FARMACOTERAPIA

DE LA

ANTICOAGULACION

JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MD Msc

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA

CAMPUS BIOMEDICO

CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

www.evidenciaterapeutica.com

Tromboembolismo Venoso

TEP

Embolo, originado en vena femoral,

presente en arteria pulmonar

TV

Gran trombo en vena

femoral

Warfarin-induced Venous Limb Gangrene

in HIT Patients

Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804

Microvascular thrombosis

(venules)

Arterial pulses detectable

Occurred in 8 of 158 patients with

HIT

Associated with warfarin treatment

while the patients were still

thrombocytopenic

May be caused by depletion of

protein C in the setting of

ongoing platelet activation and

thrombin generation

Necrosis del glande por warfarina.

Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua

Nine ACCP Consensus Conference

On Antithrombotic Therapy

MODELO ACTUAL DE COAGULACION

Efectos HNF y HBPM

Anticoagulantes

Heparina

Heparin –1

Heparina es un glycoasminoglycan –

Cadena polimerizada de glucosa con 5

tipos diferentes de radicales unidos a cada

glucosa

Diferentes radicales contienen sulfatos

que se ionizan a pH fisiologico

Heparina - Estructura PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa)

con la siguiente estructura:

Heparina – Fuente y Función

Heparina es producida por los

mastocitos.

Heparina dentro de los mastocitos

permite el almacenamiento de

histamina y ciertas proteasas

Cuando es liberada por los mastocitos

con la histamina, es destruida

rapidamente por los macrofagos

No es detectada en sangre

Heparina y Heparan

Heparan es una una glicoproteina

encontrada en la superficie de la mayoria

de las celulas eucariotas y en la matriz

extracelular

Su estructura es similar a la heparina,

excepto: Menos polimerizada y mayor

contenido de acido glucuronido N acetyl

glucosamina.

Heparan contiene menor cantidad de

grupos sulfato, de modo que es menos

efectiva que la heparina como

anticoagulante

Heparina – Accion

Heparina actua acelerando las

reacciones de la antitrombina III

antithrombina interactua con los factores

activados Xa, IIa, IXa, y probablemente

VIIa, XIa, y XIIa

La reaccion se realiza 1000 a 3000

veces mas rapido en presencia de

heparina.

Antithrombin-binding Heparin

PentasaccharidePetitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

O OOO

OO

O O O O O

OSO3

OSO3-

-

NHSO3 NHSO3- -

H2COSO3-

OHOHOH

OH

OH

H2COSO3- H2COSO3

-H2COSO3 (or -H)

NHCOCH 3 (or -SO3)

COO-

COO-

N-acetyl glucosamine 6-O-sulfate

Glucuronic acid

N-sulfated glucosamine

3,6-O-disulfate

Iduronic acid

2-O-sulfate

N-sulfated glucosamine 6-O-sulfate

-

-

1

23

4

5

6

1

23

4

5

6

= contributory= essential

Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683

Efecto Alosterico de la

Heparina

Binding of heparin

pentasaccharide

Reactive site

arginine becomes

accessible to Xa

Conformational change

in antithrombin

Activated antithrombin

(inhibits factor Xa)

Antithrombin

Sufficient for inhibition of factor Xa

Heparin

(>18 monosaccharide units)Antithrombin

Thrombin

Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

Efecto de la Heparina

Required for inhibition of thrombin

AT

Heparina

Inactivacion de la Trombina

ThrombinHF

S C

Trombina resistente a la inactivacion de

la Heparina

HeparinaFibrina

ThrombinHF

S C

Accio

n d

e H

eparina

Heparina – Accion

Actua (con la antitrombina III) en

forma mas efectiva sobre IIa, y en

menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.

La reacción genera un efecto

anticoagulante en minutos.

Prolonga el aPTT y no el PT

Heparina – Vida media y unidades

La vida media depende de la dosis administrada .

100 u/kg = 1 h

400 u/kg = 2.5 h

800 u/kg = 5 h

Una unidad (USP unit) = Cantidad de heparina que previene la formacion del coagulo por 1 hora despues de la adicion de 0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado

Vida media aumenta

en cirrosis y

enfermedad renal

terminal

PTTa Ajuste de la dosis

≤35 s 80 UI/Kg en bolo; incrementar la

infusión en 4 UI/Kg/h

35-50 s 40 UI/Kg en bolo; incrementar la

infusión en 2 UI/Kg/h

51-70 s Sin cambios

71-90 s Reducir la infusión en 2 UI/Kg/h

≥90 Detener la infusión de heparina por

1 h; reducir la infusión en 3

UI/Kg/h.

Heparina – Toxicicidad -

Hemorragia Hemorragia – revertida por sulfato de

protamina titulando de modo que 1 mg de SP es administrada por cada 100 U de heparina remanente en el paciente.

SP se comporta como anticoagulante por su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y otros factores de la coagulacion de modo que empeora el estado hemorragico si se administra en exceso.

Heparina y Embarazo

Heparina no atraviesa la placenta, por

lo tanto se utiliza en embarazo

Warfarina atraviesa la placenta e

induce cambios en el feto (sindrome

fetal por warfarina)

HBPM

Nadroparin -

Fraxiparine

Enoxaparin -

Clexane

O

NHSO3Ca

CaO3SO

OR1

Saccharide

chain

O

OHOSO2ONa

Saccharide

chain

O

O

H R2

CHOR2

CH2OH

OH

OR1

H

O

Saccharide

chain

Dalteparin -

Fragmin

R1 = H or SO3Na

R2 = COONa

O

COONa

HBPM

Tienen en promedio 4,500 daltons y 15

unidades de monosacarido

Aislada de heparina estandar

Se absorbe uniformemente

Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)

Mayor vida media

Mayor prediccion en la dosis-rta no se

une a las proteinas plasmaticas,

macrofagos o celulas endoteliales

HBPM

Menor probabilidad de trombocitopenia

Via SC una vez a dos al dia sin

monitorizacion

Es eliminada por el riñon sin

metabolismo (ojo en IR) en lugar del

sistema MF

AT

HNF

HNF vs HBPM

Thrombin (IIa)HF

S CAT

HBPM

Thrombin (IIa)HF

S C

HBPMAnti-Facor Xa : Anti - Factor IIa

Ratios

Agent Comer Xa:IIa PM (d)

Enoxaparin Celxane 3.8 : 1 4,200

Dalteparin Fragmin 2.7 : 1 6,000

Ardeparin Normiflo 1.9 : 1 6,000

Nadroparin Fraxiparin 3.6 : 1 4,500

Reviparin 3.5 : 1 4,000

Tinzaparin 1.9 : 1 4,500

Ventajas de HBPM sobre HNF

Disminución de la “resistencia a la

heparina” La farmacocinética de la

HNF esta influenciada por la union a

proteinas plasmáticas, a la superficie

endotelial, macrofagos, y otros

reactantes de fase aguda

HBPM tiene union baja a proteinas

plasmaticas no anticoagulantes

No necesita monitoreo

Cuando se administra ajustada al peso,

su respuesta es predecible y

reproducible

Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%

Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs

0.5 a 1 h

Depuracion renal (baja) vs hepatica

Ventajas de HBPM sobre HNF

Ventajas de LMWH sobre HNF

Menor inhibicion de la funcion

plaquetaria

Potencialmente menor riesgo de

sangrado , pero sin significado clinico

Menor incidencia de trombocitopenia

y trombocitosis (HIT syndrome)

Menor interaccion con el factor 4

plaquetario

Menor anticuerpos IgG frente a la

heparina

Vitamina K

VII

IX

X

II

Factores de la Coagulación

Vitamina K-Dependientes

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Mecanismo de Acción Vitamina K

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Mecanismo de Acción de la Warfarina

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Warfarina

Iniciar el dia 1 de ttocon 5 mg (10 mg en bajo riesgo de sangrado)

Mantener con Heparina: INR:2-3

Duración de la terapiacon Warfarina? 1er episodio 3 meses

a 6 meses segunreisgo

2nd episodioindefinido

Mantener INR 2-3

Medicamento POS

Ojo con la

farmacovigilancia

Costo día bajo

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Warfarina Efectos Secundarios

Ajuste del INR

basado en la dieta,

medicamentos, etc.

Efecto procoagulante

inicial por lo cual

debe administrarse

junto con Heparina

Deficiencia transitoria

de Proteina C & S

Hemorragia 6-29%

Síndrome de Pies

Púrpuras

Necrosis de piel

(usualmente

temprano debido a la

deficiencia transitoria

de Proteina C)

Teratogénico

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

( )Patient’s PT in Seconds

Mean Normal PT in SecondsINR =ISI

INR = International Normalized Ratio

ISI = International Sensitivity Index

INR

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día

Warfarina: Dosis & Monitorización

Empezar a bajas dosis

Inicialmente 5 mg diarios*

Educar al paciente

Estabilizar

Titular hasta INR: 2-3

Monitorizar INR frequentemente (diario, luego

semanal)

Ajustar si es necesario

NO FRACCIONAR LAS TABLETAS

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Warfarina: Contraindicaciones

Embarazo

Situaciones en las cuales exista el riesgo

de hemorragia sea mayor que el beneficio

anticoagulante

Alcoholismo incontrolado

Demensias, psicosis

Cirugias mayores

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Se debe administrar heparina sc.

Warfarina Signos Sobredosis

Cualquier sangrado inusual:

Sangre en heces y/u orina

Sangrado mestrual excesivo

Sangrado gingival

Sangrado excesivo de nariz y/o encias

Persistente hematoma en las heridas

Sangrado de tumor, úlcera, u otra lesión

J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc

Refinamiento riesgo tromboembolismoy hemorragia

CHA2DS2-VASc Score

CHF 1

HTA 1

Age ≥ 75 2

Diabetes 1

Stroke/AIT/TE 2

Enfermedad Vascular 1

Age 65-75 1

Sexo (i.e. femenino) ≥ 75 1

CHA2DS2

-VASc

Tasa ACV

(% año)

0 0

1 1.3

2 2.2

3 3.2

4 4.0

5 6.7

6 9.8

7 9.6

8 6.7

9 15.2

H Hypertension 1

A Abnormal renal/liver 1 ó 2

S Stroke 1

B Bleeding 1

L Labile INR 1

E Elderly (>75) 1

D Drugs/Alcohol 1 ó 2

Camm et al. Eur Heart J 2010, doi:10.1093/eurheartj/ehq278

Nada/AAS

ACO/AAS

ACO

Clase I nivel evidencia A

HAS-BLED ≤ 2: Dabigatran 150 mgs bidHAS-BLED > 2: Dabigatran 110 mgs bid

Nuevos Anticoagulantes

TFPI (tifacogin)

Fondaparinux

Idraparinux

Rivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150

DU-176b

PRT-054021

Ximelagatran

Dabigatran

ORAL PARENTERAL

DX-9065a

Otamixaban

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)

sTM (ART-123)

Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

Inhibidores Factor Xa

FXa es mejor blanco que la trombina

Menores funciones que la trombina

fuera de la coagulacion

Mayor ventana terapeutica, in vitro

Inhibidores dela trombina pueden

generar efecto rebote

Mejor selectivadad para el FXa:

HNF < HBPM < fondaparinux

Inhibidores Factor Xa

Indirectos

Directos

Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.

van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.

Sintesis quimica total

Una sola entidad quimica

Alta selectividad

No rx de contamicacion con patogenos

Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del Factor Xa

IIaII

Fibrinogen Coagulo

Coagulacion

AT XaAT AT

Fondaparinux

Xa

Antithrombin

Fondaparinux:Mecanismo de Accion

Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

Ephesus

N = 1817

Pentathlon 2000

N = 1584

Penthifra

N = 1250

Pentamaks

N = 724

Overall Odds

Reduction% odds reduction

Fondaparinux better Enoxaparin better

-100 -80 -60 -40 -20 200 40 60 80 100

58.5%

28.1%

61.6%

63.1%

55.3%

[72.9; 37.5]

[52.2; 7.6]

[73.4; 45.0]

[75.5; 44.8]

[63.2; 45.8]

Exact 95% CI

P = 10 -17

Overall Efficacy

Fondaparinux vs Enoxaparin

Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4%

[CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6

Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.

Inhibidores Directos Factor Xa

Inhibidores Orales Factor Xa

Desarrollo clinico

Rivaroxaban (JNJ/Bayer) Fase IIb

Fase III

Apixaban (BMS) Fase III

YM150 (Astellas) Fase IIb

DU-176b (Daiichi) Fase IIb

LY517717 (Lilly) Fase IIb

813893 (GSK) Fase I/II

PRT054021(Portola) Fase II

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Inhibicion Directa Factor Xa

Factor

Tisular

Fibrinogen Coagulo

Factor II

(prothrombin)

Rivaroxaban

Apixaban

DU-176b

YM150

LY517717

PRT-054021

Rivaroxaban

Human Factor Xa/rivaroxaban complex

Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Factor Xa (Ki 0.4 0.02 nM)

IC50 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, urokinase, trypsin: >20,000 nM

Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005

S4

S1

N NO

NH

O

S

ClO

O

O Rivaroxaban

Nuevos Anticoagulantes

TFPI (tifacogin)

Fondaparinux

Idraparinux

Rivaroxaban

Apixaban

LY517717

YM150

DU-176b

PRT-054021

Ximelagatran

Dabigatran

ORAL PARENTERAL

DX-9065a

Otamixaban

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)

sTM (ART-123)

Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

終 於

結 束 了