CONCEPTOS EN

FARMACOCINETICA CLINICA

INTEGRANTES:

DIAS SANCHEZ DEYSI HUARCAYA HUARCAYA LILIANA SILVA LOPEZ JOSU SOTO REQUES CARLA SOTELO SARAVIA NANCY RUIZ RONDINEL SANDRA VEGA TORRES MIREYDA

FARMACOCINTICA CLNICA Y ATENCIN

FARMACUTICA

Hace menos de 100 aos el farmacutico trabajaba

aislado de otros profesionales sanitarios ,solo se ha

dedicado a funciones como elaboracin y

dispensacin , hoy en da el farmacutico ha

propiciado el avance de lo que hoy actualmente se

define como atencin farmacutica , mediante la

cual el farmacutico adquiere un papel muy

importante en el proceso de la utilizacin de los

medicamentos , interaccionando con otros

profesionales sanitarios contribuyendo de forma

activa a la utilizacin segura y eficaz de los

medicamentos

DEFINICIONES DE FARMACOCINTICA CLNICA

LA FARMACIA CLINMICA es la parcela de la

farmacocintica destinada al estudio de los

procesos cinticos de disposicin de los

medicamentos en el hombre, su modificacin

en determinadas situaciones fisiopatolgicas y

clnicas , as como sus implicaciones

posolgicas y teraputicas

Se puede definir tambin como la aplicacin de

los principios de la farmacocintica en el uso

seguro y racional del medicamento en el

paciente individual

PROBLEMAS TERAPUTICOS QUE PRETENDE

RESOLVER LA FARMACOCINTICA CLNICA

Individualizacin de la posologa Deteccin y control de interacciones Problemas de incumplimiento de la medicacin Alteraciones en la biodisponibilidad por cambios de la

forma farmacutica y/o en la va de administracin Resistencia al tratamiento Respuesta ineficaz o txica.

Estas actividades pueden contribuir no solo con la mejora dela calidad de vida o tratamiento del paciente, sino, lo que esmas importante , a la reduccin de la mortalidad cuando losmedicamentos se utilizan en poblaciones de pacientescrticos (UCI, quemados , nios prematuros ).

FARMACOCINTICA CLNICA Y MONITORIZACIN DE FRMACOS

MONITORIZACION: TECNICA DE CONTROLTERAPEUTICO BASADA EN LA MEDIDA DE LASCONCENTRACIONES DE FARMACOS ENFLUIDOS BIOLOLOGICOS, EL CUAL TRATA DERESOLVER NUMEROSOS PROBLEMASTERAPEUTICOS CON BASEFARMACOCINETICA.

OBJETIVO: INDIVIDUALIZACION DE LAPOSOLOGIA DE FARMACOS CONESCASO MARGEN DE SEGURIDAD.

MUESTRA ALGUNOS FARMACOS EN LOS QUE LOS CAMBIOS EN LADOSIFICACION PUEDEN RELACIONARSE CON LA RESPUESTAFARMACOLOGICA OBSERVADA O CON MEDIDAS ALTERNATIVAS

VALOR CLINICO DE LA MONITORIZACION

INNECESARIO CUANDO LAS DOSIS NO NECESITAN SERINDIVIDUALIZADAS.

INNECESARIO CUANDO LA INTENSIDAD DE LA RESPUESTAPUEDE SER CUANTIFICADA CLINICAMENTE

POCO USUAL. CUANDO LA CONCENTRACION EN SUERONO ES PREDECIBLE DE ACUERDO CON LA RESPUESTAFARMACOLOGICA

NO ES MUY UTILIZADO CUANDO LA RELACIONCONCENTRACION-EFECTO PERMANECE INDEFENIDA.

HABITUAL CUANDO EL RANGO TERAPEUTICO DE LASCONCENTRACIONES SERICAS HA SIDO ESTABLECIDA

EN LA PRACTICA EL VALOR CLINICO DEL CONOCIMIENTO DE LOS NIVELES SERICOS DE LOS FARMACOS ES VARIABLE, PUDIENDO CONSIDERARSE:

RAZONES QUE JUSTIFICAN LA MONITORIZACION

ESTRECHO MARGENTERAPEUTICO: ES UNA DE LASRAZONES PRINCIPALES QUEJUSTIFICAN LA MONITORIZACIONDE LOS MISMOS Y QUE EXPLICACOMO PEQUEAS VARIACIONESEN SU CONCENTRACIONPLASMATICA INCIDEN EN UNCAMBIO DE RESPUESTA QUE CONFACILIDAD PUEDE PASAR DE SEREFICAZ A SER INEFICAZ O TOXICA.ELLO SEGN LOS CASOS.

VARIABILIDAD EN LARESPUESTA OBSERVADA:TIENE DOS COMPONENTES

FARMACODINAMICO

FARMACOCINETICO

FACTORES FISIOPATOLGICOS

Y CLNICOS QUE MODIFICAN

LA FARMACOCINTICA

Diversos factores fisiopatolgicos y clnicospueden modificar las caractersticas cinticas de lamayor parte de los frmacos, exigiendo en muchasocasiones modificaciones posolgicas adecuadas. Sien la prctica teraputica obviamos el principio de

individualizacin posolgica en funcin de estas caractersticas,

provocaremos intoxicaciones o fracasosteraputicos innecesarios, por otra parte evitables.

FACTORES FISIOLGICOSLa edad constituye un importante factor fisiolgico conimplicacin farmacocintica y teraputica. Las poblaciones depacientes geritricos y peditricos son las que presentanmayor variabilidad farmacocintica.LOS PACIENTES GERITRICOS suelen presentar reduccin deflujo sanguneo y de motilidad gastrointestinal, disminucinen la actividad de sistemas portadores, reduccin de lasuperficie absorbente y retraso en el vaseamiento gstrico.

Por otra parte , los ancianos presentan cambiosfisiopatolgicos que pueden afectar a losprocesos de distribucin tisular de frmacos .Como consecuencia de la edad se produce unadisminucin de la masa muscular y sea.

Los pacientes geritricos tienen disminuida sufuncin renal

LA POBLACIN PEDITRICA constituye otrogrupo de poblacin donde se producendiferencias fisiolgicas significativas conrespecto al adulto, lo que unido a la falta deinformacin farmacocintica y farmacodinamiade numerosos frmacos complica sudosificacin.

Durante el periodo neonatal se producen cambiosfisiolgicos que pueden afectar a la absorcin de frmacostanto en magnitud como en velocidad.Las alteraciones en los procesos de distribucin suelenrelacionarse con los cambios en la composicin corporal .Los nios recin nacidos presentan un incremento en elagua corporal total, y en el agua extracelular y unadisminucin en el agua intracelular.

LA OBESIDAD constituye un serio problema de saluden pases desarrollados , en los que se a observadoalta prevalencia de esta patologa en personas de30 a 65 aos. Estos pacientes experimentanalteraciones fisiolgicas que producen alteracionesfarmacocinticas , especialmente

a nivel de distribucin.

La distribucin de frmacos en obesosesta fuertemente condicionada por sumayor o menor liposolubilidad.

La unin a protenas en obesos no semodifica en frmacos que se unenpreferentemente a la albumina, sinembargo se incrementa en frmacosque se unen a la alfa 1 glicoprotenaacida, debido a la mayor concentracinde esta protena en individuos obesos.

Durante el embarazo se produce unincremento en el peso y el % deltejido adiposo . Tambin se produceun incremento en el volumenplasmtico y del agua corporal.

Todas estas modificacionesconducen a un incremento en elvolumen aparente de distribucintanto de frmacos hidrosolublescomo liposolubles.

LOS FENMENOS DE POLIMORFISMO GENTICOcondicionan la existencia de individuos metabolizadoresrpidos y lentos, cuya proporcin varia para los distintosgrupos tnicos.El polimorfismo gentico tiene implicancias posolgicasya que la dosificacin del frmaco debe ajustarse . Elproblema se complica cuando el frmaco es de estrechomargen teraputico.

FACTORES PATOLOGICOS

Se destaca aquellos queafectan la funcionalidad derganos fundamentales:

Hgado, rin, corazn.

LA INSUFICIENCIA HEPTICAafecta a numerosasfunciones del hgado y muyespecialmente a sucapacidad debiotransformacion demedicamentos.

LA INSUFICIENCIA CARDIACA constituye unareduccin del gasto cardiaco e implica unadisminucin en la perfusin sangunea dediferentes rganos con importantesimplicaciones farmacocinticas.

Los cambios en la distribucin de frmacos comoconsecuencias de LA INSUFICIENCIA RENAL se debe a laformacin de edemas y a los fenmenos de desplazamientoen la unin a las protenas plasmticas.Existen patologas adicionales que en mayor o menor medidaafectan la farmacocintica de los frmacos modificando suLADME. Por ejemplo: Procesos neoplsicos, fibrosis qustica,etc.

FACTORES CLNICOS

Tec. Depurativas

Hemodialisis, dilisisperitoneal continua ohemofiltracion.

En los factores clnicos que modificanla farmacocintica.

Contribuyen a incrementar la eliminacinde los frmacos, complicando en muchasocasiones su posologa al coexistir deforma intermitente periodosinterdialiticos donde el comportamientocintico se corresponde con la situacinfisiopatolgica (insuficiencia renal).

Interacciones de frmacos

Hemodialisis, es un eficiente mtodo deextraccin de metabolitos endgenos yfrmacos acumulados en la sangre, cuyautilidad clnica se orientafundamentalmente a los pacientes coninsuficiencia renal crnica aunquetambin se utiliza en situaciones deintoxicacin.

Tec. Depurativas

Constituye uno de los factores clnicoscon mayor implicacin en lafarmacocintica por la frecuencia con laque se recurre a la politerapiaespecialmente en ciertas poblaciones depoblaciones de pacientes comogeritricos, hospitalizados etc.

Interacciones de

frmacos

Las interacciones de frmacos son muy nmeros y afectan a los diferentes proceso de

LADME, los mecanismo por los cuales se produce las interacciones a nivel farmacocintica ,

donde se destacan:

Accin qumica o fsica deun compuestodirectamente sobre otro.

Ej. Antib. Aminoglucocido y betalactamico,formacin de complejo, (reduccin de conc. Sericade aminoglucocido)

Modificacin en laabsorcin gastrointestinal

Ej. Adsorcin de digoxina puede disminuir enpresencia de anticidos u otros frmacos.

Fenmenos dedesplazamiento en launin a protenasplasmticas o tisulares.

Ej. Incremento de la fraccin libre de fenitoina porfenmeno de desplazamiento en su unin aprotenas inducidas por frmacos como acidovalproico, salicilatos o fenilbutazona.

Fenmeno de induccino inhibicin metablicapor modificacin de lossistemas enzimticos.

Ej. Disminucin del aclaramiento metablico deteofilina en presencia de cimetidina o elincremento de las concentraciones plasmticas defenobarbital en presencia de otros antiepilpticos,debido a un mecanismo de inhibicin enzimticacon riesgo de toxicidad, por aumento de lasconcentraciones sricas.

Modificacin de laexcrecin renal.

Ej. incremento de aclaramiento renal y la diuresisde fenobarbital en presencia de cloruro amoniaco.

- Ciruga mayor- Ventilacin mecnica- Politerapia

Determinados habitos de vida comoalcohol, ejercicio, tabaco o elalcoholismo crnico pueden afectar a lafarmacocintica.

Otras situaciones clnicas

INDICACIONES CLNICAS DE LA MONITORIZACION DE FRMACOS

Actualmente, lamonitorizacinde nivelessricos se centraen aquellosfrmacos conescaso margende seguridad ycon una mayorvariabilidadfarmacocintica.

VENTAJAS DERIVDAS DE LA MONITORIZACION

1. Evaluar el grado de cumplimiento de laprescripcin. Utilizando el ndice nivel sricodosis/ administrada.

2. Conseguir una mejor respuesta al tratamientoen un tiempo inferior al obtenido en las pautasconvencionales de dosificacin, disminuyendola frecuencia severidad de los efectos adversos.

3. Simplificar la medicacin, evitando aquellostratamientos con politerapias implantadoscomo consecuencia de una dosificacinincorrecta.

VENTAJAS DERIVDAS DE LA MONITORIZACION

4. Evaluar el tipo o intensidad de lasinteracciones cuando se recurre a unateraputica combinada.5. Detectar pacientes resistentes altratamiento cuando no se obtiene unaevolucin favorable y las concentracionessricas se encuentran dentro del margenteraputico.6. Conocer el agente responsable deintoxicaciones tanto agudas comocrnicas.

La monitorizacin esta condicionado a la

existencias de un equipo de trabajo donde cada

uno tiene su funcin :

El MedicoToma la decisin clnica de monitorizar a respuesta

clnica del tratamiento

Farmacutico

Coordina con los miembros asistenciales ,

interpreta los datos sricos, anlisis

farmacocinticas, posolgico, colabora con el

medico en dosificacin con el seguimiento

clnico.

Personal de

enfermera

Administracin de frmacos, tomas de muestra,

colaboracin con el seguimiento del paciente ,

aplicacin de protocolo.

Personal de

laboratorio

Determinacin analtica de las muestras

interpretacin de los resultados, registro del

informacin.

1. Seleccin de frmacos y tipos de pacientes en

los que se aplica un programa de monitorizacin

de niveles sricos

2. Seleccin de los tiempos ptimos de muestreo,

tipo de muestra y condiciones se conservacin de la

misma.

3. Validacin y control de la calidad de las tcnicas

analticas para determinar los diferentes frmacos

en fluidos biolgicos.

4. Desarrollo de protocolo de monitorizacin

6. Realizacin de los informes farmacocinticas

7. Registro de la informacin

8. Promover las investigacin en

farmacocinticas clnica

5. Anlisis farmacocinticas y programacin

posolgica a partir resultados obtenidos.

Caracterstica biomtricas de

paciente monitorizado

Situacin clnica del paciente

Informacin de laboratorio sobre funcin

heptica y renal, protenas plasmticas,

electrolitos.

Informacin sobre hbitos

de vida (alcohol,

tabaquismo) que influyen

resultados.

Motivo de monitorizacin del frmaco o frmaco a

determinar.

Tratamiento actual con su

posologa

Instrucciones para los tiempos de

muestreo

Volumen de sangre necesario y

caractersticos del tubo de

recogida de muestra

Espacio para el informe

farmacoteraputico sobre los

resultados de la monitorizacin

Un aspecto metodolgico fundamental en la rutina de

frmacos es:

- El diseo ptimo tanto del nmero de muestras de sangre

a extraer en el paciente.

- Tiempos de muestreo ptimos que permitan realizar

adecuadamente la individualizacin farmacocinticas y

posolgica del frmaco monitorizado.

EJEMPLO:

Frmaco

Volumen

de

sangre

Estabilida

d (2 - 8C)

Nmero

de

muestras

Tiempo desde

el inicio del

tto

Tiempo de

muestreo

vancomicina 2 ml Suero 4 3Monitorizar en

la 3 - 4 dosis

Previa a la

administracin de

la dosis y 0,5 y 3

h despus del fin

de la perfusin.

La caracterizacin de los parmetros farmacocinticas,

posterior programacin y correccin de la posologa se

realza en 2 fases:

PRIMERA FASE Los datos de niveles sricos son transformadoen informacin farmacocinticas.

Mediante tcnicas de regresin, habitualmente

no lineal se estiman parmetros que

caracteriza la disposicin del frmaco en el

paciente individual como el aclaramiento de

eliminacin o volumen de distribucin.

SEGUNDA FASE Ya establecidos parmetros farmacocinticases til par al a dosificacin optima e el paciente

para mantener niveles sricos dentro del

margen teraputico a lo largo del tratamiento

Mtodo bayesiano .- El objetivo es individualizarlos parmetros que definen el perfil farmacocintica y

posologa de un frmaco, utilizando conjuntamente

datos de concentracin- plasmtica tiempos con

parmetros de poblacin.

Los parmetros

de poblacin es?

Conjunto de informacin que

permite predecir el

comportamiento cintico de un

frmaco y su variabilidad en

una determinada poblacin de

pacientes.

Farmacocintica de poblaciones y su

aplicacin clnica

Un modelo de poblacin aborda el estudio de la variabilidad inter o

intraindividual de las concentraciones sricas de un frmaco as como

de los parmetros que las condicionan cuando se administran en

condiciones estandarizadas en un grupo de poblacin con

caractersticas definidas

Constituida por

Modelo estructural Modelo de varianza

Modelo estructural

Constituido por

Modelo farmacocintico: Suele ser un modelo

farmacocintico convencional, habitualmente

compartimental.

Modelo de regresin: correlaciona los parmetros

del modelo farmacocintico(aclaramiento, volumen de

distribucin) con variables continuas (edad, peso,

aclaramiento de creatinina) y/o categricas (sexo

diagnostico, hbitos).

Modelo de varianza

Este modelo cuantifica la magnitud de la variabilidad

farmacocintica interindividual( parmetros

farmacocinticos) y residual( concentraciones) es

decir describe el tipo de distribucin estadstica de

los parmetros farmacocinticos o de las

concentraciones sricas en relacione con sus

valores medios.

Los mtodos mas habitualmente utilizados en la estimacin de

parmetros de poblacin son:

Mtodo de dos fases: se realiza en dos fases , en la primera se

analiza por separado la cintica de cada individuo ajustando por

regresin no lineal la curva de concentracin/ tiempo al modelo

cintico. En la segunda fase se analizan estadsticamente el conjunto

de los parmetros individuales obtenidos en la primera fase con el

objeto a estimar los valores medios de los parmetros y sus

correspondientes varianzas

Modelos de efectos mixtos: en estos modelos la resolucin del

modelo se lleva a cabo en una solo etapa. Son mtodos

computacionales y utilizan programas especficos. El ordenador

estima simultneamente el conjunto de los parmetros de efectos

fijos ( parmetros farmacocinticos) y aleatorios ( variabilidad

interindividual y residual) que tengan una mayor probabilidad a

producirse

CONSTRUCCIN DE UN MODELO DE

POBLACIN

MODELO

ESTRUCTURAL

BASICO

MODELO

ESTRUCTURAL

INTERMEDIO

MODELO

ESTRUCTURAL

COMPLETO

La construccin de un modelo de poblacin con la ayuda de un programa

como el NONMEM se realiza partiendo de un modelo de poblacin bsico

denominado modelo estructural bsico. El modelo estructural bsico se

optimizan poblacionalmente los parmetros del modelo farmacocintico (ej.:

aclaramiento y volumen aparente de distribucin del modelo cintico

monocompartamental ) sin covariables.

SELECCIN DE LAS COVARIABLES QUE

INTEGRAN UN MODELO DE POBLACIN

La seleccin de las covariables

demogrficas o clnicas, constituyen

uno de los captulos mas interesantes

en la construccin de un modelo de

poblacin .

La seleccin de las covariables pasa

necesariamente por la realizacin de un

estudio previo a la seleccin final de las

mismas con la ayuda de un programa

como el NONMEM.

Maitre y cols, en 1991, y Mandema y

Cols, en 1992, proponen diferentes

estrategias en la seleccin inicial de

covariables en el modelo de poblacin

que bsicamente consta de varias

fases

ESTRATEGIAS EN LA SELECCIN INICIAL DE

COVARIABLES EN EL MODELO DE POBLACIN

1. Estimacin de los parmetros farmacocinticos ara un modelo bsico con

la ayuda del programa de poblacin utilizando la totalidad de la

informacin

2. Estimacin individualizada de los parmetros farmacocinticas mediante

estimacin bayesiana. En esta fase del trabajo permite estimar de forma

individualizada los parmetros farmacocinticos que puede

posteriormente correlacionarse con las diferentes covariables objeto de

estudio.

3. Estudio individual de la relacin entre parmetros farmacocinticos y

covariables. Una forma frecuente de abordar esta fase del trabajo es

intentar correlacionar factores demogrficos y clnicos considerados como

covariables continuas ( edad, eso, funcin renal, etc.) y categoras (sexo,

presencias de patologas, interacciones, etc.) con los parmetros

farmacocinticos del modelo estructural adoptado

4. Refinanciamiento final del modelo con la ayuda de un programa de

poblacin: como el NONMEM. nicamente aquellas covariables que

presentan correlacin previa con parmetros farmacocinticos son

posteriormente evaluadas con la ayuda del NONMEM u otro programa de

poblaciones

VALIDACIN DE UN MODELO DE

POBLACIN

Modelo de poblacin define el

comportamiento farmacocintico y su

variabilidad en una poblacin definida

de pacientes, tiene de predecir el

comportamiento farmacocintico en una

poblacin diferente de la utilizada para

el desarrollo modelo.

PREDICCIN POBLACIONAL

Se basa en predecir los niveles sricos en la poblacin de validacin utilizando

el modelo poblacional previamente optimizado y correlacionarlos con los

niveles sricos observados en dicha poblacin.

Cuando se recurre a la prediccin poblacional, una forma sencilla de analizar

inicialmente el comportamiento del modelo consiste en analizar la correlacin

entre los valores predichos por el modelo y observados en la poblacin de

validacin.

FUTURO DE LA

FARMACOCINTICA CLNICA

La farmacocintica clnica considerada como una actividad de primer orden en

el campo de la farmacia clnica y con un papel fundamental en el control y

seguimiento de la teraputica farmacolgica debe constituir una poderosa

herramienta utilizada por el equipo asistencial en su conjunto para la

racionalizacin de la teraputica farmacolgica.