estabilidad de medicamentos mjcb 2 · 44 tipos de inestabilidad • quÍmica: degradación p.a •...
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1
ESTABIL
IDAD DE
MEDIC
AMENTOS
MªJOSÉCÓZAR BERNAL
Tecnología Farm
acéutica
Gru
po 3
2009
/201
0
1
22
ESTABIL
IDAD: E
s la cap
acidad
que tien
e un produ
cto o p.a. de man
tener
por un determinad
o tiem
po sus propieda
des originales (físico, qu
ímicas,
biológicas y
microbiológicas) dentro
de las
especificacion
es de calida
d establecidas.
DISEÑAR, F
ABRIC
AR Y ELABORAR
Asegu
rar
una
buen
a conservación a lo largo
del tiempo
FARMACÉUTIC
O
1.Cau
sas de alteración de
medicam
entos
2.Grado de estabilida
d pa
ra
predecir y fijar fecha cadu
cida
d3.
Métodos de estabilización
para
proteger al m
edicam
ento de las
causas de in
estabilida
d.
33
ESTUDIO
DE ESTABIL
IDAD:S
on aqu
ellos estudios o serie de en
sayos
cuyos resultad
os p
ermiten
establecer el p
eríodo d
e validez
de u
n
medicam
ento en
su en
vase original
y en las
condicion
es de
almacen
amiento rotulada
s de un produ
cto
PERIO
DO
DE VALID
EZ O FECHA DE CADUCID
AD: Período
durante el cual un m
edicam
ento, si se almacen
a correctamen
te, cumple
con
las
especificacion
es
de
calida
d establecidas,
mediante
el
correspondien
te estudio de estabilidad
acelerado y a tiempo real.
Debe
man
tener un mínim
o del 90
% de
p.a.sin qu
e se ap
recien
modificaciones físicas ni d
esarrollo microbian
o en
su FF.
44
TIP
OS DE INESTABIL
IDAD
•QUÍM
ICA: d
egrada
ción p.a
•Pérdida
de eficacia terap
éutica
•Produ
ctos de degrad
ación tóxicos
•FÍSIC
A:a
lteración propiedad
es físicas y
mecán
icas del m
edicam
ento, incluyendo el
aspecto de la
s form
as de dosificación
•BIO
FARMACÉUTIC
A:cam
bios en
biodisponibilidad
•BIO
LÓGIC
A: d
esarrollo microbian
o
5
ESTABIL
IDAD
Permanen
cia o duración en los med
icamen
tos de todas las
buen
as cu
alidades, tanto terapéu
tica
s co
rrespondientes a
sus principios activos, como las co
adyuvantes de una form
a
farm
acéutica
correctamen
te rea
liza
da, o las organoléptica
s,
que ev
iten
la rep
ugnancia de su
empleo.
Junto a la permanen
cia de
sus
buen
as
cualidades deb
e asegurarse también la ausencia de propiedades nocivas que
pudieran aparecer durante su conservación.
6
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
1.Inco
mpatibilidad entre co
mponen
tes de la form
ulación
2.Condiciones ambientales
DESARRO
LLO
MIC
RO
BIA
NO
HUM
EDAD
TEM
PERATURA:
LUZ
OXÍG
ENO
77
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
1.Inco
mpatibilidad entre co
mponen
tes de la form
ulación
PREFORMULACIÓ
N
¿CÓMO EVIT
ARLA?:
•Granulados diferentes
•Microencapsulación
por sepa
rado
•Solucion
es de preparación extem
poránea
Estad
o líqu
ido
Estad
o sólido
Fárm
aco
s inco
mpatibles:
•Sustan
cia ácida con alcalina
•Sustan
cia catión
icacon aniónica
•Sustan
cias oxida
ntes con reductoras
•Formación de complejos
88
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
2.Condiciones ambientales
•Desarrollo microbiano: FF líqu
idas o
sólida
s almacen
adas en
ambien
te de alta humedad
son
un m
edio ideal
para cto
microbian
o.Controlar nºmicroorganismos iniciales
Las prepa
racion
es se pu
eden
clasificar en
3 grupos aten
dien
do
a su carga m
icrobian
a:1.Exen
tas
de
microorganismos: inyectables, colirios y
preparad
os oftálmicos, preparad
os p
ara heridas p
rofunda
s y
quem
aduras y desinfectan
tes qu
irúrgicos.
2.Máxim
o d
e 100 µo
rg/g: derm
atológicos, óticos, nasales y
vaginales.
3.Contaminación controlada:
1.Sólidos orales: m
áxim
o 10.000 µorg/g
2.Líquidos orales: m
áxim
o 1.000 µorg/g
99
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
2. Condiciones ambientales
Humed
ad: Acción hidrolizante
Favorece reacción
oxida
ción
y crecimiento m
icrobian
o.
Origen: m
aterias prim
as, p
roceso de fabricación o m
edio ambien
te.
¿CÓMO EVITARLA?
Con
trolan
do la
humedad
del ambien
teUso de en
vases
Sustancias hidroscópicas
Granulados
Comprimidos efervescentes
Ambiente de humed
ad controlada
1010
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
2. Condiciones ambientales
Tem
peratura
Un aumen
to de Tº:
1.Acelera procesos degrad
ativos
2.Afecta a las características físico-quím
icas del m
edicam
ento:
•Fusión
supositorios
•Evaporación
en prepa
rados líqu
idos
Pero unadism
inución de Tª:
•Sedim
entación
de fárm
acos (solubilida
d)
Tªalmacen
amiento: 2
5ºC
1111
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
2. Condiciones ambientales
OXÍG
ENO
Reacciones de oxidación Rad
icales libres
•Catalizad
as por:
•Luz
•Metales pesad
os•
Calor
•Oxígeno disuelto (+ activo)
•Humedad
residual en sólidos
•Oxígeno disuelto en formas líqu
idas
•¿C
ÓMO EVIT
ARLA?
•Desplazan
do oxígeno disuelto( desplazamiento con
nitrógeno o an
hidrido
carbónico)
•Uso de an
tioxidan
tes
•Uso de secuestran
tesde m
etales pesad
os
1212
CAUSAS DE ALTERACIÓ
N DE LOS M
EDIC
AMENTOS
LUZ
�Reacciones de fotolisis λ=
200 –400 nm.
�Cataliza otras reaccion
es (Ej. Oxida
ción
)
�¿C
ÓMO EVIT
ARLA?
•Alm
acen
ar al a
brigo de la
luz
•Envases opacos: vidrio coloread
o (topacio o ámbar)
Alm
acenamiento al abrigo de la luz
2. Condiciones ambientales
1313
MECANISMOS DE DEGRADACIÓ
N DE FÁRMACOS
1. Hidrólisis
2. Oxida
ción
3. Descomposición fotoquím
ica
4. Polim
erización
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard
7. Racem
ización
8. Descomposición enzimática
1414
MECANISMOS DE DEGRADACIÓ
N DE FÁRMACOS
Principios activos su
scep
tibles de su
frirla:
Grupos éster: (Atropina, AAS, b
enzocaína)
Grupos am
idas: (Barbitúricos)
Grupos lactam
as: (Acido L-ascórbico)
Cataliza
da por:
H+ (catálisis acida)
OH-(catálisis básica)
Otras especies acidas y básicas
¿CÓMO EVIT
ARLA?
oControl de pH:
Utilizar el pHóptimo de estabilidad
.Lim
itaciones: solubilida
d, actividad
terap
éutica del p.a. y com
patibilida
d fisiológica
oUso de disolven
tes:
Disminuye la
velocidad
por in
crem
ento de la polaridad
del m
edio.E
j:EtO
H,
Glicerina, Sorbitol, etc.
oForm
ación de co
mplejos:
Disminuye la
velocidad
por im
pedimen
to estéricoo por increm
ento de
polarida
doInclusión del p.a. en m
icelas
oModificación de la estru
ctura del p.a.: Adicion
ando determinad
os
grupos a la estructura: efecto estérico
o polar. (Asegu
rar qu
e las
propieda
des farmacológicas perman
ecen
con
stan
tes)
HID
RHID
RÓÓLISIS
LISIS
1515
MECANISMOS DE DEGRADACIÓ
N DE FÁRMACOS
OXID
ACI
OXID
ACI ÓÓ
NN
Proceso de pérdida de electrones
por pa
rte de la molécula. En la mayoría de
los
casos
esta perdida
se produce con la pa
rticipación del
oxigen
o (Autooxidación, irreversible, grasas y aceites porej.)
P.a. suscep
tibles de su
frirla:
La
mayoría d
e los fcos. se emplean en su forma
redu
cida
por lo qu
e son
susceptibles de sufrirla
Esteroides y Antibióticos
¿CÓMO EVIT
ARLA?
1. PROTECCIÓ
N DE LA LUZ: E
nvases opacos
2. ELIM
INACIÓ
N DEL OXÍG
ENO:
Inyectables: Desplazar el O por N o anhídrido carbónico
Sólidos: h
ermeticidad
3. EVITAR CONTACTO CON M
ETALES PESADOS
4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS
5. ADIC
IÓN DE ANTIO
XID
ANTES:
Reductores: tiourea, acido ascórbico
Bloqu
eantes: tocoferoles, esteres del ácido ascórbico
Sinérgicos: ácido ascórbico, á
cido cítrico
Quelan
tes: sales EDTA
1616
MECANISMOS DE DEGRADACIÓ
N DE FÁRMACOS
DESCOMPOSIC
IDESCOMPOSIC
I ÓÓN FOTOQU
N FOTOQUÍÍ M
ICA
MIC
A
oDegrada
ción
directa por parte de la lu
z.
oP.a. susceptibles de sufrirla:
Hidrocortison
a, predn
isolon
a, acido ascórbico, a
cido fólico
oA m
enor λmayor es la energía asociada
(200-400 nm)
o¿C
ÓMO EVIT
ARLA?
Proteger de la
luz con envases opacos
Alm
acen
ar en oscurida
dProteger el p.a. m
ediante m
icro encapsulación
o complejos de inclusión
molecular
Control fotolítico
:Ensayos en
cám
aras ultravioleta; estudio directo de
fotodegrad
ación.
Ej: Omeprazol
1717
DESCARBOXIL
ACI
DESCARBOXIL
ACI ÓÓ
NN
Liberación de CO
2por pa
rte de una molécula in
estable
Se da
en m
oléculas con grupos atractores
de electrones (Cl, vinilo…
)
Favorecido por pH
extrem
o y Tªelavad
a
POLIM
ERIZACI
POLIM
ERIZACI ÓÓ
NN
Unión de 2 o + m
oléculas no forzosam
ente idénticas
DESCOMPOSIC
IDESCOMPOSIC
I ÓÓN ENZIM
N ENZIM
ÁÁTIC
ATIC
A
Degrada
ción
produ
cida
por enzimas presentes en
el p
rodu
cto o ap
ortados
por bacterias.
REACCI
REACCI ÓÓ
N DE M
AIL
LARD
N DE M
AIL
LARD
Tiene lugar entre aa
y azúcares redu
ctores tan
to en solución
com
o en estad
o sólido dan
do lu
gar a un color pardo por apa
rición
de melan
oidinas
RACEMIZACI
RACEMIZACI ÓÓ
NN
Transformación de un com
puesto en su enan
tióm
ero.
Puede provocar cam
bios en el g
rado de activida
d terapéutica
1818
ESTUDIO
S DE ESTABIL
IDAD
La
ICH (
In
tern
ati
on
al
Co
nfe
ren
ce
on
Ha
rmo
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Te
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uti
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Hu
ma
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Est
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ce form
alm
ente
en 1
990
com
o u
n p
roye
cto
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nto
de
los
org
anis
mos
reg
ula
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s y
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ria
Su
o
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Eu
rop
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Ja
po
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Es
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Un
ido
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19
ICH C
OM
PONENTES
Lo
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H c
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TA
)
20
El éxito d
e la ICH s
e fundam
enta
:
1.
En
el co
nse
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co
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un
da
me
nto
s c
ien
tífi
co
s e
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as
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cia
s
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qu
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us
tria
2.
En
el co
mpro
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nd
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ple
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cio
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s u
nif
ica
da
s
ESTUDIO
S DE ESTABIL
IDAD
21
TIP
OS ESTUDIO
S DE ESTABIL
IDAD
ACELERADA
Con
segu
ir un in
crem
ento de la velocidad
de degrad
ación quím
ica y los cambios
físicos de la
s sustan
cias m
ediante condiciones de alm
acenamiento
extrem
as .
El objetivo es predecir el periodo de validez en
condicion
es normales,
redu
cien
do el tiempo de en
sayo
TIE
MPO REAL (LARGO PLAZO)
El objetivo es determinar el p
eriodo de validez. Las con
dicion
esson la
s previstas
de con
servación del produ
cto una vez comercializad
o (30ºC
±2ºCy 65% ±5%
HR)
EN USO
Para aquellos medicam
entos qu
e se han
de diluir o reconstituir antes
de su utilización
. Periodo de validez una vez reconstituido
22
OBJETIV
O D
E L
OS E
NSAYOS A
CELERADO
Predicción caducidad, es d
ecir, tiem
po en el qu
e el p
rodu
cto
perm
anece estable, alm
acen
ado en
determinad
as con
diciones de T y
humedad
.
Detección rápida de
las
alteraciones
en las
distintas
form
ulaciones elaborada
s con el mismo p.a. Permite seleccionar la
que tenga m
ejores características.
Conocimiento rápido de la calidad del productoasegurando la
no producción de cambios in
esperados du
rante el a
lmacen
amiento.
23
PERIO
DO DE VALID
EZ PROVISIO
NAL
Es aquel que se aprueba al otorgarse la
Inscripción en el R
egistro, a
partir de los resultad
os obten
idos en los estudios acelerados y a tiem
po
real (máxim
o 2 añ
os)
PERIO
DO DE VALID
EZ DEFIN
ITIV
O
Es aquel que se aprueba en
la etapa
posregistro para confirm
ar o
ampliar el periodo de validez provisional, a
partir de los resultad
os
obtenidos de estudios de estabilida
d a largo plazo (m
áxim
o cinco años)
Período durante el cu
al
un med
icamen
to, si se alm
acena
correctamen
te, cu
mple co
n las
especificaciones de
calidad
establecidas,
med
iante
el
correspondiente
estudio
de
estabilidad acelerado y a tiempo rea
l
PERIO
DO DE VALID
EZ
24
FECHA D
E F
ABRIC
ACIÓ
N
FECHA D
E C
ADUCID
AD
Mes y año en el q
ue se llevóa cabo la
fabricación
del produ
cto
Fecha
hasta la cual se espera qu
e el medicam
ento satisfaga
las
especificacion
es de calida
d. Apa
rece tan
to en el en
vase primario
como en
el
secunda
rio
¿en
que
enva
se
deb
e hac
erse
dic
ho e
studio
?
-En el en
vase primario que va a ser comercializado
-Si un m
edicamen
to se va a comercializa
r en
más de un envase,
presentar un estudio para cada uno de ellos
-En el en
vase secundario cuando estuviera diseñ
ado para brindar
una protección complemen
taria al producto (jeringas preca
rgadas,
en blister sellados)
25
¿so
n la
s m
ism
as c
ondic
iones
de
alm
acen
amie
nto
en
todos
los
paí
ses
del
mundo?
26
CCÁÁMARAS CLIM
MARAS CLIMÁÁTICAS
TICAS
27
DIS
EÑO
DE E
STUDIO
S D
E E
STABIL
IDAD
•SELECCIÓ
N DE LOTES Y TOMA DE M
UESTRAS
•CONDIC
IONES DE ALMACENAMIE
NTO
•FRECUENCIA
DEL ANALISIS
•MÉTODOS ANALIT
ICOS. E
SPECIF
ICACIO
NES
•ANÁLISIS DE DATOS
28
SELECCIÓN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS
29
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO G
ENERAL
CASO G
ENERAL
640
ºC±2ºC / 75%RH ±5%
RH
Acelerado
1230
ºC±2ºC / 65%RH ±5%
RH
Tiempo real
Período m
ínim
o de tiempo
(meses)
Con
diciones de
almacenam
iento
Tipo de
estudio
CASOS E
SPECIA
LES
CASOS E
SPECIA
LES
Soluciones acu
osas en
contened
ores semipermea
bles
640
ºC±2ºC / 25%RH ±5%
RH
Acelerado
1230
ºC±2ºC / 35%RH ±5%
RH
Tiempo
real
Período
mínim
o de
tiem
po
(meses)
Con
diciones de
almacenam
iento
Tipo de
estudio
30
CASOS E
SPECIA
LES
CASOS E
SPECIA
LES
Fárm
aco
s que necesiten
alm
acenarse en
frigorífico
625
ºC±2ºC / 60%RH ±5%
RH
Acelerado
125ºC±3ºC
Tiempo real
Período
mínim
o de
tiem
po (meses)
Con
diciones de
almacenam
iento
Tipo de
estudio
Fárm
aco
s que necesiten
congelador para alm
acenaje
12-20ºC±5ºC
Tiempo
real
Período m
ínim
o de
tiem
po (meses)
Con
diciones de
almacenam
iento
Tipo de
estudio
31
FRECUENCIA DEL ANÁLISIS
ESTUDIO
ACELERADO
ESTUDIO
ACELERADO
tie
mp
o 0
, 3
y s
eis
me
se
s
ESTUDIO
A T
IEM
PO R
EAL
ESTUDIO
A T
IEM
PO R
EAL
tie
mp
o 0
, c
ad
a t
res
me
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l p
rim
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is m
es
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ño
y p
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teri
orm
en
te c
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ño
(0
, 3
, 6
, 9
, 1
2,
18
,
24
, 3
6,
48
, 6
0 m
es
es
)
ESTUDIO
INTERM
EDIO
ESTUDIO
INTERM
EDIO
tie
mp
o 0
, 3
, 6
y d
oc
e m
es
es
32
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL
MÉTODO ANALÍTICO
Contenido en p
.a.: 95-105 %
→Método de análisis validado
Método analítico
validado
Método utilizado para identificación, cuan
tificación y
determ
inación de la pureza en p.a. d
e una FF
Normalmente H
PLC, gases,...etc
1. T
EST D
E IDO
NEID
AD D
EL S
ISTEM
A
Sirve para calcular la repetitividad
del m
étodo,
repitiendo una muestra 6 veces. Criterios de aceptación
variables.
33
2. L
INEALID
AD D
EL S
ISTEM
A
Va
ria
ció
n d
e á
rea
s r
es
pe
cto
co
nc
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ció
n
sig
uie
nd
o r
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res
ión
lin
ea
l: 0
.99
9
3. R
ANG
O D
E C
ONCENTRACIÓ
N.
En
lo
s q
ue
el
mé
tod
o e
s l
ine
al,
...
etc
4. L
ÍMIT
E D
E D
ETECCIÓ
N Y
CUANTIF
ICACIÓ
N
5. P
RECIS
IÓN Y
EXACTIT
UD D
EL M
ÉTODO
6. E
STABIL
IDAD Y
ESPECIF
ICID
AD D
EL M
ÉTO
DO
7. R
OBUSTEZ D
EL M
ÉTO
DO
34
ANALISIS DE DATOS
AJUSTE C
INÉTIC
O