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El sistema de la proteína C en la trombosis
arterial: de la anticoagulación a la
citoprotección
Silvia Navarro, Laura Martos, Luís A. Ramón, Elena Bonet, Ana R. Cid,
Santiago Bonanad, Francisco España, Pilar Medina.
Grupo de Investigación en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular,
Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia.
Trombosis arterial
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
2+ Ca
IX
IXa
XIa, XIIa, kalikreína,
Xa
FT
VII
FT
VIIa IX
prekalikreína kalikreína
HMWK
XII
XIIa
superficie
HMWK
HMWK
XI
XIa
Ca 2+ , FL
VIIIa
X
Xa X
Ca 2+ , FL
VIIIa
Ca 2+ , FL
Va
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
estabilizada
Fibrina
XIII
XIIIa
SETH-2
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
2+ Ca
IX
IXa
XIa, XIIa, kalikreína,
Xa
FT
VII
FT
VIIa IX
prekalikreína kalikreína
HMWK
XII
XIIa
superficie
HMWK
HMWK
XI
XIa
Ca 2+ , FL
VIIIa
X
Xa X
Ca 2+ , FL
VIIIa
Ca 2+ , FL
Va
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
estabilizada
Fibrina
XIII
XIIIa
APC
TFPI
AT
SETH-3
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
2+ Ca
IX
IXa
XIa, XIIa, kalikreína,
Xa
FT
VII
FT
VIIa IX
prekalikreína kalikreína
HMWK
XII
XIIa
superficie
HMWK
HMWK
XI
XIa
Ca 2+ , FL
VIIIa
X
Xa X
Ca 2+ , FL
VIIIa
Ca 2+ , FL
Va
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
estabilizada
Fibrina
XIII
XIIIa
APC
SETH-4
EPCR TM
PAR-1
Célula
endotelial
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
PC
PC
PC
APC
SETH-5
APC IIa
Citoplasma célula endotelial
EPCR TM
PAR-1
APC PS
EPCR
APC
SETH-6
Actividad
anticoagulante
Va Vai
VIIIa VIIIai
APC IIa
Citoplasma célula endotelial
EPCR TM
PAR-1
Actividades
citoprotectoras
Activación del PAR-1
Inhibición de:
inflamación
apoptosis
neurodegeneración
APC PS
EPCR
APC
SETH-7
Actividad
anticoagulante
Va Vai
VIIIa VIIIai
SETH-8
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Pacientes Controles
n = 160 0.99 ± 0.44
ng/ml
n = 199 1.19 ± 0.41
ng/ml p < 0.0001
SETH-8
APC (ng/ml) PACIENTES n (%)
CONTROLES n (%)
OR IC 95%
< 0.69 38 (23.7) 10 (5) 4.7 2.3 – 9.8
< 0.77 57 (35.6) 19 (9.5) 3.7 2.1 – 6.5
< 0.85 72 (45.0) 39 (19.6) 2.3 1.5 – 3.6
< 0.98 90 (56.2) 59 (29.6) 1.9 1.3 – 2.8
ODDS RATIO (IC 95%) PARA DIFERENTES PUNTOS
DE CORTE DE NIVELES REDUCIDOS DE APC DISTRIBUCIÓN DE NIVELES DE
APC EN PACIENTES CON TEV
Y CONTROLES
El nivel de APC está genéticamente determinado.
Un nivel reducido de APC circulante es un factor de riesgo de TEV
SETH-9
SETH-9
APC (ng/ml) PACIENTES n (%)
CONTROLES n (%)
OR IC 95%
1,50 – 2,81 29 (12,6) 62 (26,8) 1*
1,22 – 1,49 42 (18,2) 57 (24,7) 1,6 0,9 – 2,9
0,96 – 1,21 65 (28,1) 57 (24,7) 2,9 1,4 – 4,3
0,41 – 0,95 95 (41,1) 55 (23,8) 3,7 2,1 – 6,4
ODDS RATIO (IC 95%) DE IM SEGÚN LOS
CUARTILES DE NIVELES DE APC
Pacientes Controles
n = 231 1,05 ng/ml
n = 231 1,23 ng/ml
p < 0.001
DISTRIBUCIÓN DE NIVELES DE
APC EN PACIENTES CON IM
JÓVENES Y CONTROLES
Un nivel reducido de APC circulante es un factor de riesgo de IM
Cada disminución de 0,43 ng/ml en el nivel de
APC aumenta el riesgo de IM 1,7 veces.
SETH-10
coronarias afectadas (n)
NIVELES DE APC EN PACIENTES
CON IM JÓVENES SEGÚN EL
NÚMERO DE ARTERIAS AFECTADAS
Un nivel reducido de APC circulante se asocia con una mayor
extensión y severidad de las lesiones coronarias
aterosclerosis coronaria
NIVELES DE APC EN PACIENTES
CON IM JÓVENES SEGÚN EL GRADO
DE ATEROSCLEROSIS CORONARIA
ausente media severa
SETH-11
Algunos lípidos de la membrana celular potencian la actividad anticoagulante de la APC
Va Vai
VIIIa VIIIai
APC PS
colesterol
cardiolipina
PE
glucoesfingolípidos
SETH-12
La deficiencia combinada de APC y su cofactor GlcCer aumenta
drásticamente el riesgo tromobótico
Va Vai
VIIIa VIIIai
APC PS
colesterol
cardiolipina
PE
glucoesfingolípidos
GlcCer Gb3Cer
SETH-13
La apoA-I podría ser la responsable de la acción cofactora anticoagulante del HDL
Va Vai
VIIIa VIIIai
APC PS
HDL apoA-I
colesterol
cardiolipina
PE
glucoesfingolípidos
GlcCer Gb3Cer
SETH-14
SAA
Niveles elevados de SAA, asociada al HDL en plasma, aumentan la
generación de trombina y, con ello, el riesgo trombótico
Va Vai
VIIIa VIIIai
APC PS
HDL apoA-I
colesterol
cardiolipina
PE
glucoesfingolípidos
GlcCer Gb3Cer
artritis
reumatoide
nefropatía
diabética
diabetes
tipo I
pancreatitis
aguda
enfermedad
inflamatoria
intestinal
enfermedad
de Crohn fallo renal
lesión
pulmonar
aguda
edema
pulmonar
alzheimer
esclerosis
lateral
amiotrófica
malaria
cicatrización
ictus sepsis
grave trombosis
venosa
trombosis
arterial
APC
esclerosis
múltiple
SETH-15
SETH-16
Proteína C activada
Respuesta
molecular
Bcl-2
Caspasa
BAX
VEGF
TNF
NF-κB
moléculas
de adhesión
MMP2
MMP9
S-1-P factores
V, VIII, PAI
MCP-1
IL-6, IL-8,
EGFR
Respuesta
celular
coagulación
fibrinolisis inflamación
integridad
barrera
crecimiento,
migración
celular
apoptosis angiogénesis
reepitelización
Patologías
afectadas
favorablemente
sepsis grave,
malaria
artritis,
pancreatitis,
daño médula
espinal
fallo renal, daño cerebral, ictus, enfermedad de Alzheimer,
transplante de células insulares de páncreas
heridas
crónicas
Concentración fisiológica APC circulante: 1-2 ng/ml
Concentración máxima APC en tratamiento: 2000 ng/ml
SETH-18
SETH-18
E149A
APC anticoagulante y
no citoprotectora
KKK191-193AAA
APC citoprotectora y
no anticoagulante
SETH-19
N329Q
APC citoprotectora y
poco anticoagulante
T315A
APC poco antiinflamatoria
y poco anticoagulante
S360A
APC sin actividad
anticoagulante
D36A/L38D/A39V
APC citoprotectora y
poco anticoagulante
RR229-230AA
APC citoprotectora y
no anticoagulante
KKKRR191,192,193,229,230AAAAA
APC citoprotectora y no anticoagulante
3K3A-APC
SETH-20
3K3A-APC
SETH-21
http://www.neuronext.org
SETH-22
N329Q
α-APC (80% total) tiene 4 sitios de N-glicosilación
β-APC (20% total) tiene 3 sitios de N-glicosilación
SETH-23
N329Q
tPA
tPA + APC
tPA + β APC
tPA tPA
+
APC
tPA
+
β APC
La APC presenta propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas y
neuroprotectoras, por lo que la APC se postula como futura terapia para el
tratamiento de numerosas patologías con componente inflamatorio.
El desarrollo de moléculas de APC recombinante con actividad citoprotectora
y sin actividad anticoagulante, permitirá tratar de forma segura y eficaz
patologías como el ictus isquémico.
El sistema anticoagulante de la proteína C es vital para el mantenimiento de
la hemostasia, puesto que controla la formación de trombina en el área que
rodea el coágulo.
Un nivel reducido de APC aumenta el riesgo de trombosis venosa y de IM en
individuos jóvenes, y se asocia con una mayor extensión y severidad de las
lesiones coronarias.
SETH-24
