CASO CLÍNICO PATOLÓGICO

Encefalopatía por priones

Revista de la Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia1999 - Vol. 47 W 1 Págs. (13-20)

Carlos Colegial, MD, Federico Silva, MD, Carlos Pérez, MD, Myriam Saavedra, MD, William Fernández, MD, Rodrigo Pardo, MD,Pablo Lorenzana, MD, e Ignacio Vergara, MD. Unidades de Neuropatología y Neurología. Universidad Nacional de Colombia.

"Yo me interesé por primera vez en lasenfermedades por priones en 1972, cuando

siendo residente de Neurología en laUniversidad de California, vi morir a unode mis pacientes debido a la enfermedadde Creutzfeldt-Jakob" (Stanley Prusiner,

Premio Nobel de Medicina 1997).

Las encefalopatías espongiformes porpriones son enfermedadesneurodegenerativas que pueden seresporádicas o transmisibles, ya sea pormecanismos infecciosos o heredita-rios. Su investigación ha planteadoenormes retos y en el recorrido histó-rico en busca de su causa dos médicoshan recibido el premio Nobel de Me-dicina: Carleton Gajdusek, por sus tra-bajos en Nueva Guinea donde descri-bió la transmisión infecciosa por ritoscanibalísticos, que llevó a estudios detransmisión experimental en chimpan-cés y a su teoría de los "virus lentos"(por el largo período de incubación dela enfermedad). Luego, StanleyPrusiner desarrolló sus trabajos expe-rimentales en hamsters, y contradijo lahipótesis viral, lanzando a laneurobiología el concepto de "prion"(partículas proteináceas infecciosas novirales). Esta es la historia de un pa-ciente que murió en el Hospital SanJuan de Dios de Bogotá por causa deuna enfermedad priónica, a propósitode la cual queremos discutir los aspec-tos clínicos y patológicos de esta enti-dad.

CASO CLÍNICO(Dr. Federico Silva)

Un pintor de brocha gorda de 57 años,quien vivió siempre en Bogotá, acu-dió al Hospital, traído por sus familia-res, porque le notaban dificultades paraexpresar el lenguaje oral y fallas de lamemoria anterógrada, de un mes deevolución. El paciente hablaba condisartria de intensidad progresiva, ytenía alucinaciones visualeszoomorfas. Su cuadro clínico se acom-pañó rápidamente de dificultad paramovilizar las extremidades, en las cua-les presentaba movimientos rápidos ybreves, en forma de sacudidas. Se tor-nó improductivo, retraído, con incapa-cidad creciente que lo obligó a perma-necer en el lecho, con mutismo e indi-ferencia, perdiendo del todo su inde-pendencia para llevar a cabo las acti-vidades elementales de la vida diaria.Como antecedente se mencionó untrauma abdominal cerrado veinte añosantes que requirió laparotomía,nefrectomía y transfusión sanguínea.Bebía etanol hasta la embriaguez dosa tres veces por semana, y fue fuma-dor de 15 paquetes/año. En su familiano se habían presentado casos de alte-raciones del movimiento ni de deterio-ro mental.El examen de ingreso mostró a un hom-bre de complexión mediana, sin difi-cultad respiratoria ni alteración en sus

signos vitales, sudoroso y sin signosclínicos generales relevantes. Perma-necía en su cama, con los ojos abier-tos, el ceño fruncido, con expresión deperplejidad, mutista y sin intención decomunicación; no musitaba quejas, nisonidos. No atendía a los estímulosvisuales ni a los movimientos en elcampo visual. El fondo de ojo no mos-traba alteraciones del disco o los va-sos, y los movimientos oculares antelas maniobras oculocefálicas eran com-pletos, sin nistagmo. Ante el ruido sú-bito e intenso, o al estímulo tactil, pre-sentaba sacudidas musculares rápidasdel tronco, con flexión de la cabeza ycontracción facial. Tenía hipertoníaespástica generalizada, conhiperreflexia simétrica global. Teníarespuesta glabelar persistente, signosde trompa y búsqueda, y respuestas deprensión palmar y plantar. No teníasignos de irritación meníngea. Eracompletamente incapaz de atender,comprender u obedecer una orden, oejecutar un movimiento dirigido. Es-taba dependiente para su alimentación,higiene y eliminación de excretas.La evaluación de ingreso no mostróalteraciones en el cuadro hemático nila química sanguínea a excepción deuna leve elevación de lastransaminasas y la fosfatasa alcalina.No había macrocitosis y el VDRL nofue reactivo. El estudio del LCR mos-tró proteínas de 90 mg/dl, glucosa y

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celularidad normales, y VDRL noreactivo. La tomografia simple mos-tró atrofia cortical cerebral ycerebelosa (Figura 1). La Resonanciamagnética también mostró atrofiacortical difusa (Figura 2). El electro-encefalograma de vigilia permitió veruna lentificación difusa de los ritmosde fondo con actividad theta, y frecuen-tes brotes de ondas bifásicas ytrifásicas con duración de 500milisegundos, que aparecían cada 500a 800 milisegundos, con discreto pre-dominio sobre el hemisferio izquierdo.En conclusión, el curso sub-agudo y derápida progresión de la enfermedad,con deterioro cognoscitrvo ycomportamental global, configuranuna demencia, que por hallarse asocia-da a mioclonias y a ondas bifásicas ytrifásicas periódicas en el EEG, permi-tieron plantear la hipótesis diagnósticaclínica de Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (Cl). El paciente falleció luegode dos meses de evolución de los sín-tomas clínicos.

ESTUDIO PATOLÓGICO(Dr. Carlos Colegial)

Luego de cuatro horas del fallecimien-to, se practicó la autopsia al cadáverde un hombre mestizo, que medía 1,70mts de estatura y pesaba 75 kg aproxi-madamente. El examen externo mos-tró un pectum excavatum y una inci-sión para gastrostomía como datos po-sitivos. El examen de las cavidadescorporales mostró la presencia de múl-tiples adherencias pleurales yperitoneales y el de los órganos inter-nos no arrojó cambios significativos.El encéfalo pesó l.130 gr, externamen-te se observaron unas leptomeningesengrosadas en la convexidad; los he-misferios cerebrales eran simétricos,con cambios de atrofia difusa leve, quese confirmaron a los cortes coronalesseriados donde se identificó un ligeroadelgazamiento de la corteza cerebraly leve dilatación de los ventrículos la-terales (Figura 3). No se evidenciaron

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cambios patológicos significativos enel tallo cerebral y el cerebelo.Se tomaron cortes para estudio micros-cópico de la neocorteza frontal, tem-poral, parietal y occipital, de la forma-ción hipocámpica, circunvoluciónparahipocámpica, núcleos basales, tá-lamo, cerebelo y del tallo cerebral adiferentes niveles. El estudio micros-cópico reveló una extensa degenera-ción espongiforme de leve intensidad,que comprometió todo el espesor dela corteza cerebral en todos los nive-les muestreados (Figura 4); este cam-bio consistió en una delicadavacuolización del neurópilo entre loscuerpos de las neuronas residuales,junto a vacuolización del citoplasmade algunas de ellas (Figura 5) y pre-sencia de una astrocitosis reactiva tam-bién de leve intensidad, mejor eviden-ciada con la tinción para proteina áci-da fibrilar glial por métodosinmunohistoquímicos (Figura 6). In-directamente se evidencia pérdida deneuronas por el adelgazamientocortical y la astrogliosis reactiva pre-sentes.Esta real degeneración espongiforme,se observó también en el putamen, enel subículo de la formaciónhipocámpica, en el tálamo y en la capamolecular de la corteza cerebelosa enforma focal (Figura 7). El cambio nose evidenció en la formaciónhipocámpica propiamente dicha, ni aningún nivel del tallo cerebral. Es deanotar que en ninguna de las muestrasse observa formación de placasamiloideas.Los hallazgos y la historia clínica per-miten diagnostigar encefalopatíaespongiforme Creutzfeldt Jakob: (Cl)El "diagnóstico definitivo" de enferme-dad de Creutzfeldt Jakob (Cl) requie-re además de los cambioshistopatológicos básicos que poste-riormente se mencionan, la presenciade criterios adicionales tales comopositividad para proteína priónicaanormal (PrPcjd) por inrnunohisto-química o inmunoblot, evidencia de

Figura 1. Surcos prominentes por atrofiacortical. TAC simple.

Figura 2. Atrofia cortical cerebral ycerebelosa. RNM.

Figura 3. Corte coronal del cerebro a laaltura de la sustancia negra. Nótese eladelgazamiento cortical y dilatación deventriculos laterales y tercer ventriculo.

Figura 4. Degeneración espongiforme dela corteza cerebral con finas vacuolaslocalizadas en el neurópilo en todas lasláminas corticales y presencia de reacciónastrocitaria, H & E, IOX.

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una mutación patogénica en el genPRNP (el gen que codifica la proteinanormal ubicado en el cromosoma 20)por métodos de genética molecular otransmisión de la encefalopatíaespongiforme a animales incluyendoratones transgénicos con el material enestudio (1). Otros, como el Grupo Eu-ropeo de Vigilancia de Cl, requieresólo los cambios histopatológicos bá-sicos junto a una presentación clínica

Figura 5. Apariencia a mayor aumento dela degeneración es p o ngiforme conpresencia de vacuo las intracitoplasmáticasen ocasionales neuronas. H & E, 40X

Figura 6. La astrocitosis reactiva es mejorevidenciada con tinción porinmunoperoxidasa para Proteína ÁcidaFibrilar Glial. Los astrocitos toman unacoloración pardo clara como se evidenciaaquí. JOX

Figura 7. Degeneración espongiforme dela corteza cerebelosa. Nótese la finavacuolizacion de la capa molecular de lacorteza cerebelosa. H & E, 4X

típica y/o los otros criterios ya enun-ciados (2).Macroscópicamente la Cl no presentacaracterísticas diagnósticas específicasy varía de una apariencia normal, has-ta una atrofia difusa corticoestriada y/o cerebelosa significativas. Micros-cópicamente las característicashistológicas son:

Degeneración espongiforme (Figura7).Pérdida neuronal (variable).Astrocitosis reactiva (Figura 7).Escasa o nula inflamación.Pérdida de sinapsis.Acúmulo de proteína priónica anormal(PrPcjd).Formación de placas amiloideas dePrPcjd (presentación variable).

Desde el punto de vista neuropa-tológico, no se puede diferenciar en-tre ClD de etiología esporádica, trans-mitida o hereditaria; sin embargo haydiferentes fenotipos de presentaciónclínica y patológica en cuanto a la ex-tensión y distribución de los cambiosbásicos (3), cuyas variables determi-nantes no son claramente conocidas,pero que parecen corresponder a fac-tores tales como el genoma del hospe-dero, el tipo de proteína priónica, laruta de entrada de ésta, el período deincubación y la duración de la enfer-medad entre otras (4).Se han clasificado seis patrones clíni-co patológicos (5) en cuanto a exten-sión y distribución: cortical,corticoestriada, corticoestria-docerebelosa, corticoespinal,corticonigral y talárnica. Estudios re-cientes (3, 6) han mostrado que lospatrones de presentación de la enfer-medad son determinados en parte porel haplotipo metionina-valina en un si-tio de polimorfismo no patológico enel codon 129 del gen PRNP humano(M/M, M/V o VIV) y el tamaño y pa-trón de glicosilación después de trata-miento con proteinasa K de la PrPcjd(tipo 1 pequeña, tipoz grande).

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De acuerdo a lo anterior se han deli-neado cuatro formas de Cl esporádi-cas, de las cuales la forma 1( 129M/Mhomocigota con PrPcjd tipo 1) que secaracteriza por un curso clínico rápi-do con demencia temprana, mioclonusy ondas agudas periódicas en el EEG,junto a extenso cambio espongióticoy ligeras pérdida neuronal y gliosis enlas cortezas cerebral y cerebelar, estria-do y tálamo con respeto por el tallocerebral, hipocampo e hipotálamo, lacual es compatible con el caso que nosocupa. En esta forma 1, el depósito dePrPcjd sigue un patrón sináptico enáreas de espongiosis.

DISCUSIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA

¿Cuál es la frecuencia de presentaciónde la Encefalopatía espongiforme deCreutzfeldt-Jakob en Colombia y cuáles su forma clínica más frecuente?¿Este caso debe considerarse esporá-dico o infeccioso?

Dr. Ignacio Vergara: la enfermedadde Creutzfeldt-lakob es laencefalopatía espongiforme más fre-cuente en el hombre. Se presenta conuna incidencia anual relativamenteconstante de un caso por un millón dehabitantes y tiene distribución mundial(7). Los casos esporádicos son la ma-yoría (80%) y los casos familiares seacercan al 10%Yson transmitidos conherencia autosómico-dominante (8).En menor proporción están los casosiatrogénicos de transmisión infeccio-sa, que se han demostrado por trasplan-tes o inoculación intra-craneal (injer-tos de duramadre, uso de electrodosintra-cerebrales, instrumentos quirúr-gicos con esterilización inadecuada),trasplante extracraneal (córnea), ino-culación extraneural de tejido neural(hormona de crecimiento de origen hu-mano tomada de hipófisis de cadáver)(9). En nuestro medio sólo se han de-tectado casos esporádicos. El Profe-sor Gabriel Toro ha estudiado cerca de

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20 casos de CJ, siete de ellos compro-bados por autopsia (10). En el Hospi-tal San Juan de Dios de Bogotá se pre-senta un caso por año. Otros serviciosneurológicos del país han presentadoen reuniones casos esporádicos de CJ.El caso que se presenta no tiene ante-cedentes familiares de enfermedadneurológica, de trasplantes ni de in-tervenciones neuroquirúrgicas. Ade-más, no hay datos de contacto conanimales (ovinos o bovinos) con en-fermedad neurológica. Por lo tanto,debe considerarse como un caso es-porádico. Por otra parte, tiene las ca-racterísticas clínicas que se observancon más frecuencia en la CJ: presen-tación en la quinta década, curso rá-pidamente progresivo y fatal de de-mencia, que culmina en mutismo, conseveras alteraciones de la motilidad ymioclonias. En esta enfermedad seobservan con frecuencia alteracionesde la marcha con ataxia,parkinsonismo, compromisopiramidal y motoneuronal. En las eta-pas iniciales se describen alteracionescomportamentales, depresión, aluci-naciones, fallas de la memoria y aste-nia, que progresan rápidamente al cua-dro de demencia (11).

Recientemente, se ha descrito una va-riante juvenil en el Reino Unido y enFrancia, que se han relacionado conla epidemia de la encefalopatíaespongiforme bovina (12). El meca-nismo de transmisión a los humanosno se ha aclarado, por las barreras deespecie para el paso del agente infec-cioso (PrP ser) y algunos autores plan-tean la posibilidad de que se trate sim-plemente de casos esporádicos.

¿Cuál es el espectro clínico de las en-fermedades priónicas en los humanos?

Dr. Rodrigo Pardo: las enfermeda-des por priones, todas ellas fatales, sonconocidas como encefalopatíasespongiformes, por el aspectomacroscópico del cerebro. Dentro de

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las enfermedades por priones en el hu-mano cabe mencionar el Kurú, extrañaenfermedad que apareció entre los ha-bitantes de Papua, Nueva Guinea, des-crita en 1957 por Zigas y Gajdusek.Esta fatal enfermedad se caracterizapor ataxia y posteriormente demenciay se plantea que su aparición se rela-ciona con los ritos de canibalismo yaque los miembros de la tribu Fore acos-tumbraban honrar la memoria de susmuertos, ingiriendo sus cerebros. Unavez que se suprimió esta práctica, la en-fermedad desapareció(13).

Un aspecto sobresaliente en la historiade este paciente es la duración de sussíntomas y su curso rápidamente pro-gresivo. El prototipo de enfermedadneurológica responsable de una demen-cia de rápida evolución es la enferme-dad de Creutzfeldt-Jakob. Los pacien-tes con CJ se presentan con una demen-cia o trastorno cognoscitivo global sincambios en el estado de alerta, inexo-rablemente progresiva. El tipo de de-mencia en la CJ es pleomórfico e ines-pecífico: se presenta con amnesiaanterógrada, alteración en el afecto yel humor, seguida de alteracionescomportamentales llamativas y agnosiavisual progresiva, para comprometerrápidamente todas las funcionescognoscitivas. Tempranamente apare-cen signos cerebelosos y movimientosanormales y un poco más adelante sig-nos piramidales y extrapiramidales, asícomo alteraciones oculomotoras y vi-suales. Se estima que hasta un 20% delos pacientes pueden presentar fenóme-nos convulsivos durante su evolucióny en un 44% es posible identificar pa-trones periódicos en el electroencefa-lograma. La gran mayoría de estos pa-cientes muere en el primer año del diag-nóstico, con excepción de la variantecerebelosa, en la cual las manifestacio-nes motoras pueden anteceder a la de-mencia y su duración puede extender-se por mayor tiempo. El diagnósticode la CJ es eminentemente clínico y suconfirmación requiere estudio patoló-

gico. La sospecha de muerte por CJ nodebe ser impedimento para la prácticadel estudio necrológico. Si bien el EEGofrece un patrón característico, su uti-lidad es limitada. En la actualidad nodisponemos de un marcador en el LCRque sea de valor en la clínica (14).

Existe una variedad familiar relaciona-da que se conoce como la enfermedadde Gerstmann Straussler debida a mu-tación en el gen del prión en elcromosoma 20, que se manifiesta porataxia y otros signos cerebelosos,parkinsonismo y demencia. Debemencionarse también el insomnio fa-miliar fatal, un trastorno del sueño alcual se sobrepone una demencia. Estaenfermedad hereditaria que aparece enla tercera o cuarta década, fue recien-temente descubierta por Elio Lugaresiy Rossella Medori de la Universidadde Bologna y Pierluigi Gambetti deCase Western Reserve University. Deacuerdo a los informes sobre esta en-fermedad, su duración puede ser cortao prolongada, variabilidad que pareceestar genéticamente determinada. Laenfermedad se inicia con insomnio oincapacidad para dormir con empeo-ramiento progresivo, que se acompa-ña de agitación motora. Otra manifes-tación cardinal la constituye ladisautonomía, con aumento en la su-doración y salivación, constipación,impotencia, taquicardia y taquipnea yfiebre. Finalmente aparecen los sínto-mas motores como disartria, disfagia,ataxia, diplopia, mioclonías y convul-siones o distonía en la etapa posterior.El trastorno mental está caracterizadopor alteración atencional y de memo-ria. El EEG muestra una lentificaciónno específica y la presencia de ondaslentas periódicas, mientras los poten-ciales evocados son normales. El estu-dio polisomnográfico revela pérdida enlos patrones de sueño, episodios bre-ves de sueño REM con reducción deltiempo total de sueño (15). No hemosvisto entre nosotros el primer caso deesta extraña enfermedad.

ENCEFALOPATÍA POR PRIONES

Will, Ironside y Bell de la Universidadde Edimburgo informaron en la pri-mavera de 1996 que tres adolescentesy siete adultos jóvenes en Gran Breta-ña habían muerto por una nueva va-riante de CJ. La edad de los pacientesy la presencia de placas multilobuladasen el cerebro compuestas de priones yrodeadas de degeneraciónespongiforme les llevó a proponer quese trata de una nueva enfermedad, po-siblemente asociada al consumo depriones bovinos (12).

¿Qué diagnóstico diferencial debe te-nerse en mente en estos pacientes?¿Qué correlación se puede hacer fren-te a las enfermedades neurodege-nerativas?

Dr. William Fernández: las demenciasdegenerativas constituyen un grupo deenfermedades heterogéneo, en el quelograr precisión diagnóstica requierede estudios patológicos. En ocasiones,aún con el estudio patológico puede serdifícil categorizar un diagnóstico es-pecífico. La demencia más frecuentees la enfermedad de Alzheimer, consi-derada una entidad degenerativa espo-rádica, pero en su estudio se han en-contrado alteraciones genéticas en loscromosomas 1,3, 14, 17, 19y21. Estoplantea dos alternativas: el fenotipoclínico de demencia progresiva puedeser producido por diversas alteracio-nes histopatológicas y genéticas (he-terogeneidad genética); un genotipopuede expresarse con fenotipos de granpleomorfismo clínico e histopatológico(heterogeneidad alélica) (16). Dentrode este grupo de enfermedades se en-cuentran las llamadas demenciasfronto-temporales, que incluyen a laenfermedad de Pick, la degeneracióncórticobasal y la demencia conparkinsonismo ligada al cromosoma 17(podrían ser una misma entidad pato-lógica con expresión clínica variable),que tienen antecedente familiar posi-tivo y se inician antes de los 65 años,con relativa preservación de la orien-

tación espacial y las praxias; todos es-tos elementos las diferencian de la en-fermedad de Alzheimer. En la enfer-medad de cuerpos de Lewy hay dete-rioro mental fluctuante, con alucina-ciones visuales y parkinsonismo quehace a los pacientes muy sensibles alos neurolépticos. En la mayoría deestas enfermedades hay patología delcitoesqueleto con microtúbulos asocia-dos a proteína Tau (a excepción de laenfermedad de cuerpos de Lewy) (17,18).

Las demencias degenerativas cursancon un deterioro clínico lentamenteprogresivo y pueden tardar varios añospara incapacitar por completo a la per-sona, este hecho contrasta con el cur-so agresivo, de rápida progresión delas encefalopatías por priones. Aun-que en las demencias degenerativas sepueden presentar alteraciones motorascomo el parkinsonismo, éste tiende aser de intensidad moderada y tardío enla evolución, de nuevo contrastandocon los intensos y tempranos déficitsmotores de las encefalopatíasespongiformes que producen ataxia,parkinsonismo y mioc1onias rápida-mente incapacitantes. Si partimos deldéficit motor, encontramos que en laenfermedad de Parkinson, la compli-cación demencial es tardía en la evo-lución y en las atrofias multi-sistémicasque son muy agresivas para producirincapacidad motora temprana, la com-plicación demencial es inusual. Laparálisis supranuclear progresiva sípuede producir parkinsonismo, déficitoculomotor, desequilibrio y demenciaseveros desde el inicio, pero su cursoclínico es de varios años. A pesar deestos parámetros generales de diagnós-tico diferencial, es muy difícil para elclínico predecir la patología a partir dela historia de los pacientes con enfer-medades demenciales oextrapiramidales.

Las enfermedades priónicas nos de-muestran que una misma alteración

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molecular puede dar origen a entida-des esporádicas o transmisibles pormecanismos genéticos o por infección.Aunque su frecuencia de un caso pormillón de habitantes por año parecebaja, su impacto epidemiológico po-dría ser mayor de lo previsto y el des-entrañar su etiopatogénesis ofrece ca-minos para entender enfermedadesmás frecuentes como la demencia deAlzheimer y otras enfermedadesneurodegenerativas.

¿Cómo se puede analizar la apariciónde mioclonias en pacientes con ECJ?¿Cuál es su correlación electroence-falográfica? Y, en general, ¿cuál es lautilidad del EEG?

Dr. Pablo Lorenzana: las miocloniasson el elemento clínico más importan-te en la sospecha diagnóstica. En unpaciente entre los 40 y 70 años, consignos de deterioro cognoscitivo rápi-damente progresivo sin causa aparen-te y con imágenes diagnósticas norma-les o con ligera atrofia cortical y LCRcon discreto aumento de proteínas, lapresencia de mioclonias prácticamen-te orienta el diagnóstico (19). Lasmioclonias pueden ser inicialmentefocales para luego hacerse multi-focales e incluir desviación conjuga-da de la mirada. Aunque se han des-crito casos sin mioclonias durante elcurso de la enfermedad, probablementese trate de diagnósticos tardíos, cuan-do estas ya han desaparecido y el pa-ciente se encuentra postrado, con unademencia avanzada, cuadriplejiaespástica y marcada rigidez. Se puedepresentar también una reacción dealertamiento exagerada con los estímu-los externos (sobresalto con ruidos oestímulos sensitivos).En las etapas iniciales de la enferme-dad el EEG puede ser normal o mos-trar sólo lentificación thetainespecífica de los ritmos de fondo conpredominio de ritmos de 4 a 6 cps. Amedida que avanza la enfermedad lalentificación progresa y aparecen pa-

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trones pseudoperiódicos. Uno de es-tos se caracteriza por brotes de ondaslentas de alto voltaje seguidas por pe-riodos de aplanamiento que conformanel patrón de "estallido-supresión", quees inespecífico. Otro patrón más es-pecífico pero más tardío consiste enbrotes generalizados de ondas agudasbifásicas o trifásicas de 300 mseg deduración y 100 microV de amplitud,con intervalos entre 500 mseg y un se-gundo, es decir con una frecuencia de1 a 2 cps. Esta actividad periódicapuede ser inicialmente focal, simulan-do descargas epileptiformeslateralizadas periódicas (PLEDS), paraluego hacerse bilateral (Figura 8). Lasdescargas pueden o no estar asociadasa mioclonias que ocurren antes o des-pués de ellas (20). Durante el sueñolas mioclonias se disocian de la activi-dad periódica y al final de la enferme-dad las mioclonias desaparecen perolas descargas no. Las descargas perió-dicas pueden ser evocadas por estímu-los externos o ser suprimidas por losmismos. La actividad de fondo selentifica más, se desorganiza y dismi-nuye de voltaje hasta hacerse plana; losintervalos de las ondas agudas perió-dicas se prolongan de 1 a 2 segundosy su voltaje también disminuye. El pa-trón periódico mencionado no ocurredurante todo el curso de la enferme-dad lo que resalta la importancia de ha-cer estudios seriados durante la mis-ma (21, 22). Algunos autores son dela opinión de que si después de 10 se-manas no aparece el patrónpseudoperiódico, no puede diagnosti-carse la CJ. En la nueva variante deCJ que ataca pacientes más jóvenes ytiene un curso más prolongado que laenfermedad clásica, el EEG es anor-mal pero ningún paciente ha mostradoel patrón pseudoperiódico. El EEGcon patrón periódico no espatognomónico de ninguna enferme-dad. Puede verse en encefalitisherpética y en encefalopatías tóxicas(litio, bismuto, antidepresivostricíclicos, barbitúricos, anestésicos) y

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metabólicas (hepática, anoxo-isquémica).

¿Qué alteraciones neurooftalmoló-gicas se pueden encontrar en estos pa-cientes?

Dra. Myriam Saavedra: las alteracio-nes neurológicas de estos pacientes tie-nen relación directa con las áreas le-sionadas. La CJ compromete en ma-yor extensión las regiones frontal, tem-poral, putamen, caudado, tálamo, seg-mento del tronco cerebral superior, yla variedad panencefalítica afecta lasustancia blanca en forma difusa.Compromete el sistema oculomotor yluego las vías visualesretroquiasmáticas; rara vez lesiona di-rectamente el nervio óptico remedandouna neuritis óptica de uno o ambosojos. Uno de cada siete pacientes pue-de enfermar de manera abrupta conconfusión, vértigo, diplopia y visiónborrosa. Hay informes aislados de pa-cientes que han presentado palinopsia,metamorfopsia, discromatopsia, aluci-naciones, un síndrome de Parinaud in-completo o paresia aislada de un mús-culo oculomotor. Los hallazgos másfrecuentes son las alteraciones de lamirada conjugada, con dificultad parainiciar los movimientos oculares ymantener la mirada excéntrica. Tam-bién se encuentran signos de afeccióncerebelosa o vestibular como ataxia odismetría oculares y sacudidas de ondacuadrada. Se ha descrito parálisissupranuclear de la mirada, desviaciónocular oblicua o ipsilateral acompa-ñando a los giros de la cabeza, pérdi-da de los movimientos sacádicos es-pontáneos y desviación tónica de lamirada con las pruebas calóricas. Enla variedad Heidenhain descrita en1929, la mayor lesión es de los lóbu-los occipitales, y el primer hallazgo esuna hemianopsia homónima o la ce-guera cortical, siguiendo luego el cur-so de demencia, movimientos anorma-les y muerte. El EEG puede mostrarcomplejos periódicos en la región

occipital (23).El Kurú cursa con nistagmo, dismetríaocular, oftalmoplejia internuclear, sín-drome del uno y medio, desviaciónocular oblicua, parálisis supranuclearo paresias de la mirada conjugada.El síndrome de Gerstmann StrausslerScheinker, se caracteriza por demen-cia, parkinsonismo y ataxia. Su cursoes recidivante, produciendo disfuncióncerebelosa, asociada a hiporreflexiacon reflejo plantar extensor, con o sinparaparesia espástica, lo que aunadoen ocasiones a la ceguera hace pensaren una esclerosis múltiple. Se han des-crito oftalmo paresia supra einfranuclear y disfunción oculomotorapor ataxia cerebelosa en la fase tar-día. En el insomnio familiar fatal, laduración es de siete a 36 años, condisautonomía, ataxia y mioclonias, yal final disfunción oculomotora

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Figura 8. Brotes de ondas agudasperiódicas, sincrónicas, bilaterales, conintervalos menores de un segundo, que seacompañaban clínicamente de miocloníasen miembros superiores.

Figura 9. Nueva variante de Enfermedadde Creutzfeldt Jakob. Nótese ladegeneración espongiforme ligera y lapresencia de dos placas amiloideas convacuolización periférica, una de ellasligeramente a la derecha del centro de lamicrografia. H & E, lOX.

ENCEFALOPATÍA POR PRIONES

supranuclear (23).

¿Cuál es el papel de la biopsia cere-bral en los pacientes con un cuadroclínico sugestivo de encefalopatíaespongiforme?

Dr. Carlos Colegial: en años recien-tes se han hecho avances considerablesen el estudio de los aspectos clínicos,bioquímicos y de biología y genéticamoleculares de la Cl, Sin embargo, eldiagnóstico definitivo de la enferme-dad y de otras encefalopatíasespongiformes descansa aún en loscambios neuropatológicos que hacennecesaria la biopsia. Por otra parte undiagnóstico definitivo es prerrequisitoindispensable para investigación y vi-gilancia epidemiológica de estas enfer-medades; lo anterior se vuelve aún másimportante en la medida en que se des-criben cada vez mas fenotipos clínicosy patológicos. Además hay enferme-dades recién informadas queclínicamente son muy similares si noindistinguibles de la CJ, como la En-fermedad de Alzheimer codificada porel cromosoma 14 (24). Finalmente,algunos estudios han mostrado quehasta un 14% de casosneuropatológicamente confirmados,no cumplían los criterios clínicos diag-nósticos de probable o posible CJ (25).Recientemente se ha detectado PrPcjden centros germinales de amígdala conun patrón de glicosilación similar al delcerebro en un paciente con la nuevavariante de CJ, surgiendo la posibili-dad de usar tejidos diferentes a la biop-sia cerebral (26).

¿Los cambios anatomopatológicos ob-servados en los cerebros de los pacien-tes jóvenes con encefalopatíaespongiforme son diferentes a los re-gistrados en CJ u otras encefalopatíasespongiformes de pacientes de mayoredad?

Dr. Carlos Colegial: en 1996 fue pu-blicado un informe de 10 casos de

encefalopatía espongiforme en perso-nas menores de 30 años (edad prome-dio 29 años), dentro de las cuales seencontraban tres adolescentes, quemostraban un período de evoluciónmás largo y presentación clínica dife-rente con cambios de comportamien-to, disestesias, ataxia y demencia pro-gresiva en la última etapa de la enfer-medad, con respecto a la CJ esporádi-ca hasta ahora conocida en personasmayores (12). Ninguno de los pacien-tes tenía los cambios electroence-falográficos observados en CJ clásica.

El examen neuropatológico de todosestos casos muestra un cuadro similarque es bastante diferente en la forma,extensión y distribución de la presen-tación en comparación a la CJ hastaahora conocida en pacientes de mayoredad y consiste en la presencia de nu-merosas placas fibrilares de PrPcjd enlas cortezas cerebral y cerebelosa ro-deadas por un halo de cambioespongiforme ("placas floridas"), tam-bién presente en menor cantidad en losnúcleos de la base y tálamo. El cam-bio espongiforme es más marcado enel caudado y el putamen y hay pérdidaneuronal severa con gliosis en el tála-mo, más marcada en el pulvinar (27)(Figura 9). Estos hallazgos tanto clí-nicos como neuropatológicos son úni-cos y se han encuadrado en una enti-dad llamada "nueva variante CJ".Posteriormente se han informados cin-co nuevos casos en el Reino Unido,uno en Francia y otro probable que nopudo ser documentado neuropa-tológicamente.

¿Se puede afirmar que la nueva varian-te de la CJ (nvCJD) observada en Eu-ropa esté relacionada con laencefalopatía espongiforme bovina(BSE)?

Dr. Carlos Colegial: la BSE se reco-mienda por primera vez en 1987 comouna enfermedad nueva del ganado bo-vino en el Reino Unido y posterior-

Rev Fac Med UN Col 1999 Vol. 47 N°I

mente alcanzó proporciones epidémi-cas llegando hasta 1.200 casos por mesen los años 1992-93. La epidemia estáactualmente en declive desde la prohi-bición de la utilización de residuos deganado en la alimentación de los pro-pios bovinos (28). La descripción delos primeros casos de la nvCJD corres-ponde a 1994 y teniendo en cuenta elperíodo de incubación conocido de lasenfermedades priónicas en humanos,coincide con la época de auge de laepidemia en bovinos, particularmenteen los últimos años de la década de los80 (29). Por otra parte, en 1996 seobservó que la inoculaciónintracerebral de macacos Rhesus conextractos de BSE, reproducía exacta-mente los cambios neuropatológicosobservados en la nvCJD de humanos(30). Finalmente, el mismo año sedemostró que el perfil de glicosilaciónde la PrPcjd de los casos de la nvCJDera diferente de la CJ clásica e idénti-ca a la BSE (31). Estos hallazgos hansugerido un enlace mas quecoincidencial entre nvCJD y BSE queno ha podido ser confirmado ni tam-poco desvirtuado. Se han hechoinoculaciones intracerebrales de BSEen ratones transgénicos que expresanun gen humano para PrP con resulta-dos negativos; haciendo la salvedadque tales ratones llevan valina en elcodon 129 y no metionina que pareceser un factor predisponente para enfer-medades priónicas transmitidas (32).Actualmente se esperan nuevos datostanto de vigilancia epidemiológicacomo de investigación molecular paradefinir esta situación.

¿Qué medidas y precauciones debe te-ner el personal tratante en el manejode estos pacientes?

Dr. Carlos Pérez: tener precaución enla manipulación de tejidos y fluidos enespecial del sistema nervioso central.No reutilizar equipos de punción lum-bar, drenajes y equipos de biopsia ce-rebral; estos materiales deben ser in-

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COLEGIAL C. y COLS

cinerados y descartados como materialcon riesgo biológico.

Donación de órganos: los pacientescon demencia o sospecha diagnósticade encefalopatía espongiforme, no de-ben ser considerados para donación deórganos, y en casos de trasplantes decórnea debe tenerse especial precau-ción de que los donadores no padez-can enfermedad neurológica que pue-da hacer sospechar estas patologías.Manipulación de órganos: los médi-cos patólogos y neurocirujanos deben

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11. Brown P, Gibbs CJ, Rodgers-JohnsonP, Asher DM, Sulima MP, Bacote A, et

20

ser advertidos de la sospecha de la en-fermedad ya que hay casos descritosde accidentes con material infectado.Ante la sospecha diagnóstica debemarcarse el material como de alto ries-go biológico, para ser descartado porincineración.

Procedimientos de esterilización

Recomendados:-Autoclave por una hora a 132°.-Inmersión en solución IN de hidróxi-do de sodio por 1 hora a temperatura

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ambiente.

Parcialmente efectivos:-Autoclave entre 121 y 135 -c por 15a 30 minutos.-Inmersión en solución IN de hidróxidode sodiopor 15minutos (O por 1hora si laconcentraciónes menor de 0,5N).

Ineficaces:-Irradiación, óxido de etileno, etanol,detergentes, compuestos de amoniocuaternario, permanganato de potasioy yodopovidona (33).

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