 2001: 50 casos de CA de mama
• 5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS
• 2 CASOS DE TECIDO NORMAL ADJACENTE NEGATIVOS
WESTERN BLOT
EXPRESSAO DE EPO POR IHQ EM TECIDO NEOPLÁSICO DE MAMA
SETA: TECIDO ADJACENTE NORMAL
AUMENTO DA EXPRESSÃO DE EPO E EPOR EM CÉLULAS MCF-7 APÓS
HIPÓXIA ANALISADAS POR RT-PCR
EXPRESSÃO BASAL E APÓS HIPÓXIA DE EPO E DO EPOR EM CÉLULAS MCF-7 POR
IHQ
154 Pacientes anêmicos com CA
EPOβ 300U/kg 3x/semIniciada 10-14 dias da Rxt e mantida por todo tto
placebo
Randomizado e duplo-cego
• Avaliação retrospectiva do tecido para receptores de EPO
• 154 pacientes com CA de cabeça e pescoço avançado• Analisaram retrospectivamente a expressão de EPOR
RECEPTORES EPO +
RR=2,07IC95% 1,27 – 3,36
RECEPTORES EPO -
RR = 0,94IC95% 0,47-1,9
Background
2 ensaios (2003) - sobrevida ruim em pacts com CA de mama e CA de cabeça e pescoço
Objetivo: revisão sistematica de estudos de fase III que avaliaram o uso de EPO na anemia em pacientes com CA
Os ensaios clinicos diferiram quanto:
Droga estudada (epoetina α, β e darbepoetina α)
Número de pacientes Duração do tto Ttos concomitantes Tipo de CA
AUMENTA INCIDENCIA DE TVP
AUMENTA MORTALIDADE
Conclusão
O USO DE ERITROPOETINA
• Atualizar as recomendações do guideline 2002 do ASCO/ASH para o uso da epoetina
• Foi atualizado quanto ao uso da darbepoetina e risco de TEV.
ERITROPOETINARecomendação geral
*Considerar outras causas de anemia
1. História e exame físico adequado
2. Esfregaço SP
3. Considerar testes diagnósticos relevantes (FE, folato, B12, Cr, sangue oculto, coombs D)
ANEMIA ASSOCIADA A QT
ANEMIA DO CÂNCER
ANEMIA ASSOCIADA A QT
RECOMENDA INÍCIO DE UM EPO SE HB < 10g/dL
AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO
ANEMIA DO CÂNCER
NÃO RECOMENDADO INÍCIO DE EPO
AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA
Escalonamento de doses• Seguir o aprovado pela FDA• A terapia deveria ser descontinuada na ausência
de resposta
Sempre devemos lembrar...
A resposta a eritropoetina é lenta, logo o tratamento de urgencia sempre deve ser
transfusão de sangue.
Peso 70 kg.
Dose inicial: 150Ukg/dia 3x/sem = 10500U/dia 3x/sem
Caixa de EPREX® dura 2 sem.
Custo tto de 4 sem 4002 reais.
Se darbepoetina fosse usada, este custo ficaria em aprox 5568 reais
ERITROPOETINA
Monitoramento e suplementação de Fe
Não existe tempo e periodicidade ótimos determinados
Fe endovenoso é melhor que Fe oral.
Niveis de ferritina nos estudos variaram de 100-900ng/ml
Efeitos colaterais• Aplasia pura de série vermelha (1998-2004 191 casos, sendo 90% com Eprex®)
• Aumento de eventos trombóticos
• Aumento de mortalidade e progressão de doença em pacientes com CA
• Edema
• HAS
• Tonturas
ERITROPOETINA
15 ANOS DE EPO NO CANCER1993- benefícios: aumento de Hb e diminuição de
transfusao - Aprovados para uso no CA
2001 – melhora na qualidade de vida
2003 – AEE representavam um volume de vendas de 9,2 milhões de dólares
2003 – ensaios clínicos foram descontinuados por taxa TEV de 25%. 2003 – estudos mostrando diminuição da SLD e SG
2007 – FDA – aumento de mortalidade e PD ´black-box`
http://www.fda.gov
«TARJA PRETA» (black box) = é o aviso mais severo que a FDA impõe aos laboratórios farmacêuticos para informar o público e os médicos sobre potenciais riscos graves de medicamentos.
www.fda.gov
G-CSF (Granulocyte stimulator factor)
1. Produzido pelas céls mesenquimais da MO
2. Aumenta a sobrevida e estimula a proliferação das células mielóides em todos estágios de diferenciação.
3. Aumenta a adesão, a atividade fagocítica, a produção de superóxido e citotoxicidade.
7-10 dias
GCSF
Aprovados pela FDA:
Filgrastim (neupogen®, granulokine®)1/2 vida = 3,5 hs após administração EV ou SCDose 5-10μgkgdiaIniciar 24-72hs após completada a QT
GCSF
Pegfilgrastim (neulasta®, neulastim®)
1/2 vida = 33 hs (15-80 hs)Usado 1x por ciclo de QT na dose de 6mgIniciar 24hs após completada QTNão aprovado para mobilização de transplante
autologo.
Peso 70 kg.
Dose: 5μgkg/dia = 350 μg /dia
Caixa dura 5 dias.
Se o pegfilgrastim for usado este custo ficaria em aprox. 6329,00 reais
GCSF
Efeitos colaterais: Dor óssea leve a moderada reação alérgica ruptura esplênica (em doadores saudáveis e
pacientes) SARA
GCSF
Aplicações:
GCSF
Considerações para uso do GCSF:
Idade Características do doente Características da doença/intenção do tto Mielotoxicidade do regime
GCSF: profilaxia primária e secundária
ALTO RISCO> 20% risco de neutropenia febril
RISCO INTERMEDIÁRIO10-20% de risco
BAIXO RISCO< 10% risco
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008
GCSF: profilaxia primária e secundária
ALTO RISCO> 20% risco de neutropenia febril
RISCO INTERMEDIÁRIO10-20% de risco
BAIXO RISCO< 10% risco
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008
GCSF
Quando o risco de neutropenia febril exceder 20% o uso profilatico de GCSF tem provado ser efetivo e é recomendado
GCSF
Profilaxia secundária:
Paciente com episódio prévio de neutropenia febril
GCSF
Aplicação terapêutica:
Diminui risco e custos de internação prolongada
Não aumenta a sobrevida
GCSF
TMO
Mobilização Diminui duração de hospitalização e
custos médicos globais no TMO auto.
MOBILIZAÇÃO
SE A CÉLULA TRONCO NÃO POSSUI RECEPTOR PARA GCSF, COMO ELE PROMOVE A SAÍDA DA MESMA DA MO?
Não é um efeito direto receptor mediado
MOBILIZAÇÃO
DOWN-REGULATION DE INTEGRINAS E UP-REGULATION DAS SELECTINAS.
TROMBOPOETINA (TPO)
Produção renal, hepática, musculatura lisa e MO.
Afeta o desenvolvimento dos megacariócitos
Aumento dos megacariócitos na MO
Aumento de 3 a 10X o nº de plaquetas circulantes (início em 5d, pico em 14d)
Nao é indicado na plaquetopenia associada a QTx
TROMBOPOETINA (TPO)
Permitir o tto para HCV
Aumentou contagem de plaquetas de maneira dose-dependente na PTI refratária ou recaída
IL11rh
Neumega® - Oprelvekin
Indicação:
Prevenir trombocitopenia severa e
Reduzir a necessidade de transfusão em pacientes adultos em uso de QT mielossupressora de alto risco para trombocitopenia severa
www.fda.gov
Peso 70 kg.
Dose: 50μgkg/dia = 3500μg /dia = 3,5mg
Iniciar 6-24hs após término da QT
TTO de 15 dias = 10124,10 reais
IL11rh
Neumega® - Oprelvekin
Análise farmaco-econômica
Custo de Tx de plaq - $3495 Custo da medicação - $5328
OBRIGADO!