acerca de los priones

7/22/2019 Acerca de Los Priones

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Acerca de los priones:

a. Qu son los priones y cuntos tipos se conocen?

Son particulas proteicas pequeas, causantes de un grupo de patologas

neurodegenerativas letales caractersticas de mamferos, que se multiplican en clulassusceptibles, tambin conocidas como encefalopatas espongiformes transmisibles. Estosagentes son capaces de propagarse dentro de un mismo huesped causando una lesinespongitica y de transmitirse de huesped a huesped con elevados tiempos deincubacin. A diferencia de virus y viroides, son resistentes a tratamientos inactivantes decidos nuclicos.

Existen protenas priones celulares, PrPc, que son constituyentes normales de algunasmembranas celulares como de las neuronas del sistema nervioso central (SNC), delsistema nervioso entrico y del tejido linfoide. El prin patgeno, PrPSc, llamado as porderivar de protena prin del scrapie,es una variante anmala de la protena prin celular

normal.

Parece ser que los priones infectivos actuaran modificando la estructura normal de laPrPc y esto pone en marcha un mecanismo de destruccin celular neuronal, proliferacinde material proteico y reaccin espongiforme posterior. Los priones patgenos secaracterizan por ser muy resistentes a los medios habituales de desinfeccin y a lasproteasas.

b. Cumplen los priones con el dogma central de la biologa molecular?

No; los hallazgos de Creutzfeldt, Jakob y Prusiner causaron gran desconcierto en lacomunidad cientfica debido a su clara contradiccin con el dogma central de la biologa:

Cuando el dogma no se cumple: el caso de virus y priones

Normalmente, el dogma de la biologa se cumple en los organismos ms diversos, que guardan su

informacin gentica en forma de ADN, utilizan el ARN como intermediario y las protenas como

estructuras o maquinaria enzimtica. Algunos virus y priones, sin embargo, rompen un poco este

esquema.

1. Virus

1. Protenas que se autorreplican: priones

Virus

Ciertos virus, como el de la inmunodeficiencia humana (VIH), guardan su informacin gentica en

forma de ARN y la duplican utilizando ADN (con la ayuda de enzimas denominadas transcriptasas


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reversas). Cuando estos agentes se introducen en una clula husped convierten su ARN, de cadena

simple, en ADN, de cadena doble, y este segmento se inserta en el genoma de la clula. El ADN

modificado es transcripto por enzimas celulares y luego es traducido. Las protenas generadas junto

con el ARN viral, se ensamblan y forman una nueva partcula viral capaz de infectar nuevas clulas.

El descubrimiento de estas enzimas capaces de sintetizar ADN a partir de ARN ha conducido a

cuestionar el dogma central. Este postulado ha sido revisado ya que la informacin no fluye demanera unidireccional sino de forma bidireccional. Entonces, el dogma actualizado sera el que se

muestra la figura 2.

Figura 2. Dogma de la biologa molecular actualizado. La informacin es bidireccional ya que las

protenas influyen en la expresin de genes (pero no pueden convertirse en ADN).

Existen otros tipos de virus, como el virus Junn o de la fiebre hemorrgica argentina, cuyo genoma

tambin est formado por ARN, en lugar de ADN. Estos son capaces de duplicar su ARN sin ADN como

intermediario. Cmo? Utilizando una protena viral la ARN polimerasaque sintetiza ARN y usa

ARN como molde. Tanto las molculas originarias como las sintetizadas por la polimerasa son

utilizadas como molde para la traduccin de protenas virales. Adems, la misma ARN polimerasa es

responsable de la replicacin y transcripcin del genoma viral.

Protenas que se autorreplican: priones

Adems existen determinados tipos de protenas que son capaces de autoperpetuarse. Estas

protenas, denominadas prioneso PrP(Protena de Prin), cambian de manera anmala su

conformacin o estructura. No se conoce el motivo por el cual las protenas adquieren dicha

estructura, pero lo cierto es que el cambio les permite no slo formar cmulos proteicos sino que

pueden contagiar a sus pares normales (las protenas del mismo tipo cuya estructura es correcta) y

convertirlas en defectuosas. Por lo tanto, los priones son protenas anmalas capaces de generar en el

husped otras como ellas, a partir sus pares normales. Esto de alguna manera sera una replicacin

de protenas, teniendo en cuenta que en realidad lo que se replica es una estructura tridimensional a

partir de una protena normal (sintetizada por los mecanismos conocidos).

La protena PrP es la responsable del mal de la vaca loca (encefalopata espongiforme bovina) y de

enfermedades similares en humanos y ovejas. Esta protena se localiza en la membrana de las

neuronas, y cuando adquiere la conformacin defectuosa contagia a otras clulas propagando la

anomala. Esta protena con estructura diferente puede contagiar a las protenas de un humano

que coma carne procedente de un animal enfermo.


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Las enfermedades prinicas constituyen el nuevo paradigma en la nosologa neurolgica. Aunquehasta ahora su incidencia es baja, su carcter transmisible plantea nuevos problemas de saludpblica. 1,2

Pueden definirse como entidades neurodegenerativas que afectan a humanos y animales,producidas por el metabolismo aberrante de una protena prinica (PrP), que presentan un perodo

de incubacin prolongado, transmisibilidad y evolucin clnica fetal. Se ha utilizado el trmino deprionpatas para nombrarlas y debido a la espongiosis que producen en el sistema nerviosotambin se les conoce con el nombre de encefalopatas espongiformes subagudas. 1, 3

La historia de estas enfermedades recoge, como primeras referencias, la descripcin quehicieran en el siglo XVIII los ganaderos europeos de una enfermedad neurodegenerativa total queafectaba a ovejas y cabras, denominadas tembladera (scrapie, en ingls) 4 Llama la atencin elaspecto de esponja del cerebro de estos animales, de donde se deriva el trmino de espongiforme.No fue hasta principios del siglo XX que se describieron por Creutzfeldt y Jakob los primeros casosde encefalopata espongiforme en el hombre, por lo que la enfermedad recibi la denominacin deenfermedad de Creutzfeldt-Jacob. 5 En 1960 el grupo de Gajdusek 6 demostr sutransmisibilidad y en 1982 Stanley Prusiner descubri el agente patgeno, el prin, demostrando

que se trataba de partculas puramente proteicas sin cido nucleico, trabajo por el cual le fueotorgado el Premio Nobel de Medicina en 1997.3

Estos trabajos descubren la existencia de dos protenas PrP distintas, una de ellas causa laenfermedad. Ambas poseen igual secuencia, pero distinta conformacin tridimensional. Adems,las PrP anormales o patgenas parecen ser capaces de inducir el replegamiento de las PrPnormales. 3, 7Estos hallazgos causaron gran desconcierto en la comunidad cientfica debido a suclara contradiccin con el dogma central de la biologa: todas las formas de vida, desde los virushasta las plantas y los animales superiores, transmiten sus caracteres a las siguientesgeneraciones a travs del ADN (excepcionalmente ARN). El flujo de la informacin es en todos los

casos: ADNARNmsecuencia de aminocidos estructura tridimensional de la protena.

La teora de los priones supone la existencia de dos plegamientos para una nica secuencia deaminocidos y lo que resulta ms interesante e inquietante, el replegamiento de la PrPnormal poraccin de la PrP patolgica, sugiere un flujo de informacin de una protena a otra a nivel deestructura terciaria. 3, 4, 7Por tal motivo los priones constituyen las nicas partculas vivas quecontradicen el dogma central de la biologa.

Propiedades del prin o protena prinica

El prin o protena prinica es una partcula acelular, patgena y transmisible y posee lapropiedad de desnaturalizar otras protenas. Teoras ms recientes sugieren que los priones sonprotenas modificadas bajo circunstancias que favorecen su cada a un nivel energtico muyestable, confirindole nuevas propiedades biolgicas, tales como ser insolubles, resultar inmunes a

las proteasas y cambiar su configuracin tridimensional. 7, 8

Adems cuentan entre sus propiedades las siguientes:

No contiene ADN ni ARN. Carece de cuerpos de inclusin. Perodo de incubacin prolongado (meses, aos, dcadas).


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No ocasiona respuesta inflamatoria. No genera respuesta antignica. Curso crnico progresivo. Invisible al microscopio electrnico.

La falta de respuesta inmunitaria a las infecciones por priones no implica que estas protenaseludan el sistema inmunolgico, sino que por el contrario, lo utilizan en las etapas iniciales deacumulacin y replicacin prinica. Los ltimos indicios al respecto apuntan a que los priones seacumulan y se replican, inicialmente en las clulas dendrticas foliculares (FDC) de los centrosgerminales y que las clulas B estn implicadas en la neuroinvasin, fundamentalmente, mediantesu participacin en la maduracin de las FDC. 9

El gen PRNP

La protena prinica est codificada por un gen denominado PRNP y se localiza en 20 p12pter, el locus es pterPRPSCG1 (figura 1). Contiene 15 000 pares de bases y se encuentra

altamente conservado. Ha sido identificado en ms de trece especies de mamferos. Estcompuesto por dos exones y un intrn. El extremo 5 del sitio de inicio de la transcripcin presentaalta repeticin de pares GC. 7, 10

Figura 1. Brazo corto del cromosoma 20

En ovejas se conocen ocho alelos para PRNP. Cada uno resulta de una mutacin puntual y sufrecuencia vara segn raza y rebao. El alelo PrPMARH se asocia con elevadas incidencias descrapie. La secuenciacin del gen en ovejas ha puesto de manifiesto la existencia de regioneshomlogas en los genes ovino y humano.

En hamsters el gen PRNP contiene dos exones separados por un intrn de 10 Kb. El exn 1codifica una porcin de la secuencia lder 5, y el exn 2 codifica la protena PrP y la secuencia notraducida 3.

En ratones el gen PRNP est compuesto por tres exones, el exn 3 es anlogo al exn 2 delhamster. La localizacin de los genes PRNP en el brazo corto del cromosoma 20 humano y en unaregin homloga del cromosoma 2 del ratn sugiri que estos genes existan antes de laespeciacin de los mamferos. 11
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En el hombre se han registrado ms de 20 mutaciones, resultado de deleciones o insercionesde una o ms bases nucleotdicas, en la regin codificadora del gen PRNP en todas las formasfamiliares de prionpatas; sin embargo, en las formas espordicas de estas enfermedades no sehan demostrado mutaciones en el gen.2, 7

Protenas crinicas

El producto proteico del gen PRNP es una protena celular (PrPc) proteasa sensible que seacumula especialmente en la membrana citoplasmtica de las neuronas y tiene entre 33 35 KD.Est constituida por una sola cadena peptdica, presenta una estructura compacta de cuatrohlices alfa (H1H4) y oligosacridos complejos unidos a la protena. La composicin total incluye2% de hlices alfa y 3% de hlices beta. 8, 11

La PrPc consta de 253 amonicidos en el hombre y 254 en ratones y hamster, est muyconservada en diversas especies que incluyen humanos, ovejas, bvidos, ratones, hamstersy Drosophila. Se encuentra anclada a la membrana neuronal por un glicosylfosfatidilinositol(GPI). Adems est ampliamente expresada en el organismo (bazo, msculo esqueltico,pulmones y epitelios secretores) aunque con niveles muy inferiores al cerebro. Se sintetiza en el

retculo endoplsmico rugoso, es modificada en el aparato de Golgi y luego transportada a lasuperficie celular mediante vesculas secretoras.

La forma patgena de PrP (PrPsc), a diferencia de PrPc, presenta gran proporcin de hlicesbeta (43% de hlices beta y 30% de hlices alfa). 8,11

La estructura tridimensional de la protena ha sido estudiada por resonancia magntica nuclear(RMN), pues no ha sido posible producir cristales de esta en el laboratorio. De tal forma pudodeterminarse la presencia de un extremo Nterminal flexible (a.a 23124), un dominio globularcentral (a.a 125228) y una cadena Cterminal corta (a.a 228230 o 231). El dominio globularcontiene tres hlices alfa y a cada lado de la segunda hlice se encuentra una lmina beta corta.La transformacin de PrPc en PrPsc implica probablemente el replegamiento de la regin que

incluye los aminocidos 90140, que se transforman en lminas beta (figura 2). Esta enormeproporcin de hlices beta conduce a la formacin de fibrillas o bastoncillos amiloidesdenominados SAF (Scrapie Associated Fibrils) que se encuentran en el cerebro de las personas yanimales enfermos. 12

Figura 2. Formas de la protena prinica

Conversin de PrPc en PrPsc

Aunque ambas formas proteicas, PrPc y PrPsc son codificadas por el gen PRNP, no pueden serel resultado de un procesamiento alternativo del ARNm. Para explicar la conversin de PrPc enPrPsc se han propuesto diversas hiptesis. 10-13
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Segn la teora de Prusiner, hay una interaccin directa entre una molcula PrPc y una PrPsc.Esta ltima induce la conversin de la primera en una segunda molcula PrPsc (figura 3), sinembargo, an no se han detectado agregados PrPc - PrPsc.

Figura 3.Conversin de PrPc en PrPsc segn la teora de Prusiner

El modelo de semilla o ncleo propone que la transformacin podra ser el resultado de unapolimerizacin en cadena, iniciada a partir de la inoculacin de PrPsc. La semilla consta de 6unidades de PrP (figura 4).

Figura 4. Modelo de semilla

Transformacin qumica postraduccional de PrPsc. Tal hiptesis concuerda con la acumulacinlenta de PrPsc en los cerebros de animales y hombres infectados, a pesar de los nivelesinvariables de ARNm durante la evolucin de la enfermedad.

Existencia de elementos ajenos a PrPc que, en presencia de PrPsc, interfieren con la protenaanormal e inducen su cambio conformacional.

La teora del holoprin de Weissmann propone que la conversin puede ser mediada por unholoprin o por la unin de un coprin a PrPc. Esta modificacin implica alteraciones qumicas yconformacionales.

La intervencin de chaperonas (protena X) que modifican el plegamiento de PrPc o de suprecursor (considerando que PrPsc puede ser incluso la chaperona de PrPc).
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Conversin preventiva por barrera de energa (figura 5). Esta teora propone que bajo ciertascircunstancias PrPc modifica su nivel energtico para lograr estabilidad, lo que provoca un cambioen su configuracin tridimensional que la hace insoluble y muy resistente a la degradacin porproteasas.

Figura 5. Conversin preventiva por barrera de energa

A pesar de las numerosas hiptesis queda claro que un punto fundamental a resolver es

impedir que la protena PrPc normal se transforme en PrPsc patolgica, meta que parece anlejana, pero el debate vuelve a intensificarse al Chiesa y Harris 14 plantear lo siguiente:

1. Se ha comprobado la presencia de PrPsc sin sntomas clnicos ni alteracioneshistopatolgicas de encefalopata espongiforme aguda.

2. Ocasionalmente se ha observado el cuadro clnico y el complejo neuropatolgico deencefalopata espongiforme subaguda con PrPsc escasa o indetectable de ratones inoculados conscrapie y con encefalopata espongiforme bovina.

3. Ratones inoculados con priones de hamster adquieren niveles altos de PrPsc, degeneracinesponjosa y placas amiloides en cerebro, pero no expresan sntomas clnicos.

4. En enfermedades prinicas familiares parece no ser necesaria la presencia de PrPsc paradesarrollar la enfermedad.

Despus de estas evidencias los bilogos moleculares se preguntan: podra la PrPc inducirneurodegeneracin sin convertirse en PrPsc?, y podra la alteracin en el plegamiento deprotenas ser parte de un proceso patolgico, pero tambin fisiolgico o normal?

Puede ser lgico pensar que bajo ciertas circunstancias celulares, que impliquen situaciones deestrs celular, capaces de llevar a un desbalance energtico, la PrPc modifica su nivel energticopara ser ms eficiente y mantener su estabilidad, ya que la capacidad de guardar informacinconformacional de los priones los convierten en candidatos para participar en procesos celulares

que demandan estabilidad durante largos perodos (formacin de la memoria a largo plazo, lamemoria inmunolgica y la evolucin del genoma de muchos organismos). Debido a que lospriones son menos susceptibles a la digestin de las proteasas es muy probable que se trate demecanismos celulares fisiolgicos.

La barrera de especie

La barrera de especie para los agentes infecciosos radica en la secuencia de aminocidos de laPrPc normal. Esta evidencia justificara el hecho de que vacas inglesas desarrollaron encefalopata
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espongiforme bovina al consumir tejidos de ovejas afectadas de scrapie: las protenas PrP deestas especies difieren tan solo en 7 posiciones. Sin embargo, las protenas PrP de vacas yhumanos difieren en ms de 30.

En la actualidad se acepta que la enfermedad de CreutzfeldtJakob es el homlogo humanode la encefalopata espongiforme bovina (EEB). Existe la hiptesis de que esta ltima es

transmitida al hombre por la ingestin de animales infectados (vacas y ovejas). Se ha demostradoque el agente de la EEB puede ser transmitido de primate a primate. La misma cepa de EEBcausante de la enfermedad en bovinos est implicada en la ocurrencia de encefalopataespongiforme en gatos domsticos, tigres y algunos rumiantes en zoolgicos. Se transmite porinyeccin parenteral de cerebro infectado a ovejas, cabras, cerdos, visn, micos tites y ratones,pero no a hamsters o pollos. 15- 18

Todas estas evidencias sugieren que los priones han superado la barrera de especie.

Dianas para la infeccin por priones

Segn el grado de infecciosidad de la Organizacin Mundial de la Salud seran: 19

- De alto riesgo: cerebro, hipfisis, mdula espinal, bazo, duramadre, timo, amgdalas, placenta,ojos, ganglios linfticos e intestinos.

- De riesgo moderado o bajo: nervios perifricos, lquido cefalorraqudeo, pncreas, hgado,glndula suprarrenal, pulmn, mdula sea y msculo esqueltico.

- No relacionado con infectividad en ninguna especie: leche, saliva, piel, semen, orina, sangre,heces, rin y huesos.

Clasificacin de las enfermedades prinicas humanas

La presente clasificacin se deriva de la historia de estas enfermedades y refleja las incgnitas

que an persisten sobre estas, por lo que tiene carcter provisional.20- 22

Espordicas:- Enfermedad de Creutzfeldt - Jacob Clsica Variante de Heidenhain Variante de BrownellOppenheimer Panencefalopata Adquiridas:- Kuru (canibalismo)- Enfermedad de CreutzfeldtJacob iatrognica Hormona de crecimiento Gonadotropina


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Trasplante de crnea

Electrodos de EEG de implantacin directa

Implante de duramadre

Neurociruga?- Nueva variante britnica (EEB?)

Familiares:

- Enfermedad de CreutzfeldtJacob familiar

- Sndrome de GerstmannStrusslerScheinker

- Insomnio familiar fatal

- Enfermedades por priones atpicasManifestaciones clnicas de las enfermedades prinicas humanas

El espectro de manifestaciones clnicas de estas enfermedades es amplio. Cada una de ellas

parece estar relacionada con una conformacin especfica de la PrPsc.

El perodo de incubacin puede alcanzar 30 o ms aos.23

Los pacientes pueden presentar

demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, parestesias y conductas anormales.24 - 31

Puede

manifestarse un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras.

Enfermedad de CreutzfeldtJacob (ECJ)

Es la enfermedad prinica ms comn. Se tienen referencia de casos en todo el mundo y su

prevalencia se calcula cercana a 1:1000 000 000 de habitantes. El debut aparece entre los 50 y los

60 aos y su curso clnico puede tener varias fases hasta alcanzar una demencia grave con

mioclonias. En la mayora de los pacientes el deterioro mental es lentamente progresivo con

trastornos cognoscitivos, prdida de la memoria y delirio. La triada clnica incluye demencia

progresiva, mioclonias y EEG con complejos perodos trifsicos de 1-2 Hz. Pueden apreciarse

cambios en el comportamiento, disfuncin cortical alta y alteraciones visuales (variante de

Heidenhain), signos de alteracin cerebelosa (variante de Brownell-Oppenheimer),

manifestaciones piramidales, extrapiramidales y disfuncin de neurona motora inferior. En fases

avanzadas de la enfermedad puede aparecer mutismo aquintico. La muerte sobreviene entre 1

mes a 10 aos, con una media de 1 ao despus del debut clnico.32- 34

La forma familiar de la enfermedad (ECJf) representa de 10 a 15% de personas con ECJ y sigue

una herencia autosmica dominante. La mutacin ms frecuentemente registrada en todo el

mundo es E200K que implica una sustitucin de glutamato (E) por lisina (K) en el codn 200.

ECJfdebuta, por lo general, ms tempranamente, tiene un curso ms rpido y mayor postracin.


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La mutacin E200K se caracteriza por determinar la aparicin temprana de prdida de memoria y

confusin que luego se acompaan de demencia rpidamente progresiva, signos piramidales y

extrapiramidales, ataxia mioclonias. Tambin se ha informado con esta mutacin la ocurrencia de

oftalmoplejia supranuclear y neuropata perifrica desmielinizante.

Los hallazgos anatomopatolgicos consisten en atrofia cerebral y cerebelosa, vacuolizacin delneuropilo en la substancia gris con disminucin de la poblacin neuronal, astrocitosis marcada,

placas amiliodes y ausencia de infiltrado inflamatorio.35

Enfermedad de GertsmannStrausslerScheinker

Se caracteriza por una ataxia grave acompaada de paraparesia espstica. Su inicio puede ser

tan temprano como a los 20 aos, pero puede aparecer hasta los 60 aos. La duracin es entre 2 y

10 aos y los pacientes fallecen generalmente por infecciones secundarias.23, 31

La mutacin ms

frecuentemente registrada es en el codn 102, que determina un cambio de prolina a leucina.

Tambin se han encontrado mutaciones en los codones 105, 145 y 117. Sigue una herencia

autosmica dominante.

El estudio anatomopatolgico evidencia varios tipos de placas focales o difusas en la corteza

cerebral y cerebelosa, que resultan ser inmunorreactivas a los anticuerpos anti PrP humanos.

Adems aparece degeneracin espinocerebelosa.

Kuru

El trmino Kuru significa en lengua aborigen temblor, con fiebre y fro. Fue inicialmente

descrita en la tribu Papa de Nueva Guinea y apareca despus de la ingestin de tejidos

cerebrales de personas fallecidas con la finalidad de adquirir su sabidura. Predomina en nios y

mujeres adultas.

La enfermedad se desarrolla lentamente, y el perodo de incubacin puede prolongarse hasta

30 aos. Progresa usualmente hasta la muerte en aproximadamente 1 ao. Gajdusek descubri

tres etapas en su curso clnico:

Fase ambulatoria: aparece temblor generalizado con prdida de la capacidad para coordinarlos movimientos y disartria, lo cual evidencia una afectacin cerebelosa incipiente.

Fase sedentaria: se manifiesta incapacidad de deambulacin independiente, temblores msfuertes, ataxia, labilidad emocional, depresin y bradipsiquia. Estn conservados los reflejos

tendinosos y an no es perceptible la degeneracin muscular.

Fase terminal: hay incapacidad para la sedestacin independiente, ataxia severa, temblores,disartira, incontinencia urinaria y fecal, disfagia y ulceraciones cutneas.

36- 39

Est caracterizada por extensa vacuolizacin, gliosis, infiltrado inflamatorio mnimo o ausente y

placas amiloides.


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Insomnio familiar fatal (IFF)

Constituye una variedad rara de enfermedad prinica. Su aparicin tiene lugar entre los 35 - 55

aos, con una edad media de inicio a los 45 aos. El tiempo de vida media una vez que comienza

clnicamente la enfermedad es de 1 ao. Ha sido descrita la mutacin en el codn 178 que provoca

cambios en metionina y valina. Se caracteriza por un insomnio intratable que dura semanas omeses. Aparece seguidamente disautonoma, ataxia y signos piramidales y extrapiramidales. Las

funciones cognoscitivas se conservan relativamente hasta perodos avanzados de la enfermedad.

Estos pacientes pueden presentar alteracin episdica de la tensin arterial, la frecuencia cardaca

y respiratoria y de la temperatura. En el EEG puede encontrarse un enlentecimiento difuso con

ms frecuencia que descargas peridicas.40, 41

La neuropatologa de esta enfermedad incluye anomalas en tlamo y oliva bulbar inferior. En el

tlamo se puede apreciar prdida marcada o subtotal de neuronas, especialmente en los ncleos

anterior y dorso medial, asociada con astrogliosis. No se observa espogiosis en el tlamo, pero

pueden encontrarse focos aislados en la corteza cerebral y la sustancia blanca subyacente,

fundamentalmente en reas lmbicas y en la capa de clulas de Purkinje del cerebelo.

Hay notable prdida de clulas de Purkinje en cerebelo. En resumen, a nivel neuropatolgico,

se puede considerar una degeneracin tlamoolivar con cambios corticales leves, especialmente

lmbicos, en relacin con la duracin de la enfermedad.26

En la tabla se muestran las principales manifestaciones clnicas de algunas enfermedades

prinicas humanas, as como la edad de inicio de los sntomas y la duracin.

Tabla. Manifestaciones clnicas de las enfermedades crinicas

Tipo Sntomas Edad DuracinKuru Ataxia

Demencia40 aos(2960)

3 meses1 ao

Enfermedad de

CreutzfeldtJacob

Demencia Ataxia mioclnias

(esta secuenciapuede invertirse)

60 aos 1 mes a 10 aos

(media 1 ao)

Enfermedad de GerstmannStruler - Scheinker

Ataxia Demencia tarda

60 (20-60) 2 a 10 aos

Insomnio familiar letal Insomnio Disautonoma

Ataxia

Demencia

45 10 1 ao


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Tratamiento

La comunidad cientfica dirige sus esfuerzos para encontrar un medicamento que cumpla con el

principio farmacolgico de traspasar la barrera hematoenceflica y sea capaz de impedir la

conversin de la protena prinica normal en protena anormal. Con estos fines han sido utilizados

ciertos tipos de medicamentos ya conocidos en el tratamiento de enfermedades neurolgicas,estos son derivados de la quinacrina y la clorpromazina, utilizados en el tratamiento de la malaria

y la esquizofrenia, respectivamente.

Estudios recientes in vitro han indicado que los anticuerpos monoclonales anti-PrP, con escasao nula afinidad por la PrPsc, pueden prevenir la incorporacin de PrPc a los priones infectantes.Igualmente estos estudios mostraron un efecto similar in vivo. 42, 43Estos hallazgos sonesperanzadores y sealan a las estrategias inmunoteraputicas en humanos como una posibilidadde tratamiento para las enfermedades por priones.

En consecuencia, no existe actualmente un tratamiento que cure, mejore o controle lasmanifestaciones clnicas de estas enfermedades. Adems los ensayos con las drogas

mencionadas y con anticuerpos monoclonales en modelos animales, se han probado laamantadita, los esteroides, el interfern, el aciclovir, diversos agentes antivirales y antibiticos; sinembargo, ninguno ha demostrado claramente su eficacia. 12

Similitud con otras enfermedades neurodegenerativas:

En algunos estudios se ha encontrado similitud de estas afecciones con la enfermedad deParkinson, la esclerosis lateral amiotrfica y la enfermedad de Alzheimer. Esta relacin se basa enque en estas enfermedades hay casos espordicos y familiares. 4, 19

En la enfermedad de Creutzfeldt Jacob y en la de Alzheimer aparece un cambio en laconfiguracin espacial de protena prinica en la primera, y en la betaamiloide en la segunda. Seha observado tambin una variante vascular de la protena prinica, la presencia de ovillos

neurofibrilares intraneuronales como fenotipo de una mutacin en el codn 145 del gen PRNP. Enla enfermedad de Alzheimer, la alipoprotena E podra incidir como un chapern molecular respectoa la protena A4de la betaamiloide.

CONCLUSIONES

Todava constituye una controversia el hecho de que una protena provoque una enfermedadinfecciosa. Otro punto sin respuesta es el mecanismo por el cual el agente infeccioso se multiplicaen el individuo afectado si no contiene cidos nucleicos, y esta misma caracterstica genera otrainterrogante no resuelta, relacionada con la memoria gentica: cmo puede la protena prinicaguardar la informacin sin alterar los aminocidos que la forman?, simplemente moldea o cambiasu forma por mecanismos desconocidos an.

Tambin es interesante tener en cuenta que una protena que se expresa en el cerebro y otrostejidos durante el desarrollo embrionario, en todos los mamferos, puede ser prescindible sinefectos negativos.

Las respuestas a estas interrogantes constituyen hoy un desafo a la comunidad cientfica.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS


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Dra. Tamara Rubio Gonzlez. Calle 7, no. 33A altos, entre 1ra y 2da. Reparto Ampliacin deFomento, Santiago de Cuba.

Dra. Tamara Rubio Gonzlez

1 Especialista de II Grado en Gentica ClnicaHospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba, Cuba

2 Especialista de I Grado en OncologaHospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba, Cuba

Recibido: 13 de mayo del 2008Aprobado: 10 de junio del 2008

CMO CITAR ESTE ARTCULO

Rubio Gonzlez T, Verdecia Jarque M. Enfermedades crinicas.[artculo en lnea] MEDISAN

2009;13(1). [consulta: fecha de acceso].
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