La Terapia Anticoagulante nell’Anziano con FA

Niccolò Marchionni

Cattedra di Geriatria, Università di FirenzePresidente Società Italiana diCardiologia Geriatrica (SICGe)

SOD di Cardiologia e Medicina GeriatricaAzienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze

Epidemiologia e fattori di rischio di FA

Key point

• L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di FA

Age (years) 45-49 -3 – 1 PR (ms) <160 0

50-54 -2 – 2 160 – 199 155-59 0 – 3 >200 260-64 1 – 4 Age / Cardiac

murmur 45-54 5

65-69 3 – 5 55-64 470-74 4 – 6 65-74 275-79 6 – 7 75-84 180-84 7 – 7 >85 0>85 8 – 8 Age / HF 45-54 10

BMI (Kg/m2) <30 0 55-64 6

>30 1 65-74 2>75-84 0

SBP (mmHg) <160 0 Tx Hypertension No 0

>160 1 Yes 1

Women / Men; Age / Cardiac murmur: Age at which significant cardiac murmur developed; Age / HF: Age of heart failure

Schnabel RB et al, Lancet 2009

Schnabel RB et al, Lancet 2009

1 2 2 3 46

8

12

16

22

30

0

10

20

30

Risk Score0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 >10

Predicted 10-year risk of atrial fibrillation

10-y

ear r

isk (%

)

<

>Participants – N = 4764; Women: 55% Age: 45-95 yearsA Fib (10 years): N= 457 (10%)

Ictus cardioembolico in FA:fattori di rischio

Key points

• L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di ictus cardioembolico secondario a FA

• Le comorbilità hanno un ruolo?

Bejot Y, 2009

0 0 4

28

108

0 1 2

216227

12

73

0

40

80

120

160

200

240

Age (years)<40 40-50 50-60 60-70 70-80 >80

CE/

AF

Stro

ke ra

te (N

/100

.000

/yea

r) MenWomen

CE/AF stroke = 572/3064 (18.7%)

CE/AF 80.6 vs. other strokes 73.6 years

Linee Guida ESC per la gestione della FA

2010

C - recent Congestive heart failure 1H - Hypertension 1A - Age >75 years 1D - Diabetes mellitus 1S2 - History of Stroke or TIA 2

Risk Factors Score

Gage, JAMA, 2001Rockson, JACC, 2004

CHADS2 Risk Stratification Scheme

Validation of clinical classification schemes for predicting strokeResults from the National Registry of Atrial Fibrillation

CHADS2 ≥2

NO SI

Età > 75 anni

≥2 altri fattori di rischio*

Considerare altri fattori di rischio *

NO SI

NO SI

1 altro fattore di rischio*

NO

SI

Anticoagulanti orali (OAC)

OAC (o ASA)

Nessuno (o ASA)

ASA, acido acetilsalicilico; TIA, attacco ischemico transitorio

Algoritmo clinico per l’uso della terapia anticoagulante nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

* Età 65-74 anniSesso femminile

Vasculopatia

2010

Gage, JAMA, 2001Rockson, JACC, 2004

Limiti del CHADS2

•Statistica C: 0.60 discriminazione modesta

•Pazienti “a basso rischio” con rischio di ictus non trascurabile

•60-65% dei pazienti classificati come “a rischio intermedio” warfarin o ASA?

•La predittività del CHADS2 è, nell’insieme, poco soddisfacente

Lip GYH, et al. Lancet 2012

Stroke Risk Factor ScoreCongestive Heart Failure / LV Dysfunction 1Hypertension 1Age >75 years 2Diabetes mellitus 1Stroke / TIA / TE 2Vascular Disease (MI, PAD, aortic plaque) 1Age 65-74 years 1Sex category (female) 1

Stroke Risk Assessment in AF: the CHA2DS2-VASc Score

Maximum score = 9; Score >1 – OAC; Score = 1 – ASA (75-325 mg) or OAC (preferred); Score = 0 - ASA (75-325 mg) or None (preferred)

Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel RiskFactor-Based ApproachThe Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation Lip, Chest, 2010

Linee guida ESC per la gestione della FA

2010

Go AS et al. Circulation 2009

GFR =186•[serum creatinine (mg/dL)]-1.154•(age)-0.203•(0.742 if female)

Estimated Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73 m2)

Thro

mbo

embo

lism

Rat

e(p

er 1

00 p

erso

n-ye

ars)

Study period: July 1996 – December 1997

through September 30, 2003

EventsN = 676 / 10,908

1.63

2.76

4.22

≥60N=7,690

72 yrs

45-59N=2,499

76 yrs

<45N=1,338

78 yrs

4.1.1 Risk stratification for stroke…

3. Stroke… risk assessment2010

2012

Global AF registry: Paesi partecipanti

Regione Centri PazientiAmerica del Nord 18 1802

America del Sud 23 1127Europa Occidentale 19 1975

Europa orientale 22 2536

Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)

Regione Centri PazientiMedio Oriente 8 896

Africa 20 1089India 22 2520Cina 20 1951Asia 11 1278

Paesi partecipanti

Global AF registry: l’uso di anticoagulanti orali è modesto e varia fra i singoli paesi

OAC = anticoagulanti orali; TIA = attacco ischemico transitorioHealey J et al. ESC 2011; e-slides available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)

100

80

60

40

20

0America del Nord

Uso

di O

AC, C

HADS

2 ≥ 2

(% p

azie

nti)

*P≤0.005 vs. America del Nord

America

del Sud

Europa

Occidentale

Europa

Orientale

MedioOriente

Africa India Cina Asia

Pazienti con storia precedente di FA

CHADS2: Insufficienza cardiaca congestizia, Ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, Ictus o TIA pregresso

**

*

* *

*

*

M. Di BariSummer School, 6.7.12

Strumenti di valutazione del rischio di sanguinamento nella FA

Low0

Moderate1-2

High≥3

Bleeding Risk (HAS-BLED)

Lip GYH, et al. Lancet 2012

Letter Clinical Characteristic PointsH Hypertension 1A Abnormal Renal / Liver Function 1S Stroke 2B Bleeding 1L Labile INRs 2E Elderly 1D Drugs / Alcohol 1

Bleeding Risk Assessment in AF: HAS-BLED Bleeding Risk Score

Maximum score = 9; Hypertension – Sap >160 mmHg; Drugs – antiplatelets agents or NSAIDSScore > 3 – High risk patient: Caution and regular review following the initiation of antithrombotic therapy (OAC & ASA)

A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey

Pisters, Chest, 2010

Sotto-utilizzazione dei VKA nei pazienti con FA

Età (anni)

Uso

del w

arfa

rin n

ei p

azie

nti

eleg

gibi

li (%

)

Utilizzo globale= 55%

100

<55

80

60

40

20

055–64 65–74 75–84 85

44%

58% 61% 57%

35%

Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

Warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani, che sono quelli a più alto rischio di ictus cardioembolico (CHADS2 score)

Prevenzione dell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA

Key points

• Il rischio della TAO aumenta con l’età, ma anche il suo beneficio

• Quale è il beneficio NETTO?

0 100 200 300 400

0

2

4

6

8

10

Durata terapia con warfarin (giorni)

Inci

denz

a em

orra

gie

mag

gior

i(e

venti

per

100

ann

i-per

sona

)

13.08

4.75

Età ≥ 80 anniN=153

Età < 80 anniN=319

P=0.009

N=472Età=77 (65-97)

Circulation, 2007

No Si No Si No Si

1

4.94.3

5.7

3.5

8.1

0

2

4

6

8

Ris

chio

rela

tivo

annu

ale

Fattori di rischio

10 <65 65 - 75 >75

11.7

1.11.7 1.7

1.2

Gruppi di età (anni)

Fattori di rischio: diabete, ipertensione, storia di ictus/TIA

PlaceboWarfarin

Rischio annuale di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, per gruppi di etàThe Atrial Fibrillation Investigators

AFI, Arch Int Med, 1994Rockson, JACC, 2004

Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio tromboembolico vs. rischio emorragico (1)

Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011

• Registro di tutti i casi (n=132372) di FA non valvolare dimessi da ospedali danesi, FU massimo 12 anni

• Rischio tromboembolico valutato con CHADS2 e CHA2DS2-VASc, rischio emorragico con HAS-BLED

Trattamento Prevalenza Rischio embolico Rischio emorragicoNessuno 45% 1.86 (1.78–1.95) 0.84 (0.81–0.88)VKA 28% 1 1ASA 19% 1.81 (1.73–1.90) 0.93 (0.89–0.97)VKA+ASA 8% 1.14 (1.06–1.23) 1.64 (1.55–1.74)

Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (2)

Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011

• Net clinical benefit = (incidenza ictus ischemico in assenza di terapia – incidenza ictus ischemico in presenza di terapia) – 1.5 x (incidenza emorragia intracranica in presenza di terapia – incidenza emorragia intracranica in assenza di terapia)

Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (3)

Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011

The ATRIA Cohort of AF ptsN = 13559; Age: 73 years

Net Clinical Benefit :

(annual rate of ischemic strokes / systemic emboli prevented by warfarin) minus (intracranial hemorrhages due to warfarin) * impact weight

The impact weight was 1.5, reflecting the greater clinical impact of intracranial hemorrhage versus thromboembolism

Limiti della terapia con antagonisti della Vitamina K (VKA)

Risposta non prevedibile

Monitoraggio routinario dei fattori della coagulazione

Lenta insorgenza/termine d’azione

Resistenza a warfarin

La terapia con antagonisti

della vitamina K presenta diversi

limiti che ne rendono

difficoltoso l’impiego nella pratica clinica

Numerose interazioni con altri farmaci

Numerose interazioni alimentari

Frequenti aggiustamenti della dose

Finestra terapeutica ristretta (INR range 2-3)

1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Requisiti dei nuovi farmaci anticoagulanti

Efficacia almeno pari al warfarinPredicibilità della rispostaAmpia finestra terapeuticaBasse incidenza e gravità di effetti indesiderati

Dose orale fissaNessuna necessità di monitoraggio regolare della coagulazioneBasso potenziale di interazione con farmaci o alimenti

Rapida comparsa e scomparsa dell’effettoFavorevole rapporto costo-efficacia

Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

Prevenzione dell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA

Key points

• I nuovi anticoagulanti orali

• Quali vantaggi rispetto ai VKA?

Linee guida ESC per la gestione della FA

20122010

4.1.2.5 Investigational agents

2010

2012

Ictus o embolia sistemica:dabigatran

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 mg

vs. warfarin

Dabigatran 150 mg

vs. warfarin

Non inferiorità

valore di p<0.001

<0.001

Superiorità

valore di p 0.30

<0.001

Mar

gine

= 1

.46

HR (95% CI)Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

  Rivaroxaban Warfarin    Event Rate

Event Rate

HR(95% CI) Valore p

On TreatmentN= 14,143

1.70 2.15 0.79 (0.65,0.95)  0.015

ITTN= 14,171 2.12 2.42 0.88 

(0.74,1.03)  0.117

Rivaroxabanmeglio

Warfarinmeglio

Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations

1 20.5

Ictus o embolia sistemica:rivaroxaban

Patel MR, at al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365:883-91

Apixaban 212 pazienti, 1.27% per anno

Warfarin 265 pazienti, 1.60% per anno

HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiorità)=0.011

No. at Risk

Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754

Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

P (non-inferiority)<0.00121% RRR

Paz

ient

i con

eve

nti (

%)

0 6 12 18 24 30

Mesi di follow-up

Ictus o embolia sistemica:apixaban

4

2

1

0

3

Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-92

Major bleeding rates

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)p=0.31 (sup)

2,71

3,113,36

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)

322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022

RRR20%

% p

er y

ear

RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)p<0.001 (superiorità)

Ictus emorragico:dabigatran

Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)p<0.001 (superiorità)

Num

ero

di e

vent

i

14 12

45

0

10

20

30

40

50

Dabi 110 mg BID Dabi 150 mg BID Warfarin

0.10%

0.38%RRR69%

RRR74%

0.12%

Choice of anticoagulant

Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or – less effectively – ASA only, should be considered in patients who refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be consideredColour CHA2DS2-VASc: green = 0, blue = 1, red ≥2; line: solid = best option; dashed = alternative option*Includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves; ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist

Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253

No antithrombotictherapy NOAC VKA

1

No (i.e. non-valvular AF)

Yes

No

≥2

Oral anticoagulant therapy

Assess bleeding risk (HAS-BLED score)

Consider patient values and preferences

Atrial fibrillation

Valvular AF*

Yes

0

<65 years and lone AF (including females)

Assess risk of strokeCHA2DS2-VASc score

2012

Ischemic strokeIsc

haem

ic st

roke

(%/y

r)

0.0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

Events/n: 111/6076 143/6022

Dabigatran 150 mg BID

Warfarin

0.86%

HR 0.76 (95% CI: 0.59–0.97)

P=0.03 (Sup) RRR24%

0.92%

1.21%

BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiorityConnolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–6

2012

Conclusions1. Physicians may be apprehensive about prescribing OAC to elderly

patients, given concerns about a higher risk of hemorrhage.2. However, age alone should not prevent prescription of OAC in

elderly patients, given the potential greater net clinical benefit among such patients.

3. Appropriate stroke and bleeding risk stratification and choice of antithrombotic therapy are essential.

4. Once OAC is initiated, good INR control (at least 65% TTR) and the provision of a health care infrastructure to support such INR therapeutic targets are crucial to prevent warfarin-associated complications.

2010

2012: NOAC preferable!!