farmacoquimica vs farmacia clinica
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FARMACOQUÍMICA APLICADA A LA FARMACIA CLINICA
Q.F. MAYER GANOZA YUPANQUIFACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ENTRE LOS
FÁRMACOS IECAs
SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Proteína 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Angitensinógeno (-globulina)
Renina
Hidrólisis
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Angiotensina I
ECA (carboxipeptidildipéptido hidrolasa)
Hidrólisis
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 3 4 5 6 7 8 Angiotensina II (péptido activo)
Aminopeptidasa
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 2 3 4 5 6 7 8 Angiotensina III
Hidrólisis
Teprótido
• Inhibidor selectivo de la ECA
N
CHO
O
O
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
• Aunque la presencia de cuatro restos de prolina y uno de ácido piroglutámico (5-oxoprolina), proporciona al péptido una cierta resistencia frente a la hidrólisis, el teprótido no es lo suficiente resistente como para poder ser administrado por vía oral.
• Estudios preliminares demostraron que los análogos del teprótido que incorporaban el fragmento terminal Ala-Pro, en vez de Pro-Pro, resultaban más eficaces como inhibidores.
• Si bien estos análogos no resultaron más resistentes frente a la hidrólisis que la molécula original, sirvieron de base para el diseño racional de los inhibidores de la ECA con utilidad terapéutica.
• La analogía entre la ECA y ciertas metaloproteasas como las carboxipeptidasas, llevó a plantear una hipótesis orientada hacia el diseño racional de inhibidores selectivos de este tipo de enzimas.
• Así, se conocía el modelo del centro activo de las carboxipeptidasas, en el que desempeñan un papel importante los siguientes elementos:
a)Un centro con carga positiva, responsable de la formación de un enlace iónico con el resto aniónico del ácido carboxílico del sustrato.
b)Un centro electrófilo, constituido por un átomo de Zn2 que actúa comoun ácido de Lewis activando el grupo carbonilo del enlace peptídico a hidrolizar.
Modelo propuesto para la interacción del sustrato con el centro activo de la Carboxipeptidasa A
HNNH
R
O
O
O
H
Zn2+
Hidrólisis
• A partir de análogos del teprótido y del conocimiento de que la ECA hidroliza el segundo enlace peptídico a partir del resto de carboxilato terminal, se postuló el modelo de centro activo de la ECA.
Modelo propuesto para la interacción de un sustrato con el centro activo
HNNH
R3
O
N
O
R2
H
Zn2+
HidrólisisO
O
H
O
Mecanismo de la catálisis de la ECA
Glu-CO2
HO
H
R3 NHR2
O
Zn2+
HOR3
NHR2
O
Zn2+
HO R3
O
• En base a este modelo, el cambio del enlace amida hidrolizable por un enlace carbono-carbono, condujo a una serie de N-succinilprolinas que mostraron cierta actividad como inhibidores competitivos de la ECA.
• Estos compuestos pueden interaccionar con las zonas complementarias del centro activo postulado para el ECA, siendo destacable la interacción entre el átomo de Zn2+ y el resto de carboxilato terminal.
• La diastereoselectividad en la inhibición enzimática puede correlacionarse con la configuración del centro estereogénico presente en la cadena de succinilo.
N-succinilcolinas
O
O
N
O
R2
H
Zn2+
No hay HidrólisisO
O
H
O
OH
N
O
CH3
H
O
OH
H
IC50 : 22 uM
O
OH
N
O
O
OH
H
IC50 : 330 uM
O
OH
N
O
HCH3
O
OH
H
IC50 : 1500 uM
HS N
O
HCH3
O
OH
H
IC50 : 1480 uM
HS N
O
CH3
H
O
OH
H
IC50 : 0,023 uM
Interacción del Captopril con el sitio activo de la ECA
S N
O
H3CH
Zn2+
No hay HidrólisisO
O
H
N
NH
O
O
O
OH
OCH3
CH3
H H
NNH
OO
O
OH
OH
CH3
H H
NNH
O
O
OOH
OH
NH2
H H
N
O O
OH
SH CH3
H
IECA FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA
“Captopril”Inhibidor competitivo específico de la Enzima Convertidora de Angiotensina I (ECA). Responsable de la conversión de angiotensina I en angiotensina II (Potente vasoconstrictor). Reduce así los niveles de Aldosterona y la Actividad de la renina Plasmática.
Absorción : Rápida 60-75%Biodisponibilidad : 50 - 75%. Los alimentos disminuyen de 25 - 30% la biodisponiblidad.t1/2 : 2 h U.P.P. : 25 - 50%Metabolismo: HígadoExcreción : renal 95%40 - 50% (Inalterado)45 - 55% (dimero disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-cisteína)Duración Acción : 6 - 12 h
FÁRMACOPRESENTACIÓN
FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES
BIODISP. T1/2 UPP Vd Tmáx MET. EXC.
CaptoprilTab.
25 mg.50-75% 2 h 25-50% 0,01 1 h
HDímero
disulfuro.Conjugación con cisteína
R 95%
Inalteradoy metabolitos
Alcohol, diuréticos ↑efecto, AINE↓
EnalaprilTab.
10 mg.60%
1,3 h(11 h)
60%<50 1 h
(3-4h)H
Hidrólisis
R 99%
IntactoEnalaprilato
Alcohol, diuréticos ↑efecto, AINE↓
LisinoprilTab.
10 mg.
30% 12 h 3-10% 3 7 h No R Intacto
Antihiperten-sivos, Diuré-ticos
↑efecto, Litio (se ↓su exreción), AINE↓efecto
TERMILOGÍA
• Para los profármacos se utiliza la terminación PRIL y para los productos activos después del metabolismo la terminación PRILAT.
NNH
OO
O
OH
OCH3
CH3
H H
ISOFLAVONA
O
OOH
HO
OHGENISTEÍNA
17ESTRADIOL
GENISTEÍNA VS 17--ESTRADIOL
O
OOH
HO
OH
O
OOH
HO
OH
MUCHAS GRACIASPOR SU ATENCIÓN