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TERAPIA ANTICOAGULANTE

ORAL (TAO)MANUAL DE INTERACCIONES

FARMACOLÓGICAS

Jordi FontcubertaJefe de la Unidad de Hemostasia y Trombosis,

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

Juan TamargoCatedrático de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

ColaboradoresRicardo Caballero

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

Isabel MontserratMédico adjunto, Unidad de Hemostasia y Trombosis,


Amparo SantamaríaMédico adjunto, Unidad de Hemostasia y Trombosis,


© 2003 Scientific Communication Management, S.L.Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona

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Depósito legal: B-51.225-2002Impreso por Press Line, S.L.

Prólogo

La atención al paciente anticoagulado ha aumentado numéricamente en los últimos años deforma desmesurada. Actualmente, en España se estima que el número de pacientes que recibetratamiento anticoagulante oral (TAO) es de 350.000 a 400.000, lo cual supone aproximada-mente un 1% de la población. El aumento de la supervivencia media de la población y sobretodo el incremento de las indicaciones terapéuticas de los anticoagulantes orales, principal-mente en la fibrilación auricular, justifican estas cifras.El TAO presenta unas características especiales que hacen necesario un cuidadoso control de sudosificación y una continua vigilancia clínica. Dichas características son: dosis diaria muyvariable en cada individuo, escasa separación entre la dosis insuficiente y la excesiva, que puedeproducir una hemorragia, interacciones con otros fármacos, interferencia por cambios en ladieta y posibilidad de que aparezcan complicaciones hemorrágicas o trombóticas a pesar de uncorrecto control.La necesidad de realizar un control periódico de la dosis de anticoagulantes orales es ineludi-ble, por la gravedad de las complicaciones que puede generar la mala dosificación y por la granvariabilidad individual de la dosis necesaria en función de diversos factores incontrolables(edad, sexo, dieta, enfermedades simultáneas, etc.).Uno de los factores que “relativamente” puede controlarse es el relacionado con las interaccio-nes medicamentosas. Este manual, que analiza las interacciones farmcológicas de los anticoa-gulantes orales, pretende aportar algo de luz a este complejo problema. La primera dificultadque nos hemos encontrado es que para un gran número de fármacos no se han efectuado estu-dios específicos que analicen su posible interacción medicamentosa con el TAO. La mayoría delas interacciones están documentadas sobre un reducido número de casos o sobre casos aislados.Este hecho dificulta enormemente la toma de decisiones acerca de la posible interacción de unfármaco determinado con el TAO.En muchos casos, el mecanismo de acción por el cual se produce la interacción se desconoce ose conoce parcialmente, y si a ello añadimos que la interacción de otros fármacos de un mismogrupo no ha sido analizada, es evidente la dificultad de elección de un fármaco alternativo.Otro problema importante reside en que los pocos estudios que han analizado las interaccionesfarmacológicas se han realizado con warfarina y no con acenocumarol, con lo cual hemos tenidoque asumir que la posible interacción afecta por igual a ambos anticoagulantes orales, aunqueesto no sea siempre cierto.Una limitación importante del presente manual es la imposibilidad de incluir todos los nuevosfármacos que cada semana aparecen en el “mercado terapéutico”. Hemos intentado incluir lasfamilias de fármacos mas utilizados y en el apartado de “Miscelánea” hemos aportado informa-ción sobre fármacos de difícil clasificación y de diferentes situaciones que pueden alterar elcontrol del TAO.

En la última parte de este manual se incluye el apartado de “Consideraciones no farmacológi-cas y TAO” que pretende informar acerca de diferentes situaciones (edad, estrés, dieta, etc.)que pueden alterar el control del TAO. Así mismo aportamos nuestra experiencia en el trata-miento y seguimiento de la mujer embarazada sometida a TAO.Los símbolos utilizados para identificar de forma rápida una posible interacción medicamento-sa, son orientativos y su inclusión está basada en estudios de interacción farmacológica, encasos aislados documentados y en la experiencia personal con los distintos fármacos. En ningúncaso la visión del símbolo debe de obviar la lectura del texto que acompaña a cada fármacopara tomar una decisión sobre posibles interacciones farmacológicas.Nos consta que existe poca información publicada, especialmente en español, sobre el proble-ma de las interacciones farmacológicas en el paciente tratado con anticoagulantes orales, por loque esperamos que este pequeño manual ayude a los distintos especialistas que se ocupan delcontrol del TAO a realizar mas fácilmente su diario trabajo asistencial.

Jordi Fontcuberta Juan Tamargo

Sumario

■ 1. Analgésicos opioides .............................................. 1Dextropropoxifeno ............................................................ 1

■ 2. Antiagregantes ...................................................... 3Sulfinpirazona .................................................................. 3Ticlopidina........................................................................ 3

■ 3. Antiarrítmicos ........................................................ 5Amiodarona .................................................................... 5Disopiramida.................................................................... 5Propafenona .................................................................... 5Quinidina ........................................................................ 6

■ 4. Antibióticos ............................................................ 7Aminoglucósidos .............................................................. 7Azitromicina .................................................................... 7Aztreonam ...................................................................... 7Cefalosporinas.................................................................. 8Claritromicina .................................................................. 8Cloranfenicol .................................................................... 8Eritromicina ...................................................................... 9Fosfonomicina .................................................................. 9Metronidazol .................................................................... 9Penicilinas ........................................................................ 9Quinolonas ...................................................................... 10Rifampicina ...................................................................... 10Sulfamidas........................................................................ 11Tetraciclinas ...................................................................... 11Vancomicina .................................................................... 11

VI

■ 5. Antifúngicos .......................................................... 13Fluconazol ........................................................................ 13Griseofulvina .................................................................... 13Itraconazol ...................................................................... 13Ketoconazol...................................................................... 13Miconazol ........................................................................ 14Terbinafina ...................................................................... 14

■ 6. Antiinflamatorios no esteroides (AINE) .................... 15Ácido meclofenámico ........................................................ 15Ácido mefenámico ............................................................ 15Antirreumáticos: glucosamina ............................................ 16Aspirina y otros salicilatos ................................................ 16Celecoxib ........................................................................ 17Diclofenaco ...................................................................... 17Diflunisal .......................................................................... 17Etodolaco ........................................................................ 17Felbamato ........................................................................ 17Fenilbutazona .................................................................. 18Floctafenina...................................................................... 18Galafenina ...................................................................... 18Ibuprofeno........................................................................ 18Indometacina.................................................................... 18Ketoprofeno...................................................................... 19Ketorolaco........................................................................ 19Lornoxicam ...................................................................... 19Metamizol (dipirona) ........................................................ 19Naproxeno ...................................................................... 19Paracetamol .................................................................... 20Piroxicam ........................................................................ 20Rofecoxib ........................................................................ 20Sulindaco ........................................................................ 20Tenoxicam ........................................................................ 21

■ 7. Antineoplásicos ...................................................... 23Interferón.......................................................................... 23Tamoxifeno ...................................................................... 23

■ 8. Antituberculosos...................................................... 25Ácido paraaminosalicílico (pas)/isoniacida ........................ 25

VII

■ 9. Aparato cardiovascular .......................................... 279.1. Antiagregantes plaquetarios ................................ 27

Ácido acetilsalicílico (véase AINE)...................................... 27Dipiridamol ...................................................................... 27Pentoxifilina...................................................................... 27Vinpocetina ...................................................................... 27

9.2. Anticoagulantes .................................................. 27Fármacos antitrombóticos .................................................. 27Heparinas ........................................................................ 28

9.3. Antihipertensivos ................................................ 28Antagonistas del calcio...................................................... 28Antagonistas de los receptores AT1 .................................... 28Bloqueadores betaadrenérgicos ........................................ 28Diuréticos ........................................................................ 29Inhibidores de la enzima conversiva

de la angiotensina (IECA)................................................ 29Nitratos ............................................................................ 29

9.4. Fibrinolíticos........................................................ 29

9.5. Vasodilatadores .................................................. 29Diazóxido ........................................................................ 29

■ 10. Aparato digestivo ................................................ 31

10.1. Antiácidos ........................................................ 31

10.2. Antieméticos...................................................... 31Cisaprida ........................................................................ 31Metoclopramida................................................................ 31

10.3. Antiulcerosos .................................................... 31Antihistamínicos H2 .......................................................... 31Misoprostol ...................................................................... 32Omeprazol ...................................................................... 32Pantoprazol ...................................................................... 32Sucralfato ........................................................................ 32

VIII

10.4. Laxantes............................................................ 33

■ 11. Hipolipemiantes .................................................... 35Atorvastatina .................................................................... 35Fibratos ............................................................................ 35Fluvastatina ...................................................................... 35Lovastatina ...................................................................... 36Pravastatina...................................................................... 36Resinas hipocolesterolemiantes .......................................... 36Simvastatina .................................................................... 36

■ 12. Hipouricemiantes .................................................. 39Alopurinol ........................................................................ 39Probenecid ...................................................................... 39

■ 13. Hormonas ............................................................ 41Aminoglutetimida.............................................................. 41Anabolizantes .................................................................. 41Anticonceptivos orales ...................................................... 41Bicalutamida .................................................................... 42Calcitonina ...................................................................... 42Ciproterona ...................................................................... 42Corticosteroides ................................................................ 42Dextrotiroxina y antitiroideos ............................................ 42Estrógenos........................................................................ 43Finasterida ...................................................................... 43Flutamida ........................................................................ 44Glucagón ........................................................................ 44Goserelina........................................................................ 44Hormonas tiroideas .......................................................... 44

Hipoglucemiantes orales ............................................ 44Acarbosa ........................................................................ 44Metformina ...................................................................... 45Sulfonilureas: clorpropamida, tolbutamida.......................... 45Repaglinida ...................................................................... 45

■ 14. Sistema nervioso central ........................................ 47

14.1. Ansiolíticos........................................................ 47Barbitúricos ...................................................................... 47

IX

Benzodiacepinas .............................................................. 47Meprobamato .................................................................. 47Tríclofos............................................................................ 47

14.2. Anticolinesterásicos............................................ 48Donecepilo ...................................................................... 48Rivastigmina .................................................................... 48

14.3. Antidepresivos .................................................. 48Citalopram ...................................................................... 48Fluoxetina ........................................................................ 48Inhibidores de la monoaminooxidasa ................................ 49Mianserina ...................................................................... 49Paroxetina ........................................................................ 49Sertralina ........................................................................ 49Trazodona ........................................................................ 49Venlafaxina ...................................................................... 49Viloxacina ........................................................................ 49

14.4. Antiepilépticos .................................................. 50Carbamacepina................................................................ 50Entacapona ...................................................................... 50Fenitoína .......................................................................... 50Oxcarbacepina ................................................................ 50Primidona ........................................................................ 51Valproato sódico .............................................................. 51

14.5. Antipsicóticos .................................................... 51Clorpromacina.................................................................. 51Haloperidol ...................................................................... 51Olanzapina ...................................................................... 51Risperidona ...................................................................... 51

14.6. Hipnóticos ........................................................ 51Glutetimida ...................................................................... 51Hidrato de cloral .............................................................. 52Metacualona .................................................................... 52

■ 15. Vitaminas ............................................................ 53Ácido ascórbico o vitamina C............................................ 53

X

Acitretina y etretinato ........................................................ 53Vitamina E........................................................................ 53Vitamina K ...................................................................... 54

■ 16. Miscelánea .......................................................... 55Alcohol ............................................................................ 55Alimentos ........................................................................ 55Azapropazona ................................................................ 56Bifosfonatos ...................................................................... 56Budesonida ...................................................................... 56Ciclosporina .................................................................... 56Disulfiram ........................................................................ 56Famciclovir ...................................................................... 57Fitoterapia ........................................................................ 57Formoterol ........................................................................ 57Insecticidas ...................................................................... 57L-carnitina ........................................................................ 57Prolintano ........................................................................ 58Quinina............................................................................ 58Rioprostil .......................................................................... 58Tabaco ............................................................................ 58Tiabendazol...................................................................... 58Tizanidina ........................................................................ 58Vacuna antigripal ............................................................ 58Verteporfina .................................................................... 59

■ Tratamiento anticoagulante oral: consideraciones no farmacológicas ...................................................... 61

1. TAO y edad ................................................................ 612. TAO y dieta.................................................................. 623. TAO y alcohol .............................................................. 634. TAO y estrés ................................................................ 645. TAO y cambios estacionales .......................................... 656. TAO y medicinas alternativas ........................................ 657. TAO y embarazo .......................................................... 708. Manejo del tratamiento anticoagulante y educación

del paciente................................................................ 72

■ Ficha técnica Sintrom .................................................. 75

XI

Para una consulta rápida pueden utilizarse los siguientes símbolos:

✓

??✗✗✓ Fármaco que puede administrarse juntamente con TAO

Fármaco que no puede administrarse juntamente con TAO

Fármaco sobre cuya administración conjunta con TAO existen reservas o dudas

1

Analgésicos opiodes

1

metabolismo de la warfarina, y retrase ydisminuya su eliminación. En el caso de lacombinación antes mencionada, es posibleque los efectos fueran atribuibles al para-cetamol, aunque no existen pruebas deello.

Implicaciones clínicasEsta interacción está poco documentada, porlo que se desconoce su importancia. Es porello que se recomienda controlar el tiempode protrombina y vigilar la posible apariciónde hemorragias.

DEXTROPROPOXIFENOLa administración de un preparado que con-tenía dextropropoxifeno y paracetamol en pa-cientes tratados con warfarina produjo unnotable aumento del tiempo de protrombinay la aparición de hemorragias. Sin embargo,la coadministración de warfarina y dextro-propoxifeno no produce modificaciones en eltiempo de protrombina.

Mecanismo de acciónEs posible que el dextropropoxifeno actúeinhibiendo las enzimas implicadas en el

La administración de analgésicos opioides en pacientes tratados con anticoagulantes orales noproduce ningún tipo de interacción, excepto en el caso del dextropropoxifeno.

??

3

SULFINPIRAZONALa sulfinpirazona produce un notable aumen-to de los efectos de los anticoagulantes oralesy aparecen hemorragias si no se reduce la do-sis del anticoagulante. El fenprocumón pare-ce no presentar esta interacción.

Mecanismo de acciónLa sulfinpirazona desplaza a los anticoagu-lantes orales de su unión a proteínas plasmá-ticas, y, además, inhibe el metabolismo deestos fármacos, con lo que disminuye su eli-minación e incrementa sus efectos. Tambiénse ha descrito que la sulfinpirazona inhibe laeliminación de la S(-)-warfarina y prolongasus efectos.

Implicaciones clínicasSe trata de una interacción bien documenta-da e importante, por lo que debe evitarsesiempre que sea posible. Si no lo fuera, de-bemos controlar rigurosamente el tiempo seprotrombina y ajustar la dosis del anticoa-gulante (reduciendo la dosis de warfarina enun 50% y la de acenocumarol en un 20%).Incluso se ha llegado a proponer que esta

asociación se realice sólo en medio hospitala-rio. La alternativa consiste en utilizar fen-procumón, pero no existe suficiente expe-riencia para recomendar esta asociación.

Bailey RR, Reddy J. Potentiation of warfarin ac-tion by sulphinpyrazone. Lancet 1980; i: 254.

Davis JW, Johns LE. Possible interaction of sulp-hinpyrazone with coumarins. N Engl J Med1978; 299: 955.

TICLOPIDINALa ticlopidina parece aumentar las concentra-ciones de R(+)-warfarina, pero no las de S(-)-warfarina. Por otro lado, inhibe la agregaciónplaquetaria y se ha demostrado que la asocia-ción de ambos fármacos puede producir icteri-cia y hepatitis. Por todo lo anterior, se reco-mienda monitorizar el tiempo de protrombinaen pacientes que reciben esta asociación.

Gidal BE et al. Evaluation of a potential enantio-selective interaction between ticlopidine andwarfarin in chronically anticoagulated patients.Clin Pharmacol Ther 1995; 55: 164.

Takase K. Drug-induced hepatitis during combina-tion therapy of warfarin potassium and ticlopidi-ne hydrochloride. Mie Med J 1990; 40: 27-32.

Antiagregantes

2

Todos los antiagregantes plaquetarios presentan el riesgo de aumentar la incidencia de hemo-rragias producido por los anticoagulantes orales.

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5

AMIODARONALa administración de amiodarona aumentade forma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales (acenocumarol, fenprocumón,warfarina) y puede ocasionar la aparición dehemorragias si la dosis del anticoagulante nose reduce adecuadamente.

Mecanismo de acciónLa amiodarona desplaza a los anticoagulan-tes orales de su unión a proteínas plasmáti-cas, inhibe la biotransformación de los anti-coagulantes, y reduce su eliminación eincrementa sus efectos. En particular, laamiodarona inhibe el citocromo P450CYP2,isoenzima implicada en el metabolismo de la(S)-warfarina.

Implicaciones clínicasSe trata de una interacción importante, porlo que es necesario controlar rigurosamentelos tiempos de protrombina durante y des-pués del tratamiento, y reducir las dosis dewarfarina y acenocumarol en un 30-60% pa-ra evitar la aparición de episodios hemorrági-cos. La interacción tiene lugar a partir de lasegunda semana de administración conjunta,y, debido a la prolongada semivida de laamiodarona (más de 4 semanas), persiste in-cluso 1-2 meses después de suspender el tra-tamiento con amiodarona.

Hamer A et al. The potentiation of warfarin anti-coagulation by amiodarone. Circulation 1982;65: 1.025-1.029.

Richard C et al. Prospective study of the potentia-tion of acenocoumarol by amiodarone. Eur JClin Pharmacol 1985; 28: 625-629.

DISOPIRAMIDAAunque se ha observado en algunos pacientesuna reducción de las concentraciones plasmá-ticas y de los efectos anticoagulantes de lawarfarina tras la administración conjunta dedisopiramida, la interacción más frecuente es que la disopiramida aumente los efectos dela warfarina.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Es posible que en pacientescon fibrilación auricular la disopiramida mo-difique el volumen/minuto cardíaco y el flu-jo sanguíneo hepático, efectos que puedenmodificar la síntesis de los factores de coagu-lación. El aumento en el efecto anticoagulan-te se ha atribuido a que la disopiramida dis-minuye el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clínicasLa información acerca de la posible repercu-sión clínica de esta interacción es escasa. Aunasí, parece conveniente controlar la respuestaanticoagulante si ambos fármacos se asocian,y, teniendo en cuenta el tiempo de protrom-bina, reajustar la dosis del anticoagulante sifuera necesario.

Haworth E, Burroughs AK. Disopyramide andwarfarin interaction. BMJ 1977; 2: 866.

Woo KS et al. The mechanisms of warfarin-di-sopyramide. Circulation 1987; 76 (Supl. IV):520.

PROPAFENONALa propafenona aumenta los efectos anticoagu-lantes de la warfarina y de la fenprocumona.

Antiarrítmicos 3

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Mecanismo de acciónLa propafenona inhibe las enzimas implica-das en el metabolismo hepático de la warfari-na y reduce su eliminación e incrementa susefectos.

Implicaciones clínicasEn algunos pacientes puede ser necesariocontrolar el tiempo de protrombina y dismi-nuir la dosis del anticoagulante con el fin deevitar la aparición de hemorragias.

Kates RE et al. Interaction between warfarin andpropafenone in healthy volunteers. ClinPharmacol Ther 1987; 42: 305-311.

Welsch M et al. Potentialisation de l’effet anticoa-gulant de la fluindione par la propafenone.Therapie 1991; 46-253-256.

QUINIDINAEn pacientes tratados con quinidina los efec-tos anticoagulantes de la warfarina pueden

estar aumentados (llegando a ocasionar he-morragias), reducidos o inalterados.

Mecanismo de acciónLa quinidina puede inhibir la síntesis de losfactores de coagulación dependientes de vita-mina K, desplazar a los anticoagulantes de suunión a proteínas plasmáticas y producir unefecto hipoprotrombinémico directo. Estosefectos explicarán el aumento del efecto hi-poprotrombinémico de los anticoagulantesorales, pero no la reducción.

Implicaciones clínicasDebido a la variabilidad de los efectos produ-cidos por esta asociación, es conveniente con-trolar el tiempo de protrombina, y, según és-te, reajustar la dosis del anticoagulante.

Gazzaniga AB, Stewart DR. Possible quinidine-induced haemorrhage in a patient on warfarinsodium. N Engl J Med 1969; 280: 711.

Udall J. Drug interference with warfarin therapy.Am J Cardiol 1969; 23: 143.

Manual de interacciones farmacológicas

6

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AMINOGLUCÓSIDOSLa administración de antibióticos aminoglucó-sidos, como la neomicina, kanamicina o paro-momicina, puede producir un discreto aumen-to de los efectos de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque es posible que estos an-tibióticos inhiban la producción de vitaminaK por las bacterias presentes en el tubo di-gestivo, o que disminuyan la absorción de vi-tamina K.

Implicaciones clínicasEn un paciente con una ingesta normal devitamina K no es necesario tomar precaucio-nes especiales. Sin embargo, en pacientes enlos que pueda existir una deficiencia de vita-mina K puede producirse un notable aumen-to de los efectos anticoagulantes, y en ellosserá necesario monitorizar el tiempo de pro-trombina y vigilar la posible aparición de he-morragias. En el caso de la neomicina, queno se absorbe por vía oral, se recomienda ad-ministrarla con un intervalo de 6 h con res-pecto al anticoagulante oral.

Messinger WF, Samet CM. The effect of bowelsterilizing antibiotic on blood coagulation me-chanisms. The anticholesterol effect of paro-momycin. Angiology 1965; 16: 29.

Udall JA. Human sources and absorption of vita-min K in relation to anticoagulation stability.JAMA 1965; 194: 107.

AZITROMICINAAunque existen algunas revisiones en las quese indica que no se produce interacción entre

azitromcina y anticoagulantes orales, más re-cientemente se ha demostrado que la azitro-micina puede potenciar los efectos anticoa-gulantes de la warfarina.

Mecanismo de acciónLa azitromicina podría inhibir los sistemasenzimáticos que biotransforman a la warfari-na e incrementar sus concentraciones plasmá-ticas.

Implicaciones clínicasDebe vigilarse el tiempo de protrombina y, sifuera necesario, modificar la dosis de warfari-na. Otra posibilidad es reemplazar la azitro-micina por eritromicina.

Peters D et al. Azythromycin. A review of its anti-microbial activity, pharmacokinetic propertiesand clinical efficacy. Drugs 1992; 44: 750-799.

Woldvredt B et al. Possible increased anticoagula-tion effect of warfarin induced by azithromycin.Ann Pharmacother 1998; 32: 269-270.

Zhanel G et al. Review of macrolides and ketoli-des: focus on respiratory infections. Drugs2001; 61: 443-498.

AZTREONAMEl aztreonam puede prolongar el tiempo deprotrombina, un efecto que responde al tra-tamiento con vitamina K; por tanto, podráejercer un efecto hipoprotrombinémico aditi-vo con el producido por los anticoagulantesorales. Aunque desconocemos la importanciade esta interacción, parece recomendablecontrolar los tiempos de protrombina y vigi-lar la posible aparición de hemorragias.

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Antibióticos

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Giamerellou H et al. Aztreonam versus cefamando-le in the treatment of urinary tract infections.Chemioterapia 1984; 3: 127-131.

Rusconi F et al. Aztreonam in the treatment of se-vere urinary tract infections in pediatric pa-tients. Antimicrob Ag Chemother 1986; 30:310-314.

CEFALOSPORINASLas cefalosporinas que presentan una cadenaN-metiltiotetrazol (cefamandol, cefazolina,cefoperazona, cefotetán, cefoxitina, ceftriaxo-na, cefalotina, cefazolina, cefixima, moxalac-tam) pueden producir efectos hipoprotrom-binémicos y hemorragias, que en caso deadministración conjunta con un anticoagu-lante oral podrá producir un efecto aditivo.

Mecanismo de acciónTodas estas cefalosporinas actuarán, al igualque los anticoagulantes orales, antagonizandolas acciones de la vitamina K y disminuyendola producción de los factores de coagulación.También se ha descrito que algunas cefalospo-rinas producen hipoprotrombinemia, trom-bocitopenia y alteraciones de la función pla-quetaria. Por tanto, las cefalosporinas puedenproducir cuadros hemorrágicos directos, y,además, agravar los producidos por los anti-coagulantes orales. Es decir, que cuando am-bos grupos de fármacos se administran con-juntamente se produce un efecto aditivo.

Implicaciones clínicasLa administración concomitante de las cefalos-porinas con una cadena N-metiltiotetrazol conun anticoagulante oral aumenta el riesgo dehemorragias, siendo esta interacción más pro-bable en pacientes con una ingesta reducidade vitamina K. Por tanto, se recomienda utili-zar otras cefalosporinas que no presentan estainteracción con los anticoagulantes orales.

Hooper CA et al. Gastrointestinal bleeding due tovitamin K deficiency in patients on parenteralcefamandole. Lancet 1980; i: 39-40.

Lerner PI, Lubin A. Coagulopathy with cefazolinin uremia. N Engl J Med 1974; 290: 1.324.

CLARITROMICINALa claritromicina puede producir un notableaumento de los efectos de la warfarina conaparición de hemorragias.

Mecanismo de acciónAunque se desconoce, se ha propuesto que elantibiótico puede inhibir el metabolismo dela warfarina.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación, yse utilizarán antibióticos macrólidos, como lamiocamicina o la roxitromicina. Si no es po-sible, hay que controlar el tiempo de pro-trombina, reducir la dosis del anticoagulantey vigilar la posible aparición de hemorragias.

Información de los Laboratorios Abbott, 1995.

CLORANFENICOLLa administración de cloranfenicol puede au-mentar los efectos anticoagulantes del aceno-cumarol.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Una posibilidad es que el clo-ranfenicol inhiba las enzimas implicadas enel metabolismo del acenocumarol prolon-gando y aumentando sus efectos. Otras po-sibles explicaciones son que el cloranfenicoldisminuya la producción de vitamina K porparte de las bacterias del tubo digestivo yque el cloranfenicol inhiba la producción deprotrombina por el hígado.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación. Sino es posible, deberá controlarse el tiempo


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de protrombina, vigilar la posible apariciónde hemorragias y reducir la dosis del anticoa-gulante.

Christensen LK, Skovsted L. Inhibition of drugmetabolism by chloramphenicol. Lancet 1969;ii: 1.397.

Udall JA. Human sources and absorption of vita-min K in relation to anticoagulant stability.JAMA 1965; 194: 107.

ERITROMICINAEn un pequeño porcentaje de pacientes, laeritromicina produce un notable aumento delos efectos de los anticoagulantes orales ypuede ocasionar hemorragias.

Mecanismo de acciónLa eritromicina inhibe el metabolismo hepá-tico de los anticoagulantes orales potencian-do y prolongando sus efectos.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos por esta interacción es baja e impre-decible. Es por ello que puede ser necesariomonitorizar el tiempo de protrombina al co-mienzo del tratamiento con esta asociación yvigilar la posible aparición de hemorragias.El riesgo de esta interacción aumenta en pa-cientes ancianos. En ellos, debe evitarse, si esposible, esta asociación, y se reemplazará laeritromicina por la miocamicina o la roxitro-micina.

Bartle WR. Possible warfarin-erythromycin inte-raction. Arch Intern Med 1980; 140: 985.

Schwartz JJ, Bachmann K. Erythromycin-warfa-rin interaction. Arch Intern Med 1984; 144:2.094.

FOSFONOMICINANo se han descrito interacciones entre esteantibiótico y los anticoagulantes orales.

Patel S et al. Fosfomycin tromethamine: a reviewof its antibacterial activity, pharmacokineticproperties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lo-wer urinary tract infections. Drugs 1997; 53:637-656.

METRONIDAZOLEl metronidazol produce un notable au-mento del efecto hipoprotrombinémico dela warfarina y puede producir hemorragiasbajo pena de reducir la dosis del anticoa-gulante adecuadamente. Se desconoce siesta interacción aparece con el fenprocu-món.

Mecanismo de acciónEl metronidazol inhibe la actividad de lasenzimas responsables de la biotransformaciónde la S(-)-warfarina, pero no modifica la bio-transformación de la R(+)-warfarina. Por tan-to, el metronidazol prolonga los efectos de laS(-)-warfarina, el metabolito más potente dela warfarina.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación. Sino es posible, es necesario controlar el tiem-po de protrombina, vigilar la posible apari-ción de hemorragias y reducir la dosis de lawarfarina en un 30-50%.

Kazmier FJ. A significant interaction between me-tronidazole and warfarin. Mayo Clin Proc 1976;51: 782.

O´Reilly RA. The stereoselective interaction ofwarfarin and metronidazole in man. N Engl JMed 1976; 295: 354.

PENICILINASAunque los efectos de los anticoagulantesorales no se modifican por la penicilinas, sehan descrito casos de aumento del tiempo deprotrombina y de hemorragias en pacientes

Antibióticos

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tratados con anticoagulantes orales y amoxi-cilina, ampicilina, flucloxacilina, penicilinaG, ticarcilina y carbenicilina (este antibióticopuede per se prolongar el tiempo de pro-trombina). Por el contrario, se ha descritouna disminución de los efectos anticoagulan-tes de la warfarina en presencia de amoxicili-na, dicloxacilina y nafcilina.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Los cambios en el tiempo dehemorragia producidos por las penicilinas sehan atribuido a cambios en la actividad de laantitrombina III y a alteraciones de la fun-ción plaquetaria o de la conversión de fibri-nógeno en fibrina. Por otro lado, la nafcilinapuede aumentar la biotransformación hepáti-ca de la warfarina.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interacción es baja.Sin embargo, puede ser conveniente contro-lar el tiempo de protrombina y vigilar la po-sible aparición de hemorragias en pacientestratados con alguna de las penicilinas antesmencionadas.

Andrassy K et al. Bleeding after carbenicillin ad-ministration. N Engl J Med 1975; 292: 109-110.

Qureshi GD et al. Warfarin resistance with nafci-llin therapy. Ann Int Med 1984; 100: 527-529.

QUINOLONASLas quinolonas no modifican los efectos delos anticoagulantes en la mayoría de los pa-cientes. Sin embargo, se han descrito algu-nos casos de hemorragias en pacientes trata-dos con warfarina o acenocumarol yciprofloxacino, ácido nalidíxico, norfloxaci-no, ofloxacino o perfloxacino. Esta interac-ción puede no aparecer con enoxacino y te-mafloxacino.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Se ha descrito que las quinolo-nas pueden desplazar a los anticoagulantesorales de su unión a proteínas plasmáticas.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interacción es baja.Sin embargo, ante la gran variabilidad de lasrespuestas y el riesgo de que pudieran apare-cer cuadros hemorrágicos, es convenientecontrolar el tiempo de protrombina y vigilarla posible aparición de hemorragias en pa-cientes tratados con anticoagulantes orales sise inicia un tratamiento con quinolonas.

Mott FE et al. Ciprofloxacin and warfarin. AnnIntern Med 1989; 111: 542-543.

Sellers EM, Koch-Weser J. Kinetics and clinicalimportance of displacement of warfarin from al-bumin by acidic drugs. Ann NY Acad Sci1971; 179: 213.

RIFAMPICINALa rifampicina produce una notable reduc-ción de los efectos de los anticoagulantes ora-les al cabo de 4-7 días de iniciar el trata-miento, y este efecto persiste una semanadespués de suspender este antibiótico.

Mecanismo de acciónLa rifampicina es un inductor de las enzimasimplicadas en el metabolismo de la warfari-na, lo que aumenta su metabolización.

Implicaciones clínicasPuede ser necesario aumentar dos o tres vecesla dosis del anticoagulante en pacientes tra-tados con rifampicina. Ello obliga a vigilarlos tiempos de protrombina para prevenir laaparición de hemorragias; el riesgo de éstasaumenta si el paciente abandona el trata-miento con rifampicina y no se reajusta ladosis del anticoagulante.


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O´Reilly RA. Interaction of rifampin and warfarinin man. Ann Intern Med 1974; 81: 337.

Romankiewicz JA, Ehrman M. Rifampin and war-farin: a drug interaction. Ann Intern Med1975; 82: 224.

SULFAMIDASLa administración de cotrimoxazol (asocia-ción de sulfametoxazol/trimetoprim), sulfafe-nazol, sulfisoxazol y sulfametizol pueden au-mentar los efectos anticoagulantes de lawarfarina y ocasionar la aparición de hemo-rragias si no se reduce la dosis del anticoagu-lante adecuadamente.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Es posible que las sulfamidasdesplacen a la warfarina de su unión a las pro-teínas plasmáticas, que disminuyan la bio-transformación de los anticoagulantes orales ytambién se ha propuesto que disminuyan laproducción de vitamina K por las bacteriasintestinales. En el caso del cotrimoxazol se hademostrado que inhibe de forma específica labiotransformación de la S-warfarina.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse la asociación decotrimoxazol con anticoagulantes orales. Encualquier caso, debe controlarse el tiempo deprotrombina, reducir la dosis de warfarina yvigilar la posible aparición de hemorragias.

Hassall C et al. Potentiation of warfarin by co-tri-moxazole. Lancet 1975; ii: 1.155.

O´Reilly RA. Stereoselective interaction of tri-methoprim-sulfamethoxazole with the separa-ted enantiomorphs of racemic warfarin in man.N Engl J Med 1980; 302: 33-35.

TETRACICLINASHabitualmente la administración de tetraci-clinas no modifica los efectos de los anticoa-gulantes en la mayoría de los pacientes. Sin

embargo, se ha descrito que en algunos pa-cientes tratados simultáneamente con un anti-coagulante oral y una tetraciclina puede apare-cer un efecto hipoprotrombinémico aditivo.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Sin embargo, se ha descritoque las tetraciclinas pueden producir hipo-protrombinemia posiblemente secundaria acambios en la flora intestinal que sintetizavitamina K.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interacción es baja,por lo que no es necesario tomar a priorininguna medida. Sin embargo, en algunospacientes puede ser necesario controlar eltiempo de protrombina y vigilar la posibleaparición de hemorragias.

Scarrone LA et al. A comparative evaluation of tro-mexan and dicoumarol in the treatment of th-romboembolic conditions based on experiencewith 514 patients. Circulation 1952; 6: 489.

Wright IS. Pathogenesis and treatment of throm-bosis. Circulation 1952; 5: 178.

VANCOMICINALa vancomicina puede producir un pequeñoaumento en los efectos de la warfarina.

Mecanismo de acciónSe desconoce.

Implicaciones clínicasAunque la relevancia clínica de esta interac-ción parece escasa, puede ser convenientecontrolar los tiempos de protrombina y rea-justar la dosis del anticoagulante.

Angaran DM et al. The influence of prophylacticantibiotics on the warfarin anticoagulation res-ponse in the postoperative prosthetic cardiacvalve patient. Ann Surg 1984; 199: 107-111.

Antibióticos

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FLUCONAZOLLa administración de fluconazol aumenta losefectos de los anticoagulantes orales, y puedeocasionar la aparición de hemorragias si ladosis del anticoagulante no se reduce adecua-damente.

Mecanismo de acciónEs posible que el fluconazol inhiba las enzi-mas implicadas en el metabolismo de la war-farina, reduzca su eliminación y aumente susconcentraciones plasmáticas.

Implicaciones clínicasEs conveniente controlar el tiempo de pro-trombina, reajustar la dosis del anticoagulan-te y vigilar la posible aparición de hemorra-gias.

Black DJ et al. An evaluation of the effect offluconazole on the stereoselective metabolismof warfarin. Clin Pharmacol Ther 1992; 51:184.

Kerr HD. Case report: potentiation of warfarin byfluconazole. Am J Med Sci 1993; 305: 164-165.

GRISEOFULVINALa griseofulvina puede inhibir la respuestade la warfarina y, posiblemente, de otros an-ticoagulantes orales en algunos pacientes.

Mecanismo de acciónLa griseofulvina es un inductor enzimáticoque aumenta el metabolismo y disminuye lasconcentraciones plasmáticas y la semivida delos anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasCuando ambos fármacos se administran deforma conjunta es necesario monitorizar eltiempo de protrombina y, según éste, reajus-tar la dosis del anticoagulante oral.

Cullen SA, Catalano PM. Griseofulvin-warfarinantagonism. JAMA 1967; 199: 582.

Okino K, Weibert RT. Warfarin-griseofulvin inte-raction. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20: 291-293.

ITRACONAZOLExiste un caso documentado de un notableaumento de los efectos anticoagulantes de lawarfarina con aparición de hemorragias.

Mecanismo de acciónAunque se desconoce, es posible que el itra-conazol inhiba las enzimas implicadas en elmetabolismo de la warfarina, reduzca su eli-minación y aumente sus concentracionesplasmáticas.

Implicaciones clínicasEste único caso plantea la necesidad de con-trolar el tiempo de protrombina y vigilar laaparición de hemorragias.

Yeh J et al. Potentiation of action of warfarin byitraconazole. BMJ 1990; 310: 669.

KETOCONAZOLSe ha descrito en un estudio un notable au-mento de los efectos anticoagulantes de lawarfarina en 3 pacientes tratados simultánea-

Antifúngicos

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mente con ketoconazol. Sin embargo, esta in-teracción no se ha confirmado en otros estu-dios.

Mecanismo de acciónEl ketoconazol puede inhibir las enzimas im-plicadas en el metabolismo de la warfarina,reducir su eliminación y aumentar sus con-centraciones plasmáticas.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que se produzcan efectosadversos debidos a esta interacción parece ba-ja. Sin embargo, es conveniente controlar eltiempo de protrombina, reajustar la dosis delanticoagulante y vigilar la posible apariciónde hemorragias, sobre todo en pacientes an-cianos.

Simpson JG et al. Potentiation of oral anticoagu-lants by ketoconazole. BMJ 1984; 288: 646.

Smith AG. Potentiation of oral anticoagulants byketoconazole. BMJ 1984; 288: 188-189.

MICONAZOLLa administración de miconazol aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales y puede inducir la aparición dehemorragias si la dosis del anticoagulante nose reduce adecuadamente.

Mecanismo de acciónEl miconazol inhibe las enzimas implicadasen el metabolismo de los anticoagulantesorales (citocromo P450CYP2C9), reduce sueliminación e incrementa sus efectos.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación.Si no fuera posible, se recomienda monito-

rizar el tiempo de protrombina, vigilar laposible aparición de hemorragias y reducirla dosis del anticoagulante oral adecuada-mente.

Colquhoun MC et al. Interaction between warfarinand miconazole oral gel. Lancet 1987; i: 695.

O´Reilly RA et al. Mechanisms of the stereoselec-tive interaction between miconazole and race-mic warfarin in human subjects. Clin Pharma-col Ther 1992; 51: 656-657.

TERBINAFINA No se han descrito interacciones entre esteantifúngico y los anticoagulantes orales. Sinembargo, se ha documentado el caso de unpaciente en el que la asociación aumentaba eltiempo de protrombina y produjo una hemo-rragia digestiva, y otro en el que fue necesa-rio aumentar la dosis de warfarina para man-tener su efecto anticoagulante.

Mecanismo de acciónSe ha sugerido que la terbinafina podría inte-ractuar con el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clínicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina en pacientes tratados con warfarinaque reciban terbinafina y reajustar la dosis dewarfarina si fuera necesario.

Guerret M et al. Evaluation of effects of terbinafi-ne on single oral dose pharmacokinetics and an-ticoagulant actions of warfarin in healthy vo-lunteers. Pharmacotherapy 1997; 17: 767-773.

Gupta Ak, Ross GS. Interaction between terbina-fine and warfarin. Dermatology 1998; 196:266-267.

Warwick JA, Corrall RJ. Serious interaction bet-ween warfarin and oral terbinafine. Br Med J1998; 316: 440.


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ÁCIDO MECLOFENÁMICOLa administración del ácido meclofenámicopuede aumentar los efectos anticoagulantesde la warfarina.

Mecanismo de acciónEl ácido meclofenámico produce erosión dela mucosa gástrica e inhibición de la agrega-ción plaquetaria, lo que aumenta el riesgo dehemorragias.

Implicaciones clínicasDebe vigilarse el tiempo de protrombina y, sifuera necesario, modificar la dosis de warfari-na. Es posible reemplazar el ácido meclofená-mico por otros AINE, como el naproxeno o elibuprofeno, que no presentan esta interacción.

AMA. Drug Evaluation, 6.0 ed. Chicago: AMA,1986; 1.066.

Baragar FD, Smith TC. Drug interaction studieswith sodium meclofenamate (Meclomen). CurrTher Res 1978; 23: S51.

ÁCIDO MEFENÁMICOLa administración de ácido mefenámico pue-de producir un pequeño aumento del efectohipoprotrombinémico de la warfarina.

Mecanismo de acciónEl ácido mefenámico puede desplazar a lawarfarina de su unión a proteínas plasmáticase incrementar sus concentraciones plasmáti-cas de la forma libre-activa del fármaco y suactividad farmacológica. Además, al igual

Antiinflamatorios no esteroides(AINE)

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Los AINE producen irritación/ulceración del tracto gastrointestinal y, además, algunos presen-tan propiedades antiagregantes plaquetarias. Ambas acciones permiten explicar la aparición dehemorragias digestivas producidas por los AINE. Por otro lado, los AINE desplazan a los an-ticoagulantes orales de su unión a proteínas plasmáticas y aumentan las concentraciones plas-máticas de su forma libre-activa y su efecto hipoprotrombinémico. Como consecuencia, aumentade forma considerable el riesgo de aparición de hemorragias. Por tanto, en un paciente tratadocon anticoagulantes orales la adición de un AINE obliga a controlar el tiempo de protrombina,reajustar la dosis del anticoagulante y vigilar la posible aparición de hemorragias. De hecho,diversos estudios han demostrado que la asociación de AINE y anticoagulantes orales aumentahasta más de diez veces la incidencia de hemorragias digestivas en ancianos. Este hallazgo, porsí sólo, confirma la necesidad de controlar a los pacientes en el que ambos grupos de fármacos seasocian.Por otro lado, se ha descrito que algunos AINE (bronfenaco, diclofenaco, etodolaco, ibuprofeno,indoprofeno, ketoprofeno, baproxeno, oxaprocina, pirprofeno, tenoxicam) presentan un menorriesgo de aparición de hemorragias cuando se asocian con anticoagulantes orales. Éstos serán losfármacos de elección para evitar la posible aparición de hemorragias.

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que otros AINE, produce erosión de la mu-cosa gastrointestinal e inhibe la agregaciónplaquetaria, efectos que facilitan la posibleaparición de episodios hemorrágicos.

Implicaciones clínicasCuando se asocian warfarina y ácido mefená-mico es necesario reducir la dosis del anticoa-gulante.

Anon. Today´s drugs. Mefenamic acid. BMJ 1966;2: 1.506.

Sellers EM et al. Displacement of warfarin fromhuman albumin by diazoxide and ethacrynic,mefenamic an nalidixic acids. Clin PharmacolTher 1970; 11: 524.

ANTIRREUMÁTICOS:GLUCOSAMINA

La glucosamina puede producir un aumentotransitorio del efecto hipoprotrombinémicode los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónEl de los AINE.

Implicaciones clínicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina y reajustar, si fuera preciso, la dosisdel anticoagulante, con el fin de evitar la po-sible aparición de hemorragias.

ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS

La administración conjunta de dosis de 500mg/día de aspirina y anticoagulantes oralesaumenta la probabilidad de aparición de he-morragias. A dosis superiores (2 g/día), utili-zadas en procesos articulares, aumenta eltiempo de protrombina, por lo que el riesgode la interacción aumenta de forma notable.Sin embargo, a dosis bajas (75-100 mg/día),habitualmente utilizadas como antiagregante

plaquetario, el riesgo de hemorragia es me-nor.

Mecanismo de acciónLa aspirina inhibe la agregación plaquetariay, además, produce irritación gastrointesti-nal. A dosis altas produce un efecto hipopro-trombinémico directo, similar al de los anti-coagulantes, que se revierte con vitamina Ky que parece asociado con su capacidad parainhibir la síntesis de protrombina. Todas es-tas acciones facilitan directamente la apari-ción de hemorragias.

Implicaciones clínicasSe debe advertir al paciente tratado con anti-coagulantes del riesgo produce que la admi-nistración de aspirina con fines antipiréticoso analgésicos; también se le debe advertir delriesgo que pueden conllevar formulacionesantigripales o antirresfriado que no precisanreceta y que se anuncian en los medios de co-municación. En la mayoría de los pacientes,la interacción de anticoagulantes orales condosis bajas de aspirina (75 mg) parece tenerpoca relevancia clínica.Sin embargo, existen pacientes con un altoriesgo de trombosis en los que la asociaciónde aspirina con anticoagulantes orales estáindicada. Así, se ha demostrado que esta aso-ciación disminuye las complicaciones trom-boembólicas y la mortalidad en pacientes conprótesis valvulares. En estos pacientes y enotros que presentan un alto riesgo trombo-embólico, el beneficio de la asociación posi-blemente supera el riesgo de aparición de he-morragias.

Turpie A et al. A comparison of aspirin with pla-cebo in patients treated with warfarin after he-art-valve replacement. N Engl J Med 1993;329: 524-529.

Watson RM, Pierson NJ. Effect of anticoagulanttherapy upon aspirin-induced gastrointestinalbleeding. Circulation 1961; 24: 613.


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CELECOXIBEste inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa2 no modifica el tiempo de hemorragia o laagregación plaquetaria. Inicialmente, se dijoque no modificaba el efecto anticoagulantede la warfarina. Sin embargo, estudios re-cientes indican que el celecoxib puede poten-ciar los efectos de la warfarina.

Mecanismo de acciónEl celecoxib se biotransforma a través del cito-cromo P450CYP2C) que, a su vez, biotrans-forma a la S-warfarina. Por tanto, es posibleque el celecoxib inhiba la biotransformaciónde la S(-)-warfarina y aumente sus concentra-ciones plasmáticas.

Implicaciones clínicasDebe monitorizarse el tiempo de protrombi-na y, si fuera necesario, reducir la dosis dewarfarina y de celecoxib.

Haase K et al. Potential interaction between cele-coxib and warfarin. Ann Pharmacother 2000;34: 666-667.

Mersfelder T, Steward L. Warfarin and celecoxibinteraction. Ann Pharmacother 2000; 34: 325-327.

DICLOFENACOParece no interaccionar con los anticoagulan-tes orales, siendo uno de los AINE más segu-ros cuando se administra de forma conjuntacon anticoagulantes orales. Sin embargo, esnecesario vigilar la posible aparición de he-morragias debido a que produce erosión de lamucosa gástrica así como inhibición de laagregación plaquetaria.

DIFLUNISALLa administración de diflunisal puede au-mentar los efectos anticoagulantes del aceno-cumarol y, quizás, de la warfarina.

Mecanismo de acciónEl diflunisal desplaza a los anticoagulantesde su unión a proteínas plasmáticas. Además,produce erosión de la mucosa gástrica, así co-mo inhibición de la agregación plaquetaria.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación yse utilizarán otros AINE, como el naproxenoo el ibuprofeno. Si no es posible, se debe con-trolar el tiempo de protrombina y vigilar laposible aparición de hemorragias.

Serlin MJ et al. Interaction between diflunisaland warfarin. Clin Pharmacol Ther 1980; 28:493.

Tempero KP et al. Diflunisal: a review of pharma-cokinetic and pharmacodynamic properties,drug interactions and special tolerability stu-dies in humans. Br J Clin Phamacol 1977; 4:31S.

ETODOLACOEl etodolaco apenas interacciona con la war-farina. Sin embargo, es necesario vigilar laposible aparición de hemorragias debido aque el etodolaco posee cierta acción antiagre-gante plaquetaria.

FELBAMATOLa administración de felbamato puede pro-ducir un aumento destacado en las accionesde anticoagulantes de la warfarina.


Implicaciones clínicasCuando se asocian warfarina y felbamato esnecesario reducir la dosis del anticoagulantey vigilar el tiempo de protrombina.

Glue P et al. Warfarin-felbamato interaction: firstreport. Ann Pharmacother 1994; 28: 805.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)

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FENILBUTAZONALa administración de fenilbutazona aumentade forma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales.

Mecanismo de acciónLa fenilbutazona inhibe el metabolismo de lawarfarina e incluso la desplaza de su unión aproteínas plasmáticas. Además, produce ero-sión de la mucosa gástrica, así como inhibi-ción de la agregación plaquetaria.

Implicaciones clínicasSe recomienda evitar esta asociación, y debe-rá sustituirse la fenilbutazona por otros AI-NE, como el naproxeno o el ibuprofeno, queno presentan este riesgo.

Aggeler PM et al. Potentiation of anticoagulanteffect of warfarin by phenylbutazone. N Engl JMed 1967; 276: 496.

O´Reilly RA. The binding of sodium warfarin toplasma albumin and its displacement by phenyl-butazone. Ann NY Acad Sci 1973; 226: 293.

FLOCTAFENINALa administración de floctafenina aumentalos efectos anticoagulantes del acenocumarol.


Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina, reducir la dosis del anticoagulante y vi-gilar la posible aparición de hemorragias.

Boeijinga JK et al. De invloed van floctafenine(Idalon) op antistollingsbehandeling met cou-marinederivaten. Ned T Geneesk 1981; 125:1.931-1.935.

GALAFENINALa administración de galafenina aumenta losefectos anticoagulantes del acenocumarol.


Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina, reducir la dosis del anticoagulante y vi-gilar la posible aparición de hemorragias.

IBUPROFENOEl ibuprofeno parece no interaccionar con losanticoagulantes orales y es uno de los AINEmás seguros cuando se administra de formaconjunta con los anticoagulantes orales. Sinembargo, es necesario vigilar la posible apa-rición de hemorragias debido a que produceerosión de la mucosa gástrica, así como inhi-bición de la agregación plaquetaria.

Penner JA et al. Lack of interaction between ibu-profen and warfarin. Curr Ther Res 1975; 18:862.

Thilo D et al. A study of the effects of the anti-rheumatic drug ibuprofen (Rufen) on patientsbeing treated with the oral anti-coagulantphenprocoumon (Marcoumar). J Int Med Res1974; 2: 276.

INDOMETACINALa indometacina parece no interaccionar conlos anticoagulantes orales. Sin embargo, esnecesario vigilar la posible aparición de he-morragias, debido a que al ser uno de los AI-NE más potentes produce irritación de lamucosa gástrica e inhibe la agregación pla-quetaria. Ambas acciones explican la apari-ción de hemorragias, independientemente dela posible interacción con los anticoagulantesorales.

Chan TYK et al. Adverse interaction betweenwarfarin and indomethacin. Drug Saf 1994; 10:267-269.

Vesell ES et al. Failure of indomethacin and warfa-rin to interact in normal human volunteers. JClin Pharmacol 1975; 19: 486-495.


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KETOPROFENOSólo existe un caso documentado de interac-ción entre warfarina y ketoprofeno, que evo-lucionó hacia una excesiva hipoprotrombine-mia y aparición de hemorragias.


Implicaciones clínicasTeniendo en cuenta los datos disponibles, seconsidera que el ketoprofeno no interactúacon los anticoagulantes orales.

Flessner MF et al. Prolongation of prothrombin ti-me and severe gastrointestinal bleeding associa-ted with combined use of warfarin and ketopro-fen. JAMA 1988; 259: 353.

KETOROLACOEl ketorolaco no parece interaccionar con losanticoagulantes orales. Sin embargo, debidoa sus acciones lesivas sobre la mucosa gas-trointestinal, pueden aparecer hemorragiasgastrointestinales notables cuando se asociacon anticoagulantes orales. Por tanto, estaasociación debe estar contraindicada.

Commitee on the safety of medicines. Currentproblems in pharmacovigilance 1993; 19: 5-6.

Toon S et al. Investigations into the potential ef-fects of multiple dose ketorolac on the pharma-cokinetics and pharmacodynamics of racemicwarfarin. Br J Clin Pharmacol 1990; 30: 743-750.

LORNOXICAMLa administración del lornoxicam puede in-crementar las concentraciones plasmáticas dela warfarina y aumentar sus efectos anticoa-gulantes.

Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque es posible que el lorno-xicam inhiba el metabolismo de la warfarina.

Implicaciones clínicasEs necesario vigilar la posible aparición dehemorragias y reducir la dosis de warfarina.Aunque no existe información disponible so-bre otros anticoagulantes orales, parece lógi-co tomar precauciones similares con éstos.

Ravic M et al. A study of the interaction betweenlornoxicam and warfarin in healthy volunteers.Hum Exp Toxicol 1990; 9: 413-414.

Ravic M, Turner P. Study of a potential effect of chlor-tenoxicam on the anticoagulant activity of war-farin. Eur J Pharmacol 1990; 183: 1.030.

METAMIZOL (DIPIRONA)El metamizol puede producir un aumentotransitorio del efecto anticoagulante del fen-procumón. Sin embargo, no existen estudiosque describan interacciones con la warfarinao el acenocumarol.


Implicaciones clínicasEl metamizol produce discrasias sanguíneas(agranulocitosis), lo que obliga a controlar laaparición de hemorragias cuando se asociacon anticoagulantes orales.

Badian M et al. There is no interaction betweendipyrone (metamizol) and the anticoagulantsphenprocoumon and ethylbiscoumacetate, innormal caucasian subjects. Int J Pharm 1984;18: 9-15.

Mehvar SR, Jamali F. Dipyrone-ethylbiscoumace-tate interaction in man. Int J Pharm 1981; 7:293-298.

NAPROXENOEl naproxeno no parece interaccionar con losanticoagulantes orales y es uno de los AINEmás seguros cuando se administra de formaconjunta con los anticoagulantes orales. Sinembargo, puede producir hemorragias diges-


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tivas, ya que provoca erosión de la mucosagástrica, así como inhibición de la agrega-ción plaquetaria.

Jain A et al. Effect of naproxen on the steady-stateserum concentration and anticoagulant activityof warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 61.

Slattery JT et al. Effect of naproxen on the kineticsof elimination and anticoagulant activity of sin-gle dose warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979;25: 51.

PARACETAMOLEl paracetamol parece no interaccionar conlos anticoagulantes orales a dosis bajas. Sinembargo, puede ser necesario reducir la dosisdel anticoagulante si se utilizan dosis altas deparacetamol de forma crónica.


Implicaciones clínicasLa administración conjunta de un anticoagu-lante oral y de paracetamol parece segura,aunque a dosis altas de este último es necesa-rio controlar el tiempo de protrombina y laaparición de hemorragias. El paracetamolpresenta un menor riesgo ulcerogénico y me-nor actividad antiagregante plaquetaria queel ácido acetilsalicílico, por lo que el riesgode aparición de hemorragias en pacientes tra-tados con anticoagulantes orales es muy infe-rior en pacientes tratados con el paracetamol.

Antlitz AM et al. Potentiation of oral anticoagu-lant therapy by acetaminophen. Curr Ther Res1968; 10: 501.

Boeijinga JJ et al. Interaction between paraceta-mol and coumarin anticoagulants. Lancet 1982;77: 506.

PIROXICAMLa administración del piroxicam aumenta losefectos de los anticoagulantes orales.


Implicaciones clínicasEs necesario reducir la dosis de piroxicam ycontrolar el tiempo de protrombina ante elriego de que aparezcan hemorragias. Éstas seven potenciadas porque el piroxicam produceerosión de la mucosa gástrica e inhibe la agre-gación plaquetaria.

Mallet L, Cooper JW. Prolongation of prothrom-bin time with the use of piroxicam and warfa-rin. Can J Hosp Pharm 1991; 44: 93-94.

Rhodes RS et al. A warfarin-piroxicam drug interac-tion. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 556-558.

ROFECOXIBEste inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa2 no modifica el tiempo de sangría o la agre-gación plaquetaria. Inicialmente se dijo queno modificaba el efecto anticoagulante de lawarfarina. Sin embargo, el rofecoxib aumentalas concentraciones plasmáticas de R(+)-war-farina y el tiempo de protrombina.

Mecanismo de acciónEs posible que el rofecoxib inhiba la bio-transformación de este enantiómero y au-mente sus concentraciones plasmáticas.

Implicaciones clínicasDebe monitorizarse el tiempo de protrombi-na y, si fuera necesario, reducir la dosis dewarfarina y de rofecoxib.

Schwartz J et al. The effect of rofecoxib on the phar-macodynamics and pharmacokinetics of warfarin.Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 626-636.

SULINDACOLa administración de sulindaco aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales.


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Mecanismo de acciónSe desconoce. Sin embargo, igual que otrosAINE, el sulindaco produce irritación gas-trointestinal, inhibe la agregación plaqueta-ria y puede producir hemorragias digestivas.

Implicaciones clínicasAunque se desconoce la frecuencia de esta in-teracción, se recomienda vigilar la posibleaparición de hemorragias. También es acon-sejable reemplazar el sulindaco por otros AINEmás seguros, como el naproxeno o el ibupro-feno.

Carter SA. Potential effect of sulindac on responseof prothrombin time to oral anticoagulants.Lancet 1979; ii: 698.

Ross JRY, Beeley L. Sulindac, prothrombin timeand anticoagulants. Lancet 1979; ii: 1.075.

TENOXICAMEl tenoxicam parece no interaccionar con losanticoagulantes orales.

Eichler HG et al. Absence of interaction betweentenoxicam and warfarin. Eur J Clin Pharmacol1992; 42: 227-229.


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✓✓

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INTERFERÓNLa administración de interferón alfa-2b y be-ta puede aumentar los efectos anticoagulan-tes de la warfarina.

Mecanismo de acciónNo se conoce con exactitud, aunque el inter-ferón puede inhibir las enzimas implicadasen el metabolismo de la warfarina, reducir sueliminación y aumentar sus concentracionesplasmáticas.

Implicaciones clínicasLa información acerca de esta interacción esescasa. Sin embargo, es conveniente reducirla dosis de warfarina, controlar el tiempo de

protrombina y vigilar la posible aparición dehemorragias.

Adachi Y et al. Potentiation of warfarin by interfe-ron. BMJ 1995; 311: 292.

TAMOXIFENOLa administración de tamoxifeno aumenta deforma notable los efectos hipoprotrombiné-micos de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Es posible que ambos fármacoscompitan por el sistema enzimático implica-do en su metabolismo, lo que conducirá a

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Antineoplásicos

La administración conjunta de fármacos antineoplásicos y warfarina puede producir tanto unaumento como una reducción de los efectos anticoagulantes de ésta dependiendo del antineoplásicoutilizado. Se ha descrito un aumento de los efectos de la warfarina en pacientes tratados con 5-bromodesoxiuridina, ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, ifosfamida, in-terferón, metotrexato, mustina (metacloretamina), procarbacina, vincristina y vindesina, entreotros. Por el contrario, se ha descrito una reducción de los efectos anticoagulantes en pacientestratados con azatioprina, ciclofosfamida, mercaptopurina y mitotano.

Mecanismo de acciónSe desconoce. En el caso de la mercaptopurina, se ha descrito que aumenta la síntesis y/o la acti-vidad de la protrombina. El etopósido puede desplazar a los anticoagulantes de su unión a prote-ínas plasmáticas, aumentar sus concentraciones plasmáticas y su acción hipoprotrombinémica.

Implicaciones clínicasEs conveniente monitorizar los tiempos de protrombina al iniciar o retirar el tratamiento con losantitumorales antes mencionados con el fin de conocer el estado de anticoagulación del pacientey, si es necesario, modificar la dosis de éste.

Tashima CK. Ciclophosphamide effect on coumarin anticoagulation. South Med J 1979; 72: 633.

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una reducción de la velocidad de metaboliza-ción del anticoagulante y a un aumento desus efectos. Por otro lado, los anticoagulantesorales disminuyen el efecto antineoplásicodel tamoxifeno.

Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y reducir, al menos en un 50%, la dosis

del anticoagulante. También es necesario au-mentar la dosis de tamoxifeno para mantenersu acción antitumoral.

Lodwick R et al. Life threatening interaction bet-ween tamoxifen and warfarin. BMJ 1987; 295:1.141.

Tenni P et al. Life threatening interaction bet-ween tamoxifen and warfarin. BMJ 1989;298: 93.


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25

ÁCIDO PARAAMINOSALICÍLICO(PAS)/ISONIACIDA

Sólo hay un caso en el que se describe un au-mento de los efectos anticoagulantes y laconsiguiente aparición de hemorragias debi-da a la administración concomitante de war-farina e isoniacida.

Mecanismo de acciónLa isoniacida puede inhibir las enzimas im-plicadas en el metabolismo de la warfarina yreducir su eliminación.

Implicaciones clínicasLa información acerca de esta interacción esescasa. Sin embargo, puede ser convenientevigilar la aparición de hemorragias y ajustarla dosis de warfarina en algunos pacientes.

Kiblawi SS. Influence of isoniazid on the anticoa-gulant effect of warfarin. Clin Ther 1979; 2:235.

Rosenthal AR et al. Interaction of isoniazid andwarfarin. JAMA 1977; 238: 2.177.

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Antituberculosos

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9.1. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Véase AINE.

DIPIRIDAMOLSe ha descrito la aparición de hematomas y he-morragias en pacientes tratados de forma con-junta con dipiridamol y anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónNo se conoce con exactitud, aunque la acciónantiagregante plaquetaria del dipiridamolpuede estar implicada.

Implicaciones clínicasAunque la información acerca de esta inte-racción es escasa, parece conveniente contro-lar el tiempo de protrombina y vigilar la po-sible aparición de hemorragias, ya que éstaspueden observarse aun con tiempos de pro-trombina normales.

Kalowski S, Kincaid-Smith P. Interaction of dipy-ridamole with anticoagulants in the treatmentof glomerulonephritis. Med J Aust 1973; 2:164.

PENTOXIFILINALa pentoxifilina aumenta los efectos anticoa-gulantes del acenocumarol.

Mecanismo de acciónLa pentoxifilina modifica las propiedadesplaquetarias y puede producir hemorragiasincluso en ausencia de anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasDado que existe el riesgo de hemorragias, esnecesario controlar la aparición de éstas y eltiempo de protrombina cuando la pentoxifi-lina se asocia con un anticoagulante oral.

Dettori AG et al. APIC study group. Acenocou-marol and pentoxifylline in intermittent claudi-cation. A controlled clinical study. Angiology1989; 4: 234-238.

Oren R et al. Pentoxifylline-induced gastrointesti-nal bleeding. DICP Ann Pharmacother 1992;25: 315-316.

VINPOCETINALa vinpocetina puede reducir los efectos anti-coagulantes de la warfarina.


Implicaciones clínicasLa información acerca de esta interacción esescasa y su relevancia clínica no es bien cono-cida, motivo por el que se recomienda con-trolar el tiempo de protrombina.

Hitzenberger G et al. Influence of vinpocetine onwarfarin-induced inhibition of coagulation. Int JClin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 323-328.

9.2. ANTICOAGULANTES

FÁRMACOSANTITROMBÓTICOS

La hirudina y sus análogos (lepidurina, hiru-log) inhiben la trombina y ejercen una acciónanticoagulante que aumenta la incidencia de

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Aparato cardiovascular

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hemorragias cuando se asocian con los anti-coagulantes orales.

Implicaciones clínicasEs necesario controlar los tiempos de pro-trombina y el de tromboplastina parcial acti-vada y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-rición de hemorragias.

HEPARINASLas heparinas, fraccionadas o de bajo pesomolecular, inhiben la coagulación, producenhemorragias y potencian los efectos hipopro-trombinémicos de los anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasEs necesario controlar los tiempos de pro-trombina y el de tromboplastina parcial acti-vada y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-rición de hemorragias.

9.3. ANTIHIPERTENSIVOS

ANTAGONISTAS DEL CALCIOLos antagonistas del calcio (felodipina, dil-tiazem) no presentan interacciones con lawarfarina y el fenprocumón. Por tanto, no espreciso adoptar ninguna precaución cuandoestos fármacos se asocian.

Abernethy DR et al. Selective inhibition of warfa-rin metabolism by diltiazem in humans. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 411-415.

Lucas BD et al. Assessment of a possible pharma-cokinetic interaction between diltiazem andwarfarin. Pharmacotherapy 1992; 12: 259.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT1

No se han descrito interacciones entre warfa-rina y losartán, olmesartán, valsartán o irbe-

sartán. En un estudio abierto, la administra-ción de candesartán a voluntarios sanos dismi-nuyó en un 7% los niveles plasmáticos de war-farina, mientras que la administración detelmisartán los aumentaba; sin embargo, eltiempo de protrombina no se modificaba, porlo que no se considera que esta interaccióntenga relevancia clínica. Por tanto, no es necesario reajustar la dosisde los antagonistas de los receptores AT1 enpacientes tratados con warfarina.

Kazierad DJ, Martin DE, Ilson B et al. Eprosartandoes not affect the pharmacodynamics of warfa-rin. J Clin Pharmacol 1998; 38: 649-653.

Mangold B, Gielsdorf W, Marino MR. Irbesartandoes not affect the steady-state pharmacodyna-mics and pharmacokinetics of warfarin. Eur JClin Pharmacol 1999; 55: 593-598.

BLOQUEADORESBETAADRENÉRGICOS

Los bloqueadores betaadrenérgicos no modi-fican los efectos de los anticoagulantes orales(fenprocumón, warfarina). Se ha descrito al-gún caso de aumento de las concentracionesplasmáticas de warfarina (10-15%) tras laadministración de propranolol y de fenprocu-món en pacientes tratados con metoprolol.

Mecanismo de acciónSe ha descrito que propranolol y metoprololpueden reducir el flujo y el metabolismo he-pático de la warfarina.

Implicaciones clínicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina con el fin de controlar el posibleriesgo de hemorragias.

Scott et al. Interaction between warfarin and propra-nolol. Br J Clin Pharmaccol 1984; 17: 559-563.

Bax N et al. Inhibition of drug metabolism by be-ta-adrenoceptor antagonists. Drugs 1983; 25(supl 2): 121-124.


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DIURÉTICOSLos efectos anticoagulantes de la fenprocu-mona y la warfarina no se modifican en pa-cientes tratados con bumetanida, furosemida,torasemida o clorotiacida. Sin embargo, se hadescrito una discreta reducción de los efectosde la warfarina cuando se asocia con clortali-dona o espironolactona.

Mecanismo de acciónSe ha propuesto que las tiacidas aumentan lasíntesis de factores de la coagulación. Sin em-bargo, esta explicación no concuerda con elhallazgo de que no existe interacción con losdiuréticos del asa. La espironolactona aumen-ta la síntesis de factores de la coagulación.

Implicaciones clínicasLos ensayos clínicos han demostrado que, engeneral, los diuréticos del asa y tiacídicos nointeractúan con los anticoagulantes orales yque no es necesario mantener ninguna precau-ción cuando ambos grupos de fármacos seasocian. En pacientes tratados con espironolac-tonas debe controlarse el tiempo de protrombi-na y reajustar la dosis del anticoaguante oral.

O´Reilly RA et al. Impact of aspirin and chlortha-lidone on the pharmacodynamics of oral antico-agulant drugs in man. Ann NY Acad Sci 1971;179: 173.

Petrick RJ et al. Interaction between warfarin andethacrynic acid. JAMA 1975; 231: 843-844.

INHIBIDORES DE LA ENZIMACONVERSIVA DE LA ANGIOTENSINA (IECA)

Los IECA no parecen interaccionar con losanticoagulantes orales.

Boeijinga JK et al. Absence of interaction betweenthe ACE inhibitor cilazapril and coumarin deri-vatives in elderly patients on long term oral an-ticoagulants. Br J Clin Pharmacol 1992; 33:553P.

Boeijinga JK et al. No interaction between rami-pril and coumarine derivatives. Curr Ther Res1988; 44: 902-908.

NITRATOSNo se han descrito interacciones entre los ni-tratos y los anticoagulantes orales.

9.4. FIBRINOLÍTICOSFacilitan la degradación de la fibrina y de losfactores V y VIII de la coagulación, de latrombospondina y la fibronectina, y de lasglucoproteínas IIb/IIIa. Todas estas accionescontribuyen a transformar la sangre en hipo-coagulable y a reducir la adhesión y agrega-ción plaquetarias.

Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y reajustar las dosis del anticoagulanteoral con el fin de reducir y/o prevenir la apa-rición de hemorragias.

9.5. VASODILATADORES

DIAZÓXIDOSe ha descrito un aumento del efecto hipo-protrombinémico de los anticoagulantes ora-les en pacientes tratados con diazóxido porvía intravenosa.

Mecanismo de acciónNo se conoce con exactitud, aunque se hapropuesto que el diazóxido puede desplazar alos anticoagulantes orales de su unión a pro-teínas plasmáticas.

Implicaciones clínicasAunque la información de que se disponeacerca de esta interacción es escasa, parececonveniente controlar el tiempo de protrom-bina.

Aparato cardiovascular

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10.1. ANTIÁCIDOSLas sales de aluminio y el hidróxido demagnesio parecen no interaccionar con lawarfarina o el dicumarol. Sin embargo, esposible que el trisilicato de magnesio au-mente la absorción de la warfarina e incre-mente sus concentraciones plasmáticas,aunque esta interacción tendrá escasa rele-vancia clínica.

Mecanismo de acciónSe ha propuesto que el dicumarol puede for-mar un complejo con el magnesio que facili-tará su absorción.

Implicaciones clínicasNo es necesaria ninguna precaución especialen el caso de las sales de aluminio y magne-sio, ya que las interacciones observadas care-cen de relevancia clínica.

Ambre JJ, Fischer LJ. Effect of coadministration ofaluminium and magnesium hydroxides on ab-sorption of anticoagulants in man. ClinPharmacol Ther 1973; 12: 231.

McElnay JC et al. Interaction of warfarin with an-tacid constituents. BMJ 1978; 2: 1.166.

10.2. ANTIEMÉTICOS

CISAPRIDALa cisaprida aumenta el efecto de los anticoa-gulantes orales.

Mecanismo de acciónLa cisaprida puede inhibir el metabolismohepático de los anticoagulantes orales, au-

mentar sus concentraciones plasmáticas y susefectos hipoprotrombinémicos.

Implicaciones clínicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina y reajustar la dosis del anticoagu-lante oral.

METOCLOPRAMIDALa metoclopramida puede aumentar ligera-mente los efectos anticoagulantes de la fen-procumona. Sin embargo, esta interacción noparece producirse con la warfarina o el aceno-cumarol. El mecanismo y la importancia clí-nica de esta interacción son desconocidos.

Wesermeyer D et al. Cisaprid und Metoclopramidauf die Bioverfügbarkeit von Phenprocoumon.Hämostaseologie 1991; 11: 95-102.

10.3. ANTIULCEROSOS

ANTIHISTAMÍNICOS H2La administración de cimetidina aumenta deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales y puede ocasionar la apariciónde hemorragias si la dosis del anticoagulanteno se reduce adecuadamente. Sin embargo,otros antihistamínicos H2 (famotidina, niza-tidina, ranitidina, roxatidina) no parecen in-teraccionar con los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónLa cimetidina inhibe las enzimas implicadasen el metabolismo (hidroxilación) de los an-

Aparato digestivo

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ticoagulantes orales, reduce su eliminación eincrementa sus efectos. La cimetidina inte-ractúa estereoselectivamente con la R(+)-war-farina, pero no con el otro isómero. Los res-tantes antihistamínicos no actúan comoinhibidores enzimáticos, por lo que no inte-ractúan con los anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasLa interacción cimetidina-anticoagulantesorales es importante, por lo que es necesariocontrolar los tiempos de protrombina, vigilarla posible aparición de hemorragias y reducirla dosis del anticoagulante. Por todo ello, serecomienda que en pacientes tratados con an-ticoagulantes orales se utilicen otros antihis-tamínicos H2 distintos de la cimetidina. Aunasí, es conveniente controlar los tiempos deprotrombina y vigilar la posible aparición dehemorragias, particularmente si se adminis-tran en pacientes con antecedentes de úlcerao hemorragia gastrointestinal.

Baciewicz AM, Morgan PJ. Ranitidine-warfarininteraction. Ann Intern Med 1990; 12: 76-77.

Hetzel D et al. Cimetidine interaction with oralanticoagulants in man. Lancet 1979; ii: 317.

MISOPROSTOLExiste algún caso de reducción de los efectosanticoagulantes del acenocumarol tras la ad-ministración de misoprostol.


Implicaciones clínicasAunque la información es escasa, parece con-veniente controlar los tiempos de protrombi-na y vigilar la posible aparición de hemorra-gias.

Martin MP et al. Interaction entre le misoprostolet l’acenocoumarol. La Presse Med 1995; 24:195.

OMEPRAZOLEl omeprazol produce un discreto aumentoen los efectos anticoagulantes orales de lawarfarina y se ha descrito un caso en el quese observó la aparición de hemorragias.

Mecanismo de acciónEsta interacción se ha atribuido a la inhibi-ción estereoselectiva del metabolismo hepáti-co de la (R)-warfarina, el enantiómero menospotente del fármaco, reduciendo su elimina-ción.

Implicaciones clínicasAunque la información acerca de esta inte-racción es escasa, en pacientes tratados conwarfarina se debe controlar el tiempo de pro-trombina y vigilar la aparición de hemorra-gias.

Jensen JC, Gugler R. Inhibition of human livercytochrome P-450 by omeprazole. Br J ClinPharmacol 1986; 21: 328-330.

Sutfin T et al. Stereoselective interaction of ome-prazole with warfarin in healthy men. TherDrug Monit 1989; 11: 176-184.

Unge P et al. A study of the interaction of ome-prazole and warfarin in anticoagulated patients.Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 509-512.

PANTOPRAZOLNo se han descrito interacciones entre panto-prazol y warfarina.

SUCRALFATOExiste algún caso descrito en el que el sucral-fato puede producir, en ocasiones, una nota-ble reducción de los efectos anticoagulantesde la warfarina.

Mecanismo de acciónNo se conoce con exactitud. Es posible que elsucralfato pueda adsorber la warfarina, lo quereducirá su biodisponibilidad oral.


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Implicaciones clínicasDado que la interacción entre ambos fárma-cos no es frecuente, puede realizarse esta aso-ciación, pero teniendo presente que puede sernecesario realizar el ajuste de la dosis de lawarfarina en el caso de que aparezca una re-ducción de sus efectos. En la práctica, lo me-jor será reemplazar el sulfacrato por ranitidi-na, famotidina o nizatidina, que nopresentan esta interacción.

Braverman SE, Marino MT. Sucralfate-warfarin inte-raction. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22: 913.

Mungall D et al. Sulcrate and warfarin. Ann IntMed 1983; 98: 557.

10.4. LAXANTESLa administración conjunta de anticoagulan-tes orales y fármacos laxantes parece no pro-vocar efectos adversos. Sin embargo, son ne-cesarios más estudios.

Robinson DS et al. Interaction of warfarin andnonsystemic gastrointestinal drugs. Clin Phar-macol Ther 1971; 12: 491.

Aparato digestivo

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ATORVASTATINASe ha descrito una ligera reducción del tiem-po de protrombina, particularmente en lasdos primeras semanas de tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina, que posterior-mente retorna a la normalidad.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Es posible que la atorvastatinainhiba las enzimas implicadas en el metabo-lismo de la warfarina o desplace temporal-mente a ésta de su unión a proteínas plasmá-ticas.

Implicaciones clínicasNo parece necesario reajustar la dosis de ator-vastatina o de warfarina cuando ambos fárma-cos se administran de forma conjunta.

Stern R et al. Atorvastatin does not alter the anti-coagulant activity of warfarin. J Clin Pharmacol1997; 37: 1.062-1.064.

FIBRATOSLos fibratos (bezafibrato, clofibrato y gemfi-brocilo) aumentan los efectos de los anticoa-gulantes orales y pueden ocasionar hemorra-gias si la dosis del anticoagulante no sereduce adecuadamente.

Mecanismo de acciónSe desconoce. El clofibrato puede desplazar ala warfarina de su unión a proteínas plasmá-ticas, pero este efecto no parece ser suficientepara explicar la interacción. Otra posible ex-plicación puede ser que los fibratos aumen-

ten la afinidad del anticoagulante por sus si-tios receptores y disminuyan la síntesis de losfactores de coagulación en el hígado.

Implicaciones clínicasEsta interacción está bien documentada y esclínicamente relevante (20-100% de los pa-cientes tratados) con el clofibrato; la impor-tancia de la interacción no es tan clara conlos restantes fibratos. Para evitar la apariciónde hemorragias se recomienda controlar eltiempo de protrombina y reducir la dosis delanticoagulante al menos en un 30-50% y, sifuera posible, evitar la asociación con el clofi-brato.

Oliver MF et al. Effect of atromid and ethyl chlo-rophenoxy-isobutyrate on anticoagulant requi-rements. Lancet 1963; i: 143.

Rogen AS, Ferguson JC. Effect of atromid on anti-coagulant requirements. Lancet 1963; i: 272.

FLUVASTATINA Se han descrito hasta 6 pacientes tratados conwarfarina en los que el tiempo de protrombi-na aumentó tras la administración de fluvas-tatina.

Mecanismo de acciónDesconocido, aunque podría explicarse por-que la fluvastatina inhibe el citocromo P450CYP2C9.

Implicaciones clínicasEn pacientes tratados con esta combinaciónse debe monitorizar el tiempo de protrombi-

Hipolipemiantes

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na y reducir la dosis de warfarina para alcan-zar el efecto anticoagulante deseado.

Trilli L et al. Potential interaction between warfa-rin and fluvastatin. Ann Pharmacother 1996;30: 1399-1402.

Kline S, Harrell C. Potential warfarin-fluvasta-tin interaction. Ann Pharmacother 1997; 31:790.

LOVASTATINALa lovastatina puede aumentar los efectos an-ticoagulantes de la warfarina en algunos pa-cientes y aparecer hemorragias si no se redu-ce la dosis de la warfarina.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Es posible que la lovastatinainhiba las enzimas implicadas en el metabo-lismo de la warfarina y desplace a ésta de suunión a proteínas plasmáticas, reduzca sueliminación e incremente sus concentracio-nes plasmáticas y su efecto hipoprotrombi-némico.

Implicaciones clínicasDisponemos de una escasa información acercade esta interacción, por lo que se recomiendacontrolar el tiempo de protrombina y reducirla dosis de warfarina con el fin de prevenir laaparición de hemorragias.

Ahmad S. Lovastatin. Warfarin interaction. ArchIntern Med 1990; 150: 2.407.

Tobert JA et al. Clinical experience with lovasta-tin. Am J Cardiol 1990; 65: 23F-26F.

PRAVASTATINANo interacciona con los anticoagulantes orales.

O’Rangers EA et al. The effect of HMG-CoA re-ductase inhibitors on the anticoagulant respon-se to warfarin. Pharmacotherapy 1994; 14:349.

RESINAS HIPOCOLESTEROLEMIANTES

La administración de colestiramina o colesti-pol puede inhibir la respuesta hipoprotrom-binémica de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónAmbas resinas adsorben el anticoagulanteoral en el tubo digestivo e inhiben su absor-ción intestinal y su recirculación enterohepá-tica. También reducen la absorción digestivade vitamina K, lo que puede traducirse en unefecto hipoprotrombinémico.

Implicaciones clínicasPara evitar esta interacción, se recomiendano administrar de forma simultánea las resi-nas y los anticoagulantes orales, y estos últi-mos deben administrarse unas 4-6 h des-pués de la resina. Pero incluso en estascircunstancias, la colestiramina puede redu-cir las concentraciones plasmáticas de aque-llos anticoagulantes orales (warfarina, fen-procumona) que sufren recirculaciónenterohepática.

Gross I et al. Hypoprothrombinemia and hemorr-hage associated with cholestyramine therapy.Ann Intern Med 1970; 72: 95.

Jahnchen E et al. Enhanced elimination of warfa-rin during treatment with cholestiramine. Br JClin Pharmacol 1978; 5: 437.

SIMVASTATINALa simvastatina produce un discreto aumentode los efectos anticoagulantes de la warfarina.Sin embargo, se ha descrito un caso en el quese produjo un aumento en los efectos másnotable.

Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque no desplaza a la warfa-rina de su unión a proteínas plasmáticas.


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Implicaciones clínicasLa información acerca de esta interacción esescasa. Sin embargo, es conveniente controlarlos tiempos de protrombina y vigilar la posi-ble aparición de hemorragias, sobre todo enlos primeros días de tratamiento conjunto.

Beeley L et al. Newsletter of the West MidlandsCentre Adverse Drug Reaction Reporting, 1991;julio: 3.

Gaw A, Wosornu D. Simvastatin during warfarintherapy in hyperlipoproteinaemia. Lancet 1992:340: 979-980.

Hipolipemiantes

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cientes tratados con un anticoagulante y a losque se asocia alopurinol.

Self TH et al. Drug enhancement of warfarin acti-vity. Lancet 1975; ii: 557.

Vesell ES et al. Impairment of drug metabolism inman by allopurinol and nortriptyline. N Engl JMed 1970; 283: 1.484.

PROBENECIDEl probenecid reduce los efectos anticoagu-lantes de la fenprocumona. Sin embargo, noexisten datos acerca de los efectos como con-secuencia de su interacción con warfarina oacenocumarol. Por tanto, se recomienda sus-tituir la fenprocumona por otros anticoagu-lantes orales para evitar esta interacción.

Mönig H et al. The effects of frusemide and pro-benecid on the pharmacokinetics of phenpro-coumon. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 261-265.

12

Hipouricemiantes

ALOPURINOLEn la mayoría de los pacientes no se produceningún tipo de interacción entre el alopuri-nol y los anticoagulantes orales (warfarina,dicumarol, fenprocumón). Sin embargo, sehan descrito casos aislados caracterizados porhipoprotrombinemia y hemorragias.

Mecanismo de acciónSe ha sugerido que el alopurinol puede inhi-bir las enzimas implicadas en el metabolismohepático de los anticoagulantes, lo que redu-cirá su aclaramiento y aumentará su semividaplasmática.

Implicaciones clínicasPuesto que esta interacción es poco frecuentey no es posible predecir en qué pacientespuede aparecer, se recomienda controlar lostiempos de protrombina y vigilar la posibleaparición de hemorragias en todos los pa-

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AMINOGLUTETIMIDALa aminoglutetimida reduce los efectos de losanticoagulantes orales y la magnitud de esteefecto depende de la dosis de aminogluteti-mida.

Mecanismo de acciónLa aminoglutetimida actúa como inductor delas enzimas implicadas en el metabolismo de losanticoagulantes orales y disminuye sus con-centraciones plasmáticas y sus efectos.

Implicaciones clínicasSe trata de una interacción bien documenta-da e importante que exige controlar los tiem-pos de protrombina y aumentar la dosis delanticoagulante (incluso hasta cuatro veces).Asimismo, es importante reducir la dosis delanticoagulante si se suprime el tratamientocon aminoglutetimida.

Bruning PF, Bonfrer JG. Aminoglutethimide andoral anticoagulant therapy. Lancet 1983; ii:582.

Lonning PE et al. The influence of a graded dosa-ge schedule of aminoglutethimide on the dispo-sition of the optical enantiomers of warfarin inpatients with breast cancer. Cancer ChemotherPharmacol 1986; 17: 177-181.

ANABOLIZANTESLa administración de esteroides anabolizantes(metandrostenolona, noretandrolona, metil-testosterona, oximetolona, estanozol, danazol)puede potenciar la acción de los anticoagu-lantes orales y facilitar la aparición de hemo-rragias.

Mecanismo de acciónLos anabolizantes disminuyen la síntesis he-pática, aumentan la degradación de los facto-res de la coagulación y, además, presentanpropiedades fibrinolíticas.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación. Sino fuera posible, se recomienda monitorizarel tiempo de protrombina para evitar un ex-ceso de acción anticoagulante cuando se ini-cia el tratamiento anabolizante o una dismi-nución de ésta al retirar el esteroide.

Acomb C et al. A significant interaction betweenwarfarin and stanozolol. Pharmaceutical J 1985;284: 73.

Shaw P et al. Possible interaction of warfarin andstanozolol. Clin Pharm 1987; 6: 500.

Small M et al. Danazol and oral anticoagulants.Scott Med J 1982; 27: 331.

ANTICONCEPTIVOS ORALESSe ha descrito que los anticonceptivos ora-les pueden producir tanto una potenciacióncomo una inhibición de la respuesta a losanticoagulantes orales; esta interacción esclara con la asociación fenprocumón-ami-triptilina. Incluso puede observarse un au-mento de la aparición de accidentes trom-boembólicos.

Mecanismo de acciónLos anticonceptivos pueden aumentar la sín-tesis de diversos factores de la coagulación(VII, VIII, IX y, en menor grado, de pro-trombina) y, además, inhibir el metabolismooxidativo hepático, lo que podrá reducir el

Hormonas

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metabolismo y aumentar las concentracionesplasmáticas de los anticoagulantes. Por otrolado, también se ha descrito que pueden au-mentar la glucuronidación del fenprocumóny disminuir sus concentraciones plasmáticasy su actividad hipoprotrombinémica.

Implicaciones clínicasSe recomienda no administrar anticonceptivosorales en pacientes tratados con anticoagulan-tes orales y, si se prescriben, se recomiendamonitorizar el tiempo de protrombina, vigi-lando la respuesta del anticoagulante siempreque se modifique la pauta de administracióndel anticonceptivo. La alternativa será propo-ner a la mujer la utilización de métodos anti-conceptivos alternativos.

Poller L et al. Progesterone oral contraception andblood coagulation. BMJ 1969; 1: 554.

Schroggie J et al. Effect of oral contraceptives onvitamin K-dependent clotting activity. ClinPharmacol Ther 1967; 8: 670.

BICALUTAMIDAEste antagonista de los receptores androgéni-cos, utilizado en el tratamiento del cáncer depróstata, puede incrementar los efectos hipo-protrombinémicos de la warfarina.

Mecanismo de acciónLa bicalutamida desplaza a los anticoagulan-tes de su unión a proteínas plasmáticas e in-crementa sus concentraciones plasmáticas ysu efecto hipoprotrombinémico.

Implicaciones clínicasDebe monitorizarse el tiempo de protrombina y,si fuera necesario, reducir la dosis de warfarina.

CALCITONINANo se han descrito interacciones entre estahormona y los anticoagulantes orales.

CIPROTERONANo se han descrito interacciones entre esteagonista parcial de los receptores androgéni-cos y los anticoagulantes orales.

CORTICOSTEROIDES La administración de corticosteroides puedeproducir tanto aumento como reducción delos efectos de los anticoagulantes orales.Existen indicios de que a dosis altas la metil-prednisolona puede aumentar los efectos an-ticoagulantes del acenocumarol, aumentandoel riesgo de hemorragias.

Mecanismo de acciónSe desconoce. Se ha descrito que los corti-costeroides aumentan la coagulabilidad dela sangre y, además, retrasan la cicatrizaciónde los procesos ulcerosos gastrointestinales.

Implicaciones clínicasEs difícil predecir tanto el riesgo de que apa-rezca la interacción como su importancia clí-nica. Es aconsejable controlar los tiempos deprotrombina cuando se administran dosis al-tas de glucocorticoides con el fin de determi-nar si es necesario aumentar o disminuir ladosis del anticoagulante oral.

Costedoat-Chalumean N et al. Potentiation of vi-tamin k antagonists by high-dose intravenousmethylprednisolone. Ann Intern Med 2000;132: 631-635.

Menczel J, Dreyfuss F. Effect of prednisone on blo-od coagulation time in patients on dicumaroltherapy. J Lab Clin Med 1960; 56: 14.

Ozsoylu S et al. Effects of corticosteroids on coa-gulation of the blood. Nature (Lond) 1962;195: 1.214.

DEXTROTIROXINA Y ANTITIROIDEOS

La dextrotiroxina potencia los efectos hipo-protrombinémicos de los anticoagulantes


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orales y pueden incluso aparecer cuadros he-morrágicos si no se reduce la dosis del anti-coagulante. Los pacientes hipertiroideos sonmuy sensibles a los anticoagulantes orales,por lo que debe reducirse su dosis; por elcontrario, los hipotiroideos son relativamen-te resistentes a los efectos de los anticoagu-lantes orales, por lo que es preciso utilizardosis mayores. Por tanto, cabe esperar que laadministración de antitiroideos (propiltiou-racilo, metimazol) reduzca la respuesta hipo-protrombinémica a los anticoagulantes ora-les.

Mecanismo de acciónEn el hipertiroidismo existe un aumento delcatabolismo de los factores de la coagula-ción (II, VII, IX y X), lo que aumenta larespuesta hipoprotrombinémica a los anti-coagulantes orales. La situación opuesta esla que aparece en pacientes hipotiroideos oque reciben fármacos antitiroideos, que dis-minuyen el catabolismo de los factores de lacoagulación. También se ha propuesto quelos antitiroideos pueden reducir la absor-ción oral de los anticoagulantes orales y quelas hormonas tiroideas pueden aumentar laafinidad de los anticoagulantes orales por susitio receptor.

Implicaciones clínicasDebe recordarse que cambios en la funcióntiroidea del paciente modifican de forma no-table la respuesta a los anticoagulantes ora-les, por lo que puede observarse una respues-ta hipoprotrombinémica alterada cuando seinicia, modifica o interrumpe el tratamientocon antitiroideos. Ello obliga a controlar eltiempo de protrombina y a reajustar la dosisdel anticoagulante oral en los pacientes conenfermedad tiroidea.

Self T et al. Warfarin-induced hypoprothrombine-mia: potentiation by hyperthyroidism. JAMA1975; 231: 1.165.

Walters M. The relationship between thyroid func-tion and anticoagulant therapy. Am J Cardiol1963; 11: 112.

ESTRÓGENOSLos estrógenos aumentan los valores plasmá-ticos de ciertos factores de la coagulación,pudiendo disminuir la efectividad clínica delos anticoagulantes orales, lo que podría mo-dificar la efectividad de los anticoagulantesorales. Sin embargo, la importancia clínicade esta posible interacción es desconocida.

Mecanismo de acciónDesconocido.

Implicaciones clínicasEn pacientes tratados con esta combinaciónse debe monitorizar el tiempo de protrombi-na y reajustar la dosis de warfarina para al-canzar el efecto anticoagulante deseado.

Devor M et al. Estrogen replacement therapy andthe risk of venous thrombosis. Am J Med 1992;92: 275-282.

Varma TR. Effect of oestrogen replacement the-rapy on blood coagulation factors in postmeno-pausal women. Int J Gynaecol Obstet 1983; 21:291-296.

Notelovitz M et al. Combination estrogen andprogestogen replacement therapy does not ad-versely affect coagulation. Obstet Gynecol1983; 62: 596-600.

FINASTERIDANo se han descrito interacciones entre esteinhibidor de la 5-alfa-reductasa de tipo II,utilizado en el tratamiento de la hipertrofiabenigna de próstata, y los anticoagulantesorales.

Wilde M, Goa K. Finasteride: an update to its usein the menagement of symptomatic benignprostatic hyperplasia. Drugs 1999; 57: 557-581.

Hormonas

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FLUTAMIDALa flutamida aumenta los efectos anticoagu-lantes de la warfarina.

Mecanismo de acciónEs posible que la flutamida produzca uncierto grado de disfunción hepática que po-drá inhibir el metabolismo de ambos fár-macos cuando se administren de forma con-junta.

Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y reducir la dosis de warfarina.

Chandler R (Schering-Plough). Reports onCompany files. Personal Comunication, 1990.

GLUCAGÓNA dosis altas (≥ 50 mg) el glucagón produceun rápido y notable aumento de los efectosanticoagulantes de la warfarina y la apariciónde hemorragias si la dosis de ésta no se redu-ce adecuadamente.

Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque se ha propuesto que elglucagón disminuye los factores de la coagu-lación y aumenta la afinidad de la warfarinapor sus sitios de unión.

Implicaciones clínicasSe recomienda que si se administran dosis deglucagón superiores a 25 mg/día, deberá re-ducirse la dosis de warfarina y monitorizar eltiempo de protrombina.

Koch-Weser J. Potentiation by glucagon of thehypoprothrombinemic action of warfarin. AnnIntern Med 1970; 72: 331.

Weiner M, Moses D. The effect of glucagon andinsulin on the prothrombin response to couma-rin anticoagulants. Prc Soc Biol Med 1968;127: 761.

GOSERELINAEste análogo de la hormona liberadora de hor-mona luteinizante, utilizado en el tratamientodel cáncer de próstata, no presenta interaccio-nes con los anticoagulantes orales.

Perry C, Brogden R. Goserelin. A review of itspharmacodynamic and pharmacokinetic proper-ties, and therapeutic use in benign gtnaecologi-cal disorders. Drugs 1996; 51: 319-346.

HORMONAS TIROIDEASLas hormonas tiroideas aumentan los efectosde los anticoagulantes orales y ocasionan laaparición de hemorragias si la dosis del anti-coagulante no se reduce adecuadamente.

Mecanismo de acciónEl hipertiroidismo conduce a un aumentodel catabolismo de los factores de coagula-ción, lo que lleva a un aumento del efectoanticoagulante.

Implicaciones clínicasSe trata de una interacción bien documenta-da e importante. Si es posible, debe evitarseesta asociación. Si no es posible, es necesarioajustar la dosis del anticoagulante, en caso deque aparezca una excesiva hipoprotrombine-mia o hemorragias.

Owens JC et al. Effect of sodium dextrothyroxinein patients receiving anticoagulants. N Engl JMed 1962; 266: 76.

Walters MB. The relationship between thyroidfunction and anticoagulant therapy. Am JCardiol 1963; 11: 112.

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

ACARBOSAEste inhibidor de la alfaglucosidasa aumentala biodisponibilidad de la warfarina y podríapotenciar los efectos de ésta.


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Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque posiblemente está rela-cionado con un aumento de la absorción in-testinal de warfarina.

Implicaciones clínicasSe debería reducir la dosis de warfarina ymonitorizar el tiempo de protrombina cuan-do se asocien ambos fármacos.

Morreale A, Janetzky K. Probable interaction ofwarfarine and acarbose. Am J Health SystPharm 1997; 54: 1.551-1.552.

METFORMINASe ha demostrado que en pacientes diabéticostratados con metformina disminuye la efecti-vidad de la fenprocumona, y es necesario ad-ministrar dosis mayores de este anticoagu-lante oral.

Mecanismo de acciónLa metformina aumenta el flujo sanguíneo he-pático y la eliminación de la fenprocumona.

Implicaciones clínicasEs necesario aumentar la dosis de fenprocu-mona en pacientes tratados con metformina.Otra posibilidad es sustituirla por warfarina,ya que ésta no parece interactuar con la met-formina.

Ohnhaus E et al. The influence of dimethylbigua-nide on phenprocoumon elimination and its

mode of action. Klin Wochenschr 1983; 61:851-858.

SULFONILUREAS: CLORPROPAMIDA, TOLBUTAMIDA

Se ha descrito un aumento del efecto hipo-glucemiante cuando los hipoglucemiantesorales se asocian con el dicumarol, pero nocon la warfarina. Este efecto, que parece aso-ciado con una reducción del metabolismo delos hipoglucemiantes, obliga a controlar laglucemia. Para evitar esta interacción, se re-comienda el uso de cualquier anticoagulanteoral en lugar de dicumarol.Se han descrito hematomas en pacientes tra-tados con warfarina. El mecanismo de acciónse desconoce y obliga a controlar el tiempode protrombina.

Kristensen M et al. Accumulation of chlorpropa-mide caused by dicumarol. Acta Med Scand1968; 183: 83.

Kristensen M et al. Potentiation of the tolbuta-mide effect of dicumarol. Diabetes 1967; 16:211.

REPAGLINIDANo se han descrito interacciones entre este hi-poglucemiante oral y los anticoagulantes orales.

Culy R, Jarvis B. Repaglinide: a review of its the-rapeutic use in type 2 diabetes mellitus. Drugs2001, 61: 1.625-1.660.

Hormonas

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14.1. ANSIOLÍTICOS

BARBITÚRICOSLa administración de barbitúricos reduce deforma notable los efectos de los anticoagu-lantes orales.

Mecanismo de acciónLos barbitúricos son potentes inductores de lasenzimas implicadas en el metabolismo de los an-ticoagulantes orales, lo que aumenta su me-tabolización y reduce sus concentracionesplasmáticas.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación. Sino fuera posible, es necesario aumentar ade-cuadamente la dosis del anticoagulante (enun 30-60%). Esta interacción persiste variassemanas después de suspender el tratamientocon barbitúricos. Debe tenerse especial pre-caución en que la supresión del barbitúricose asocie con una reducción de la dosis delanticoagulante con el fin de evitar la apari-ción de hemorragias importantes.

Lewis RJ. Effect of barbiturates on anticoagulanttherapy. N Engl J Med 1966; 274: 110.

Orme M, Breckenridge A. Enantiomers of warfa-rin and phenobarbital. N Engl J Med 1976;295: 1.482.

BENZODIACEPINASLas benzodiacepinas parecen no interaccionarcon los anticoagulantes orales, por lo que noes preciso tomar precauciones cuando estosfármacos se asocian.

Orme M et al. Interactions of benzodiazepineswith warfarin. BMJ 1972; 3: 611.

Robinson DS, Sylwester D. Interaction of com-monly prescribed drugs and warfarin. Ann IntMed 1970; 72: 853.

MEPROBAMATOEl meprobamato parece no interaccionar conla warfarina.

Gould I et al. Prothrombin levels maintained withmeprobamate and warfarin. A controlled study.JAMA 1972; 220: 1.460.

Udall JA. Warfarin therapy not influenced by me-probamate. A controlled study in nine men.Curr Ther Res 1970; 12: 724.

TRÍCLOFOSEl tríclofos puede producir un aumento tran-sitorio del efecto anticoagulante de la warfa-rina, pero su repercusión clínica es mínima.

Mecanismo de acciónEl tríclofos desplaza a la warfarina de suunión a las proteínas plasmáticas. Sin embar-go, es un efecto transitorio, ya que la warfari-na se metaboliza rápidamente.

Implicaciones clínicasLa relevancia clínica de la interacción pareceescasa. Sin embargo, es aconsejable controlarlos tiempos de protrombina y la aparición dehemorragias, sobre todo en los primeros 4 o5 días de tratamiento concomitante.

Sellers EM et al. Enhancement of warfarin-inducedhypoprothrombinaemia by triclofos. ClinPharmacol Ther 1972; 13: 911.

Sistema nervioso central

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Sellers EM, Koch-Weser J. Kinetics and clinicalimportance of displacement of warfarin from al-bumin by acidic drugs. Ann NY Acad Sci1971; 179: 213.

14.2. ANTICOLINESTERÁSICOS

DONECEPILONo se han descrito interacciones entre esteinhibidor de la acetilcolinesterasa, utilizadoen el tratamiento de diversas formas de de-mencia senil, y los anticoagulantes orales.

RIVASTAGMINANo se han descrito interacciones entre esteinhibidor de la acetilcolinesterasa, utilizadoen el tratamiento de la demencia, y los anti-coagulantes orales.

14.3. ANTIDEPRESIVOSNormalmente la administración de antide-presivos (amitriptilina, maprotilina, mianse-rina, nortriptilina) no modifica los efectos delos anticoagulantes en la mayoría de los pa-cientes. Sin embargo, se ha descrito algún ca-so de aumento del efecto anticoagulante de lawarfarina en pacientes tratados simultánea-mente con mianserina y de inhibición delefecto anticoagulante del acenocumarol enun paciente tratado simultáneamente conmianserina.

Mecanismo de acciónEn modelos animales, algunos antidepresivos(amitriptilina, nortriptilina) inhiben el me-tabolismo de la warfarina, pero esta interac-ción no se observa con desipramina y nicuo-malona. Otra hipótesis es que losantidepresivos disminuyen el tránsito gas-trointestinal y, como consecuencia, puedenaumentar la absorción de los anticoagulantesorales.

Implicaciones clínicasNo existen razones para prohibir esta asocia-ción. Sin embargo, puede ser conveniente vigi-lar la aparición de hemorragias y controlar lostiempos de protrombina en algunos pacientes.

Vessel ES et al. Impairment of drug metabolism inman by allopurinol and nortriptyline. N Engl JMed 1970; 283: 1.484.

Weiner M. Effect of centrally active drugs on theaction of coumarin anticoagulants. Nature1966; 212: 1.599.

CITALOPRAMNo se han descrito interacciones entre esteantidepresivo y los anticoagulantes orales.

Priskorn M et al. Investigation of multiple dosecitalopram on the pharmacokinetics and phar-macodynamics of racemic warfarin. Br J ClinPharmacol 1997; 44: 199-202.

FLUOXETINALa fluoxetina parece no interaccionar con lawarfarina. Sin embargo, en algunos pacientespuede aumentar el tiempo de protrombina yproducir hemorragias.

Mecanismo de acciónSe desconoce. La fluoxetina puede inhibir lasenzimas implicadas en el metabolismo de lawarfarina y reducir su eliminación. Además,se ha descrito que a dosis elevadas la fluoxeti-na puede producir hematomas y hemorragias.

Implicaciones clínicasNo existen razones para evitar la asociación,ya que la probabilidad de que aparezcan inte-racciones es muy baja. Sin embargo, puedeser necesario controlar el tiempo de protrom-bina cuando se asocia con warfarina.

Rowe H et al. The effect of fluoxetine on warfarinmetabolism in the rat and man. Life Sci 1978;23: 807-812.


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Woolfrey S et al. Fluoxetine-warfarin interaction.BMJ 1993; 307: 241.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Los inhibidores de la monoaminooxidasa pa-recen no interaccionar con los anticoagulan-tes orales en el hombre, por lo que no hayque tomar especiales precauciones.

Harding SR et al. A study of the interaction bet-ween brofaromine and warfarin in healthy vo-lunteers. Clin Invest Med 1992; 15: A18.

Hrdina P et al. Changes of hypoprothrombinaemicactivity of indirect anticoagulants after MAOinhibitors and reserpine. Biochem Pharmacol1953; 12 (Supl.): 241.

MIANSERINAExisten indicios de que la mianserina puededisminuir el efecto de los anticoagulantesorales.


Implicaciones clínicasSe recomienda monitorizar el tiempo de pro-trombina y reajustar la dosis del anticoagu-lante oral.

PAROXETINALa paroxetina parece interaccionar con lawarfarina.


Implicaciones clínicasNo existen razones para evitar la asocia-ción, ya que la probabilidad de que aparez-can interacciones es muy baja. Sin embar-

go, puede ser necesario controlar el tiempode protrombina cuando se asocia con warfa-rina.

SERTRALINANo se han descrito interacciones entre esteantidepresivo y los anticoagulantes orales.

Sayal K. Psychotropic interactions with warfa-rin. Acta Psychiatr Scand 2000; 102: 250-255.

TRAZODONASólo se ha descrito algún caso aislado de re-ducción de los efectos anticoagulantes de lawarfarina, aunque la relevancia de esta inte-racción es escasa.

Mecanismo de acciónNo está descrito.

Implicaciones clínicasSe recomienda controlar el tiempo de pro-trombina y, según éste, reajustar la dosis dewarfarina.

Cozzolino G et al. Clinical investigation on thepossible interaction between anticoagulants anda new psychotropic drug (trazodone). ClinEuropea 1972; 11: 593.

Handy JL, Sirois A. Reduction of prothrombinand partial thromboplastin times with trazodo-ne. Canad Med Ass J 1986; 135: 1.372.

VENLAFAXINANo se han descrito interacciones entre esteantidepresivo y los anticoagulantes orales.

VILOXACINALa viloxacina puede aumentar los efectos an-ticoagulantes del acenocumarol.


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Mecanismo de acciónSe desconoce. La viloxacina puede inhibir lasenzimas implicadas en el metabolismo de lawarfarina y reducir su eliminación.

Implicaciones clínicasLa información acerca de esta interacción esescasa. Sin embargo, parece conveniente con-trolar el tiempo de protrombina y reducir ladosis del anticoagulante cuando el pacienteinicie el tratamiento con viloxacina con el finde prevenir la aparición de hemorragias.

Chiffoleau A et al. Existe-t-il une interaction mé-tabolique entre la viloxazine et les antivitami-nes K? Therapie 1993; 38: 492-493.

14.4. ANTIEPILÉPTICOS

CARBAMACEPINALa carbamacepina inhibe de forma notable larespuesta de los anticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónLa carbamacepina es un inductor enzimáticoque aumenta el metabolismo y disminuye lasconcentraciones plasmáticas y la semivida delos anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasCuando ambos fármacos se administran deforma conjunta es necesario monitorizar eltiempo de protrombina y, según éste, reajus-tar la dosis de los anticoagulantes orales.

Kendall AG, Boivin M. Warfarin-carbamazepininteraction. Ann Intern Med 1981; 94: 280.

Ross JRY, Beeley L. Interaction between carbama-zepine and warfarin. BMJ 1980; 1: 1.415.

ENTACAPONANo existe suficiente información sobre la po-sible interacción entre este antiparkinsoniano

inhibidor selectivo de la catecol-O-metil-transferasa y la warfarina. In vitro, se ha de-mostrado que la tolcapona no desplaza a lawarfarina de sus unión a proteínas plasmáti-cas.

Dingemanse J et al. Effect of the catechol-O-methyltransferase inhibitor entacapone on thesteady-state pharmacokinetics and pharmacody-namics of warfarin. Br J Clin Pharmacol 2002;53: 485-491.

FENITOÍNASe han descrito tanto aumentos como dismi-nuciones de los efectos de los anticoagulantesorales cuando se administran conjuntamentecon la fenitoína. Por otro lado, los anticoagu-lantes orales parecen disminuir el metabolis-mo de ésta, y aumentar sus concentracionesplasmáticas y el riesgo de aparición de reac-ciones adversas neurológicas.


Implicaciones clínicasEs necesario controlar el tiempo de protrom-bina y vigilar la posible aparición de hemo-rragias. La supresión brusca del tratamientocon fenitoína en un paciente tratado con an-ticoagulantes orales puede producir hemorra-gias. También es necesario reajustar las dosisde fenitoína para controlar la aparición deefectos adversos.

Levine M, Sheppard I. Biphasic interaction ofphenytoin with warfarin. Clin Pharm 1984; 3:200-203.

Nappi JM. Warfarin and phenytoin interaction.Ann Intern Med 1979; 90: 852.

OXCARBACEPINANo se han descrito interacciones entre esteantiepiléptico y los anticoagulantes orales.


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PRIMIDONALa primidona aumenta la respuesta de los an-ticoagulantes orales.

Mecanismo de acciónLa primidona disminuye el metabolismo hepá-tico y aumenta las concentraciones plasmáticasy la semivida de los anticoagulantes orales.

Implicaciones clínicasCuando ambos fármacos se administran deforma conjunta es necesario monitorizar eltiempo de protrombina y, según éste, reajus-tar la dosis del anticoagulante oral.

VALPROATO SÓDICOSe ha demostrado que el valproato sódico invitro desplaza a la warfarina de su unión aproteínas plasmáticas, lo cual, teóricamente,puede producir un aumento de las concentra-ciones plasmáticas de este anticoagulanteoral. Sin embargo, en clínica el valproato só-dico parece no interaccionar con los anticoa-gulantes orales. Por tanto, no parece necesa-rio tomar ninguna precaución cuando estosfármacos se asocian.

Guthrie SK et al. Hypothesized interaction betwe-en valproic acid and warfarin. J ClinPsichopharmacol 1995; 15: 138-139.

Panjehshahin MR et al. Effect of valproic acid, itssaturated metabolites and some structurally re-lated fatty acids on the binding of warfarin anddansylsarcosine to human albumin. BiochemPharmacol 1991; 41: 1.227-1.233.

14.5. ANTIPSICÓTICOS

CLORPROMACINALa clorpromacina parece no interaccionar conel acenocumarol.

Johnson R et al. Clinical experience with G-23350 (Sintrom). Can Med Ass J 1957; 77:760.

Weiner M. Effect of centrally active drugs on theaction of coumarin anticoagulants. Nature1966; 212: 1.599.

HALOPERIDOLSe ha descrito un caso de reducción de losefectos anticoagulantes de la fenindiona porel haloperidol. Por tanto, no existen razonespara contraindicar esta asociación.

Oakley DP, Lautch H. Haloperidol and anticoagu-lant treatment. Lancet 1963; ii: 1.229.

OLANZAPINANo se han descrito interacciones entre esteantipsicótico atípico y los anticoagulantesorales.

Bhana N, Peery C. olanzapine: a review of its usein the treatment of bipolar I disorder. Drugs2001; 61: 871-904.

Callaghan JT et al. Olanzapine. Pharmacokineticand pharmacodynamic profile. Clin Pharmaco-kint 1999; 37: 177-193.

RISPERIDONANo se han descrito interacciones entre esteantipsicótico y los anticoagulantes orales.

14.6. HIPNÓTICOS

GLUTETIMIDALa administración de glutetimida puede pro-ducir una reducción de los efectos anticoagu-lantes de la warfarina y del dicumarol.

Mecanismo de acciónLa glutetimida es un inductor de las enzimasimplicadas en el metabolismo de la warfari-na, lo que acelera su metabolización y dismi-nuye sus efectos.


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Implicaciones clínicasSi ambos fármacos se asocian, es necesariocontrolar el tiempo de protrombina y au-mentar adecuadamente la dosis del anticoa-gulante. El riesgo persiste incluso 3 semanasdespués de suspender el tratamiento con glu-tetimida. Quizás la mejor opción es sustituirla glutetimida por otro hipnótico que no in-teractúe con los anticoagulantes orales (p.ej.,las benzodiacepinas).

HIDRATO DE CLORALEl hidrato de cloral puede producir un au-mento transitorio del efecto anticoagulantede la warfarina, pero la repercusión clínica deesta interacción es mínima.

Mecanismo de acciónEl hidrato de cloral se metaboliza a ácidotricloroacético, el cual desplaza a la warfa-rina de su unión a las proteínas plasmáticasy aumenta sus acciones anticoagulantes. Sinembargo, es un efecto transitorio, ya que lawarfarina libre es biotransformada rápida-mente.

Implicaciones clínicasLa relevancia clínica de la interacción pareceescasa. Sin embargo, es aconsejable controlarlos tiempos de protrombina y la aparición dehemorragias.

Boston Collaborative Drug Surveillance Program.Interaction between chloral hydrate and warfa-rin. N Engl J Med 1972; 286: 53.

Griner PF et al. Chloral hydrate and warfarin inte-raction: clinical significance? Ann Intern Med1971; 74: 540.

METACUALONALa metacualona puede producir una pequeñadisminución en el efecto anticoagulante de lawarfarina que, sin embargo, parece carecer derelevancia clínica.

Mecanismo de acciónLa metacualona es un inductor de las enzi-mas implicadas en el metabolismo hepáticode la warfarina.

Implicaciones clínicasNo es necesaria ninguna precaución especial.


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ÁCIDO ASCÓRBICO O VITAMINA C

El ácido ascórbico parece no interaccionarcon los anticoagulantes orales. Sin embargo,existe algún caso documentado de reducciónde los efectos anticoagulantes de la warfarina,aunque la relevancia clínica de la interacciónes escasa.

Mecanismo de acciónNo está descrito. Es posible que elevadas do-sis de ácido ascórbico puedan producir dia-rrea, lo que impedirá la correcta absorcióndel anticoagulante oral.

Implicaciones clínicasNo es necesario tomar precauciones especia-les. Si fuera necesario, se puede controlar alpaciente aumentando la dosis del anticoagu-lante o retirando el ácido ascórbico.

Rosenthal G. Interaction of ascorbic acid and war-farin. JAMA 1971; 215: 1.671.

Smith EC et al. Interaction of ascorbic acid withwarfarin. JAMA 1972; 221: 1.166.

ACITRETINA Y ETRETINATOLa acitretina no interacciona con los antico-agulantes orales. Existe algún caso de re-ducción de los efectos anticoagulantes de lawarfarina cuando se asocia con atretinato,cuya relevancia clínica de la interacción esescasa.


Implicaciones clínicasNo son necesarias precauciones especiales.Debe controlarse al paciente en caso de usoconcomitante, y aumentar la dosis del anti-coagulante, si es necesario.

Ostlere LS et al. Reduced therapeutic effect ofwarfarin caused by etretinate. Br J Dermatol1991; 124: 505-510.

VITAMINA ELa administración de altas dosis de vitaminaE puede aumentar los efectos anticoagulantesde la warfarina y disminuir los del dicuma-rol. Sin embargo, la relevancia clínica de estainteracción parece escasa.

Mecanismo de acciónNo se ha descrito. Es posible que la vitaminaE interfiera con la vitamina K e impida lacorrecta producción de los factores de coagu-lación.

Implicaciones clínicasNo son necesarias especiales precauciones condosis normales de vitamina E. En caso de do-sis elevadas, será necesario monitorizar lostiempos de protrombina y vigilar la apari-ción de hemorragias.

Anon. Vitamin K, vitamin E and the coumarindrugs. Nutr Rev 1982; 40: 180.

Corrigan JJ, Marcus FI. Coagulopahy associatedwith vitamin E ingestion. JAMA 1974; 230:1.300.

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Vitaminas

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VITAMINA KLa administración de vitamina K puede re-ducir o incluso suprimir los efectos de los an-ticoagulantes orales. Por ello, la vitamina Kse utiliza como antídoto en caso de sobredo-sificación de los anticoagulantes.

Mecanismo de acciónLos anticoagulantes orales compiten normal-mente con la vitamina K e inhiben la síntesishepática de los factores de coagulación (II,VII, IX y X). Cuando hay una gran ingestade vitamina K, la síntesis de los factores de

coagulación vuelve a sus valores normales, asícomo el tiempo de protrombina.

Implicaciones clínicasEs necesario ajustar la dosis de anticoagulanteoral o la ingesta de vitamina K y reajustarla encaso de una modificación en la dieta que dis-minuya la cantidad de vitamina K ingerida.

Kaira PA et al. Dietary modification as a cause ofanticoagulation instability. Lancet 1988; ii: 803.

O´Reilly RA, Ryland DA. Resistance to warfarindue to unrecognized vitamin K supplementa-tion. N Engl J Med 1980; 303: 160.


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ALCOHOLEl abuso crónico de alcohol puede producir ladisminución del efecto anticoagulante de war-farina y aparecer fluctuaciones en el tiempo deprotrombina. Sin embargo, esta interacción nose observa en sujetos con función hepáticanormal que son bebedores moderados.

Mecanismo de acciónEl abuso crónico de alcohol actúa como in-ductor de las enzimas encargadas de la bio-transformación hepática de la warfarina, loque se traduce en una eliminación más rápi-da del fármaco. En pacientes con hepatopatíaalcohólica es posible que también se modifi-que la capacidad del hígado para sintetizarlos factores de la coagulación.

Implicaciones clínicasEn pacientes sin hepatopatía o que ingierencantidades moderadas de alcohol, no pareceser necesario tomar ninguna precaución. Enbebedores habituales, y más si presentan unahepatopatía importante, es necesario redu-cir/suprimir la ingesta de alcohol, así comomonitorizar el tiempo de protrombina quepresenta importantes fluctuaciones.

Kater RM et al. Increased rate of clearance ofdrugs from the circulation of alcoholics. Am JMed Sci 1969; 258: 35.

O’Reilly RA. Effect of wine during meals and fas-ting on the hypoprothrombinaemia of oral anti-coagulants. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 277.

ALIMENTOSLos helados, el aspartamo, los aguacates yla soja pueden reducir los efectos anticoa-

gulantes de la warfarina. Los alimentospueden aumentar la velocidad de absorcióndel dicumarol. El zumo de uva no modificalos efectos anticoagulantes del acenocuma-rol.Se ha descrito que la ingesta de grandes can-tidades de algunos alimentos ricos en vitami-na K (p. ej., espinacas, coles de Bruselas obrócoli, e hígado) puede antagonizar los efec-tos de los anticoagulantes orales. Resultadossimilares se han descrito con algunos alimen-tos que se expenden en tiendas de dietética yalgunas preparaciones chilblain.

Mecanismo de acciónSe ha propuesto que los alimentos aumentanla velocidad de disolución de la formulaciónde acenocumarol y su absorción digestiva. Laproteína de soja puede aumentar la actividadhepática de la vitamina K y reducir las accio-nes de la warfarina (se desconoce si esta inte-racción aparece con otros anticoagulantesorales).

Implicaciones clínicasLa información acerca de las posibles interac-ciones con diversos tipos de alimentos es in-completa y no existen razones para contrain-dicar la administración conjunta, bajo penade que se observe un cambio clínicamentesignificativo en la respuesta al anticoagulanteoral. Sin embargo, sí existe evidencia de quealgunos alimentos pueden modificar la res-puesta a los anticoagulantes orales, por loque parece recomendable reducir la ingestade alimentos ricos en vitamina K (véaseVitamina K).

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Gaddi A et al. Hypocholesterolemic soy proteindiet and resistance to warfarin therapy. CurrTher Res 1989; 45: 1.006-1.010.

Plickstein D. Warfarin antagonism by avocado.Lancet 1991; 337: 914-915.

AZAPROPAZONALa azapropazona aumenta de forma notablelos efectos anticoagulantes de la warfarinay pueden aparecer hemorragias si la dosisdel anticoagulante no se reduce adecuada-mente.

Mecanismo de acciónSe ha propuesto que la azapropazona puededesplazar a la warfarina de su unión a proteí-nas plasmáticas, aumentar la concentracióndel fármaco activo circulante y disminuir elmetabolismo de la warfarina.

Implicaciones clínicasSe trata de una interacción bien documenta-da e importante, por lo que, siempre que seaposible, debe evitarse esta asociación.

Green AE et al. Potentiation of warfarin by aza-propazone. BMJ 1977; 1: 1.532.

Powell-Jackson PR. Interaction between azapropa-zone and warfarin. BMJ 1977; 1: 1.193.

BIFOSFONATOSNo se han descrito interacciones entre diver-sos bifosfonatos (ácidos clodrónico, etidróni-co, ibandrónico o risedrónico, o el alendrona-to) y los anticoagulantes orales.

Dunn C, Goa K. Risedronate: a review of itspharmacological properties and clinical use inreabsortive bone disease. Drugs 2001; 61: 685-712.

Rosen C, Kessenich C. Comparative clinical phar-macology and therapeutic use of biphosphona-tes in metabolic bone diseases. Drugs 1996; 51:537-551.

BUDESONIDANo se han descrito interacciones entre esteglucocorticoide utilizado en cuadro de rinitisy los anticoagulantes orales.

CICLOSPORINALa asociación de ciclosporina y warfarina dis-minuye los efectos de ambos fármacos. La ci-closporina, por el contrario, aumenta el efec-to del acenocumarol.


Implicaciones clínicasCuando ambos fármacos se administran deforma conjunta es necesario monitorizar eltiempo de protrombina y reajustar las dosisdel anticoagulante oral y de la ciclosporina.En el caso del acenocumarol, es necesariocontrolar el tiempo de protrombina y reducirla dosis del anticoagulante.

Snyder DS. Interaction between cyclosporine andwarfarin. Ann Intern Med 1988; 108: 311.

Turri D, Iannitto E, Caracciolo C et al. Oral anti-coagulants and cyclosporin. A Haematologica2000; 85: 893-894.

DISULFIRAMEl disulfiram aumenta el efecto anticoagu-lante de la warfarina.

Mecanismo de acciónEl disulfiram inhibe las enzimas implicadasen la biotransformación hepática de la warfa-rina y reduce su eliminación, a la vez que au-menta sus concentraciones plasmáticas.

Implicaciones clínicasSi es posible, debe evitarse esta asociación. Sino es posible, es necesario controlar el tiem-


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po de protrombina, vigilar la posible apari-ción de hemorragias, así como ajustar la do-sis de warfarina. En pacientes tratados condisulfiram, la dosis inicial de warfarina debeser inferior a la habitual.

O’Reilly RA. Potentiation of anticoagulant effectby disulfiram. Clin Res 1971; 19: 180.

Rothstein E. Warfarin effect enhanced by disulfi-ram. JAMA 1968; 206: 1.574.

FAMCICLOVIRNo se han descrito interacciones entre esteantiviral utilizado en infecciones herpéticas ylos anticoagulantes orales.

FITOTERAPIAExiste algún caso descrito de aumento en losefectos de la warfarina por la ingestión deperlas de ajo. Todos aquellos remedios quecontengan principios activos anticoagulantes(bean tonka, melitoto, woodcuff dulce) puedenincrementar el efecto de los anticoagulantesorales.


Implicaciones clínicasPuede ser necesario controlar los tiempos deprotrombina y ajustar la dosis del anticoagu-lante.

Hogan RP. Hemorrhagic diathesis caused by drin-king an herbal tea. JAMA 1983; 249: 2.679-2.680.

Sunter W. Warfarin and garlic. Pharm J 1991;246: 722.

FORMOTEROLNo se han descrito interacciones entre esteagonista de los receptores beta-2-adrenérgi-

cos utilizado como antiasmático y los anti-coagulantes orales.

INSECTICIDASSólo hay un caso documentado en el cual seanuló completamente la respuesta a la warfa-rina en un paciente expuesto a un insecticidaque contenía camfeclor y lindano.

Mecanismo de acciónEstos compuestos son inductores enzimáti-cos, por lo que pueden acelerar el metabolis-mo de la warfarina hasta el punto de inhibircompletamente la respuesta.

Implicaciones clínicasEl interés de esta asociación se desconoce, yaque el uso de estos insecticidas no está per-mitido en la mayoría de los países.

Jeffery WH et al. Loss of warfarin effect after oc-cupational insecticide exposure. JAMA 1976;236: 2.881.

L-CARNITINASólo existe un caso documentado de hemo-rragia gastrointestinal y notable aumento enlos efectos anticoagulantes del acenocumarolen un paciente tratado con L-carnitina.


Implicaciones clínicasAunque la información acerca de esta interac-ción es escasa, parece conveniente monitorizarel tiempo de protrombina en aquellos pacien-tes en los que se asocien ambos fármacos.

Martinez E et al. Potentiation of acenocoumarolaction by L-carnitine. J Int Med 1993; 233:94.

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PROLINTANOEl prolintano no modifica los efectos anticoa-gulantes del etilbiscumacetato. Sin embargo,se desconoce si existe algún tipo de interac-ción con la warfarina o el acenocumarol.

Hague DE et al. The effect of methylphenidateand prolintane on the metabolism of ethylbis-coumacetate. Clin Pharmacol Ther 1971; 12:259-262.

QUININALa administración conjunta de quinina ywarfarina no produce ningún efecto adverso.Sin embargo, se han descrito dos casos de au-mento en los efectos anticoagulantes de lawarfarina en pacientes tras la ingesta de 1-2litros de agua tónica que contienen entre 30y 180 mg de quinina.

Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque se ha sugerido que laquinina puede actuar, al igual que los antico-agulantes orales, como un antagonista de lasacciones de la vitamina K.

Implicaciones clínicasLa probabilidad de que aparezca una interac-ción es baja. Sin embargo, debido a los casoscitados, es conveniente monitorizar los tiem-pos de protrombina y vigilar la posible apari-ción de hemorragias.

Clark DJ. Clinical curio: warfarin and tonic water.BMJ 1983; 1: 1.258.

Pirk LA, Engelberg R. Hypoprothrombinemic ac-tion of quinine sulfate. Am J Med Sci 1947;213: 593.

RIOPROSTILEste análogo de la prostaciclina puede dis-minuir los efectos de los anticoagulantesorales, aunque la importancia clínica de estainteracción se desconoce. Se recomienda mo-

nitorizar el tiempo de protrombina y, segúnéste, aumentar la dosis del anticoagulante.

TABACOEl consumo habitual de tabaco parece no in-teraccionar con la warfarina.

Bachmann K et al. Smoking and warfarin disposi-tion. Clin Pharmacol Ther 1979; 25: 309-315.

Weiner B et al. Warfarin dosage following prosthe-tic valve replacement: effect of smoking history.Drug Intell Clin Pharm 1984; 18: 904-906.

TIABENDAZOLSólo se ha descrito algún caso aislado de no-table aumento en los efectos del acenocuma-rol en pacientes tratados con tiabendazol.


Implicaciones clínicasLa relevancia clínica de esta interacción no esmuy clara, razón por la que se debe controlarel tiempo de protrombina en pacientes trata-dos con esta asociación.

Henri P et al. Imputation d’une hypocoagulabilitéà l’interaction tiabendazole-acenocoumarol.Therapie 1993; 48: 500-501.

TIZANIDINANo se han descrito interacciones entre tizani-dina y warfarina.

VACUNA ANTIGRIPALHabitualmente, la vacuna antigripal no mo-difica las acciones de los anticoagulantesorales, aunque se han descrito algunos casosde hemorragias atribuidas a dicha interac-ción.


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Mecanismo de acciónSe desconoce, aunque es posible que la vacu-na altere la síntesis de los factores de la coa-gulación y/o disminuya el metabolismo he-pático de los anticoagulantes.

Implicaciones clínicasLa vacunación en pacientes tratados con war-farina o nicumalona es segura en la mayoríade los pacientes. Sin embargo, es posible laaparición ocasional de algún cuadro de he-morragias.

Patriara PA et al. Influenza vaccination and warfa-rin or theophylline toxicity in nursing home re-sidents. N Engl J Med 1983; 308: 1.601-1.602.

Scott AK et al. Lack of effect of influenza vaccina-tion on warfarin in healthy volunteers. Br JClin Pharmacol 1985; 19: 144P.

VERTEPORFINANo se han descrito interacciones entre este fár-maco utilizado en el tratamiento de la degene-ración macular y los anticoagulantes orales.

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La warfarina o el acenocumarol son tratamientos anticoagulantes (TAO) cuya mi-sión es evitar que se produzcan embolias o trombos en la sangre. Su acción se basa endisminuir la activación de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K.Su efecto se constata mediante el tiempo de protrombina y se expresa su resultado en elInternational Normalized Ratio (INR).La dosis necesaria para conseguir niveles de descoagulación terapéuticos es individual,ya que depende de factores ambientales y genéticos. Algunos de los factores que puedenmodificarlos son la edad, la dieta, la ingesta de alcohol, los cambios estacionales, lassituaciones de estrés (físico y psicológico) y la interacción que puede existir del TAOcon otros fármacos, ya sean de la medicina tradicional o de las llamadas medicinasalternativas (la homeopatía y la medicina naturista).

1. TAO y edadCon respecto a la dosis inicial del TAO en pacientes adultos se recomiendade 0,04 a 0,08 mg/kg de warfarina1.Pero existe algún estudio en la subpoblación geriátrica en el que se observauna correlación negativa entre la edad y la dosis del TAO. Por este motivo,es aconsejable, en pacientes mayores de 70 años, iniciar el TAO a dosis másbajas, entre 14 y 16 mg semanales de acenocumarol o 35 mg semanales dewarfarina, y realizar el primer INR al tercer y quinto día de tratamiento,respectivamente2,3.Con respecto a la población infantil-adolescente, se recomienda iniciar lawarfarina a dosis de 0,2 mg/kg4.Asimismo, en un estudio prospectivo realizado por Andrew, se observó quea menor edad se precisaba mayor dosis de warfarina5.Al incrementar la edad existen cambios en el metabolismo, eliminación re-nal, etc., éstos son más importantes cuando se prescriben fármacos con unestrecho intervalo terapéutico, como es el caso de la warfarina o el acenocu-marol. No obstante, existe poca información del efecto farmacológico de lawarfarina en subpoblaciones como las geriátricas y las infantiles6.Existen diferentes estudios en los cuales se plantea el riesgo-beneficio delTAO en pacientes mayores. Esta subpoblación se caracteriza por su labili-dad, que viene determinada por: la fragilidad vascular, la mayor prevalenciade factores de riesgo, como la hipertensión o la diabetes mellitus, y la aso-

Tratamiento anticoagulante oral:consideraciones no farmacológicas

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ciación con otros fármacos. Asimismo, la presencia de otras enfermedadesque pueden predisponer a la hemorragia, como procesos tumorales o angio-displasias de colon, y la mayor asociación con otros fármacos, pueden modi-ficar la biodisponibilidad de los fármacos usados en TAO.Con respecto a los niveles de INR en esta población, se ha observado que enlos pacientes mayores de 70 años el riesgo de hemorragia se incrementa cin-co veces cuando el INR es superior a 4, por esta razón se aconseja mantenerel INR entre 2 y 3,57.

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2. TAO y dietaLa vitamina K se obtiene de la dieta y de la producida por la flora intestinal.Si se modifica el aporte de dicha vitamina, por cambios nutricionales impor-tantes o por alteración de la flora, varía la eficacia del TAO, ya que disminuyela activación de los factores de la coagulación. La recomendación en los pa-cientes en TAO, con respecto a la vitamina K, es la de aportar 65-80 µg/díade forma más o menos constante, y evitar así las fluctuaciones de los valores dedescoagulación1.Para mantener concentraciones constantes de vitamina K en sangre, se reco-mienda una dieta mediterránea variada y evitar la ingesta excesiva de vege-tales de hojas verdes, como té verde, espinacas, coles de bruselas, col, brócoli,coliflor; de cebollas, berros, endibias, lechuga y tomate verde. Si se realizancambios drásticos en la dieta (iniciar o suspender régimen de adelgazamien-


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to, dieta por problemas metabólicos, como la diabetes mellitus, hipercoles-terolemia, etc.), se debe avisar al médico responsable del TAO para que ajus-te la dosis.Así mismo, se ha descrito un caso de disminución del efecto del TAO por elconsumo de grandes cantidades de sushi, que contiene asakusa-nori, un tipode alga marina muy rica en vitamina K2.Se ha observado que algunas comidas preparadas pueden contener aceites ri-cos en vitamina K, aunque no se ha visto confirmada su importancia porningún estudio3.Existen estudios realizados con acenocumarol y warfarina que demuestranque una dieta muy rica en vitamina K superior a 250 µg/día, frente a unadieta con aporte controlado de vitamina K produce un descenso importanteen los niveles de INR, circunstancia que aumenta el riesgo de embolias otrombosis. Si por el contrario las concentraciones de vitamina K disminu-yen, se produce un aumento de los niveles de descoagulación (INR altas) yse incrementa el riesgo de hemorragia. Esto sugiere que una dieta con aportecontrolado de vitamina K es eficaz para incrementar el porcentaje de INRen intervalo terapéutico4,5.

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3. TAO y alcoholLa ingesta aguda y crónica de alcohol puede alterar la farmacodinamia y farma-cocinética de otros fármacos, ya que es un inductor del metabolismo hepáticode los anticoagulantes orales, y producir oscilaciones importantes en el INR. La ingesta de pequeñas cantidades de alcohol es muy improbable que inte-raccione con los anticoagulantes orales, por lo que no se considera necesario

Tratamiento anticoagulante oral: consideraciones no farmacológicas

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tomar ninguna medida especial. Sin embargo, en caso de pacientes con ante-cedentes de hepatopatía o que ingieren grandes cantidades de alcohol, es re-comendable indicar la supresión de dicha ingesta y realizar un estrecho se-guimiento de los INR, ya que las oscilaciones son importantes1,2.

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4. TAO y estrésEn un estudio realizado en ratas a las que se les administraban anticoagulan-tes orales y se las sometía a situaciones de estrés, como son 4 h de inmovili-zación y ayuno de 24 h, se observó un aumento de la INR. Cuando se anali-zaba el INR en las ratas que no tomaban anticoagulantes orales y se lassometía a las mismas situaciones de estrés no se apreciaron variaciones en elINR. También se observó que se modificaba la unión constante de la warfa-rina con las proteínas plasmáticas, y ésta descendía 1,7 veces con respecto ala situación de inmovilización y dos veces en la situación de ayuno. Estosdatos sugieren que el ayuno y el estrés en las ratas son los responsables delcambio en el INR, debido a la interferencia en la unión de la warfarina conlas proteínas plasmáticas1.Con respecto a los humanos existen pocos datos, aunque sí se dan algunos casosdescritos de aumento del INR cuando existe una situación de estrés. Cuando seha resuelto dicha situación, el INR vuelve a los valores anteriores. El mecanis-mo por el cual se produce este aumento en el hombre es desconocido2.Cuando se constata una variación importante del INR, además de valorar losfactores conocidos que la puedan alterar, se debe de descartar la existencia deestrés.

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5. TAO y cambios estacionalesEn un estudio realizado en Italia con 286 pacientes controlados durante16 meses, anticoagulados con warfarina, se observó que los INR eran infe-riores en invierno y primavera cuando se comparaban con los de verano yotoño1.En otro estudio realizado con warfarina en 382 pacientes controlados duran-te 5 años, se demostró una reducción significativa de los INR observadas enprimavera y verano. Dicha diferencia se puede explicar por los cambios die-téticos: en primavera y verano la dieta en general es más rica en verdura enforma de ensaladas, alimentos con gran contenido en vitamina K2.En otro estudio en el que se examinó la asociación entre las fluctuaciones delINR y las fluctuaciones de la temperatura (temperaturas extremas de –6 a 28 ºC)durante las cuatro estaciones del año, no se encontró ninguna correlación3.Se concluye que el INR se modifica en verano y primavera por los cambiosdietéticos, ya que la dieta aporta más cantidad de vitamina K.

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6. TAO y medicinas alternativasUna tercera parte de los adultos utilizan, complementariamente a la medici-na tradicional, la medicina naturista u homeopática. La falta de estandariza-ción de estos productos introduce más variables en la evaluación que hacenmás difícil estudiar la importancia de su uso coadyuvante a fármacos de lamedicina clásica. Se ha descrito que la toma de hierbas o productos naturalespueden alterar las concentraciones de fármacos con un margen terapéuticoestrecho, como los anticoagulantes orales. Pero es necesario realizar estudiosclínicos controlados para poder determinar la importancia clínica de las in-teracciones entre el TAO y las hierbas o productos naturales.

Ajo o perlas de ajoLa ingesta de ajo en grandes cantidades se ha asociado con episodios de he-morragia y con alteraciones de la agregación plaquetaria, e inhibe la síntesisde tromboxano1-3.


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En algunos estudios realizados a diferentes concentraciones de ingesta de ajo se ob-servan resultados controvertidos; en unos no se observa ningún efecto sobre las pla-quetas, en otros se aprecia una disminución del 9% de la agregación plaquetaria4.Con respecto a la interacción con la warfarina en pacientes con TAO estabi-lizados, en una revisión efectuada por Miller se constataron casos esporádicosde incrementos de INR5.No obstante, la ingesta de pequeñas cantidades de ajo no supone ningúnproblema clínico.

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JengibreNo existen casos de interacción entre la warfarina y el jengibre. En un estu-dio cruzado de distribución aleatoria tampoco se observó ningún efecto so-bre el funcionalismo plaquetario1.Sin embargo, se ha descrito que el jengibre altera la agregación plaquetaria,ya que inhibe la síntesis de tromboxano2.También se ha descrito un caso de disfunción plaquetaria3.

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Ginkgo bilobaSe ha descrito que puede alterar el funcionalismo plaquetario1. Existen cuatrocasos con hemorragia espontánea, con tiempo de sangría prolongado, tras la


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ingesta de ginkgo biloba. Existe un caso descrito de hemorragia intracranealen un paciente con TAO tras la toma de ginkgo biloba2 durante 2 meses.

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GinsengExisten 3 tipos de ginseng, el americano, el oriental y el de siberia. En estu-dios in vitro se ha observado inhibición de la agregación plaquetaria y de laformación de tromboxano1.Se ha descrito el caso de un paciente en tratamiento con warfarina estable,en el que el INR descendió a valores infraterapéuticos al tomar ginsengoriental. Cuando se suspendió la toma de ginseng el INR se normalizó2.

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Coenzima Q10Es estructuralmente parecida a la vitamina K2. Ha demostrado ser la causade la interacción con la warfarina in vitro y en cuatro casos1.En todos ellos disminuyó el efecto de la warfarina y aumentó el riesgo trom-boembólico2-4.

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SalviaEstudios farmacocinéticos y farmacodinámicos realizados en ratas indicanque la salvia incrementa la absorción y la concentración máxima de warfari-na y reduce su vida media1.Existen varios casos de interacción de la warfarina y la salvia, y aumenta elINR. Ésta se normalizó al suspender la salvia2,3.Por este motivo se contraindica el uso concomitante de salvia con warfarina.

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3. Yu CM, Chan JCN, Sanderson JE. Chinese hebs and warfarin po-tentation by danshen. J Intern Med 1997; 241: 337-339.

Té verdeEs rico en vitamina K, por lo que la toma de grandes cantidades disminuyeel efecto de la warfarina1.Existe un caso descrito por la toma de 2-4 l/día de té verde en una pacienteanticoagulada por sustitución valvular mecánica1,2.La toma de cantidades moderadas de té verde no interacciona con la warfari-na, pero se debe informar al paciente que no puede tomar cantidades excesi-vas.

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2. Taylor JR, Wqilt VM. Probable antagonism of warfarina by greentea. Ann Pharmacother 1999; 33: 426-428.

PapayaExiste un caso descrito de incremento del INR por interacción entre la pa-paya y la warfarina, aunque se desconocen los mecanismos farmacológicos1.

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1. Shaw D, Leon C, Kolev et al. Traditional remedies and food sup-plements; a 5-year toxicological study (1991-1995). Drug Saf1997; 17: 342-356.


69

Vitamina ELa vitamina E a dosis inferiores a 400 U/día no afecta al INR en pacientestratados con warfarina, aunque no se tiene información de lo que ocurre si ladosificación es mayor1.

Bibliografía

1. Kim JM, White RH. Effect of vitamin E on the anticoagulantresponse to warfarin. Am J Cardiol 1996; 77: 545-546.

Jalea realNo existe información respecto a la interacción con la warfarina.

ManzanillaAunque se sabe que contiene coumarina, no se ha descrito ningún caso de inte-racción entre la manzanilla y la warfarina, ni se ha realizado ningún estudio1.

Bibliografía

1. Robbers JE, Speedie MK, Tyler VE. Terpinoids. En: Robbers JE,Speedie MK, Tyler VE, eds. Pharmacognosy and pharmacobio-technology. Baltimore, Md: Williams & Wilkins, 1996; 80-107.

Matricaria (Chrysanthemum Parthenium)Aunque no existen casos descritos en humanos de interacción entre matrica-ria y warfarina, datos farmacológicos sugieren que puede potenciar el efectoanticoagulante, ya que inhibe la agregación plaquetaria1.

Bibliografía

1. Knight DW. Feverfew: chemistry and biological activity. NatProd Rep 1995; 12: 271-276.

Hypericum o hierba de San JuanRedujo la INR en 7 casos que tomaban concomitantemente warfarina yhierba de San Juan1.Recientemente existen datos que sugieren que puede potenciar ciertas enzi-mas del sistema enzimático del citocromo P450 y reducir la concentraciónsérica de warfarina2,3.

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ValerianaNo existe información respecto a la interacción con warfarina.

SojaDurante la hidrogenación de aceites vegetales, como el de la soja, se producevitamina K, hecho que reduce la efectividad de la warfarina1.Además, se ha constatado que la soja fermentada con natto es un antagonistamuy potente de la warfarina, ya que el natto incrementa las concentracionesde vitamina K en la flora intestinal2.Con respecto a la homeopatía, no existe información en relación con interac-ciones con otros fármacos.

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7. TAO y embarazoLa prevención de complicaciones tromboembólicas durante el embarazo su-pone, en la actualidad, uno de los campos en el tratamiento anticoagulanteque requiere una especial consideración1-5.El embarazo es, por sí mismo, un factor de riesgo de enfermedad tromboem-bólica. Por ello, es importante una correcta anticoagulación durante el perí-odo del embarazo y el puerperio en mujeres con riesgo tromboembólico3,6.El problema surge cuando se debe elegir el tratamiento anticoagulante queproteja a la madre tanto de complicaciones trombóticas como hemorrágicas,y, a la vez, no sea perjudicial para el feto. En los diferentes estudios realiza-dos, sobre todo en mujeres portadoras de prótesis mecánicas de válvulas car-díacas, se observó que el riesgo de embriopatía asociada con warfarina era deun 4%, sobre todo en el primer trimestre. La anomalía congénita más carac-terística es la embriopatía por warfarina, y se caracteriza por hipoplasia nasaly punteado epifisiario. Otras anomalías descritas son alteraciones neurológi-cas, como hidrocefalia y retraso mental, labio leporino, polidactilia e hipo-plasia ventricular izquierda, entre otras3,7.


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En el segundo trimestre no parece existir riesgo de embriopatía, y, por tan-to, se puede tratar con anticoagulantes orales. En el tercer trimestre, se debetener en cuenta el momento del parto, por lo que se recomienda retirar eltratamiento anticoagulante oral (TAO) por las posibles complicaciones he-morrágicas durante el parto.En el puerperio, dado que existen indicios de que el TAO no pasa a la lechematerna, no existe contraindicación para reiniciarlo.Por ello, se desaconseja a las mujeres que estén en TAO quedarse embaraza-das, y ante un retraso de la menstruación de más de una semana deben po-nerse en contacto enseguida con el médico especialista y confirmar o descar-tar el embarazo. Si se confirma dicho embarazo, el hematólogo debe retirarinmediatamente el TAO e iniciar heparina de bajo peso molecular.En conclusión, y sin que exista en la actualidad consenso sobre el tratamien-to más adecuado durante el embarazo, las recomendaciones actuales son:

1. En el primer trimestre, retirar el TAO e iniciar heparina de bajo peso mo-lecular.

2. En el segundo trimestre, se puede continuar con heparina de bajo pesomolecular o iniciar el TAO.

3. En el tercer trimestre, se recomienda suspender el TAO e iniciar o continuarcon la heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada cálcica.

4. En el puerperio, se puede iniciar el tratamiento anticoagulante oral.

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72

8. Manejo del tratamiento anticoagulante y educación del pacienteEl correcto manejo del TAO es crucial en la obtención del máximo beneficioen cuanto a la disminución de los problemas tromboembólicos y hemorrági-cos derivados de un inadecuado control del tratamiento. La optimización en el manejo del tratamiento anticoagulante está relaciona-da con el tiempo que el paciente se encuentra dentro del intervalo terapéuti-co establecido, y también de una adecuada educación del paciente.Hoy día, existe controversia en cuanto al mejor método de manejo de estetratamiento, ya que dicho método debe integrar, de la mejor forma, la cali-dad de vida del paciente, un sistema de control de la ratio internacional nor-malizada adecuada y la supervisión especializada del médico, tanto del ma-nejo como de las posibles complicaciones derivadas del tratamientoanticoagulante.Las opciones en la actualidad son varias, aunque las más importantes son elautocontrol, el manejo por unidades especializadas en tratamiento anticoa-gulante, que en nuestro país la llevan a cabo los hematólogos, y el manejopor médicos de familia en Atención Primaria.Al comparar las diferentes formas de manejo, se ha llegado a la conclusión, se-gún estudios ya publicados, que el autocontrol y el control por especialistas enterapia anticoagulante aumenta el tiempo dentro del intervalo terapéutico ydisminuye la incidencia de episodios tromboembólicos y hemorrágicos, encomparación con el manejo por parte de médicos no especializados en TAO1,2.En estos estudios comparativos se observó que el manejo por parte de médi-cos especializados en terapia anticoagulante disminuía hasta un 50% los epi-sodios hemorrágicos y trombóticos comparado con el manejo por parte demédicos no especializados2.En cuanto al automanejo por parte del paciente mediante un coagulómetroy una adecuada educación, los últimos estudios presentan un aumento tantoen la calidad de vida del paciente como en el tiempo dentro del intervalo te-rapéutico, así como una disminución de los episodios hemorrágicos y trom-boembólicos1,3 con respecto al control por parte del médico especialista y,en mayor proporción, con respecto al médico no especializado.La educación del paciente también es un punto muy importante a tener encuenta, sea cual sea el sistema de control del tratamiento anticoagulante.Hay estudios que demuestran una mejora en la calidad del control anticoa-gulante cuando se lleva a cabo una adecuada educación sobre el tratamientoque van a recibir, la indicación, las interacciones con diferentes fármacos yalimentos, su correcto manejo y las posibles complicaciones derivadas de uncontrol inadecuado4. Los resultados de una buena educación al inicio deltratamiento aumentan la estabilidad de los controles en intervalo terapeúti-co y la complianza del paciente hasta en un 50-60%.


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En el caso del autocontrol, los resultados parecen ser mejores, o al menosigual de eficaces que el control por parte de médicos especialistas, con unaimportante ventaja: que mejoran la calidad de vida del paciente, ya que nose necesita el traslado al centro, y también aumenta la estabilidad del trata-miento, ya que el paciente adquiere conocimientos sobre el tratamiento an-ticoagulante y, por tanto, se responsabiliza, en mayor grado, sobre su controly adecuado manejo3-5.

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Ficha técnica

SINTROM®

SINTROM UNO®

Acenocumarol

Composición cualitativa y cuantitativa

SINTROM. Por comprimido: acenocumarol (DCI) 4 mg; excipientes: lac-tosa, sílice coloidal, estearato de magnesio, almidón de maíz, almidónde maíz pregelatinizado, talco.

SINTROM UNO. Por comprimido: acenocumarol (DCI) 1 mg; excipientes:lactosa, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, estearato de magnesio,hipromelosa.

Propiedades

SINTROM, derivado de la cumarina, es un anticoagulante que actúa in-hibiendo la acción de la vitamina K sobre la γ-carboxilación de cier-tas moléculas de ácido glutámico, localizadas en los factores de coa-gulación II (protrombina), VII, IX, X y en la proteína C, y sin la cualno puede desencadenarse la coagulación sanguínea. SINTROM prolon-ga el tiempo de tromboplastina a las 36-72 horas aproximadamente,según la dosificación inicial. El tiempo de tromboplastina se norma-liza a los pocos días de retirar el medicamento. El acenocumarol seabsorbe vía oral, con rapidez, con una biodisponibilidad sistémica deun 60% como mínimo. La Cmáx se alcanza al cabo de 1-3 horas y lasAUC de concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis ad-ministrada en un rango de 8-16 mg. Debido a las variaciones inte-rindividuales no puede establecerse ninguna correlación entre la con-centración plasmática de acenocumarol y el nivel de protrombinaaparente.Los pacientes mayores de 70 años suelen tener concentraciones plasmá-ticas mayores que los jóvenes con la misma dosis diaria.

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La mayor parte del acenocumarol se halla en plasma, unido en un98,7% a proteínas plasmáticas, especialmente a albúmina.El acenocumarol pasa a la leche materna en cantidades prácticamenteno detectables y atraviesa la barrera placentaria. Se metaboliza intensa-mente dando lugar a metabolitos, al parecer farmacológicamente inac-tivos en el ser humano. Su vida media de eliminación plasmática es de8-11 horas: sólo el 0,12-0,18% de la dosis se excreta inalterado en laorina. La excreción acumulativa de metabolitos y de sustancia activainalterada durante ocho días se eleva al 60% de la dosis en la orina y al29% de la dosis en las heces.

Indicaciones

Tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas.

Posología

La sensibilidad a los anticoagulantes varía según los individuos y puedevariar también a lo largo del tratamiento. Por ello se hace imprescindi-ble la realización de pruebas de coagulación para adaptar constantemen-te la dosificación según los resultados obtenidos. En caso de no poderseefectuar estas pruebas, deberá renunciarse a la utilización de SINTROM.La dosis diaria se tomará siempre de una vez y a la misma hora del día.Consúltense los apartados de Advertencias, Precauciones e Interacciones en lorelativo a las adaptaciones de las dosis según las circunstancias clínicas.Dosis inicial: si el resultado de las pruebas de coagulación (p. ej., el va-lor de Quick) antes de instituir el tratamiento se halla dentro del mar-gen normal, se aconseja generalmente:

8 (-12) mg el primer día.4 (-8) mg el segundo día.

Si el resultado es anormal al principio, la medicación se iniciará con su-ma cautela.Terapéutica de mantenimiento y controles de la coagulación: la dosis de man-tenimiento, ajustada individualmente, varía en general entre 1 y 8 mgal día, en función del valor de Quick del paciente en concreto y de laenfermedad:

Valor de Quick* Dosis diariaMás de 50% 2 comprimidos = 8 mg30%-50% 1 comprimido = 4 mg15%-29% 1/4-1 comprimido = 1-4 mg

*Valores obtenidos con tromboquinasa Geigy.

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Ficha técnica

Las pruebas de coagulación deberán realizarse antes de instituir eltratamiento y luego a diario hasta que se estabilice la coagulaciónentre los límites deseados. Más adelante pueden prolongarse los in-tervalos entre los controles. Se recomienda efectuar las extraccionesde sangre para las pruebas de laboratorio siempre a la misma horadel día.Con vistas a la estandarización, se ha introducido recientemente el INR(International Normalized Ratio) que, mediante tromboplastinas calibra-das, permite una comparación internacional. El INR es el cociente en-tre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo detromboplastina normal, elevado al Índice de Sensibilidad Internacional(ISI), determinado por el método de la O.M.S. para la tromboplastina dereferencia. A medida que desciende el valor de Quick aumenta el delINR.El margen terapéutico que ha de alcanzarse se halla, en general, entreunos valores del INR de 2,0 y 4,5, según sea el cuadro clínico. Dentrode este margen, la mayoría de los enfermos tratados no presentan reci-diva de la trombosis ni complicaciones hemorrágicas graves.Una vez que ha cesado la medicación con SINTROM, no hay peligro, porlo general, de hipercoagulabilidad reactiva ni es preciso reducir paula-tinamente la dosificación al terminar un tratamiento. No obstante, encasos muy raros y en ciertos pacientes con alto riesgo (p. ej., después de uninfarto de miocardio), puede producirse una hipercoagulabilidad de re-bote. En tales enfermos, la suspensión de la terapéutica anticoagulantese llevará a cabo gradualmente.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al acenocumarol y derivados.Embarazo.Falta de cooperación por parte del enfermo.Estados patológicos en los que el riesgo de una hemorragia sea mayorque el beneficio clínico posible, por ejemplo:

Diátesis hemorrágica y/o discrasia hemática.Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el SNC, operacionesoftalmológicas e intervenciones traumatizantes que pongan al descu-bierto grandes superficies de tejidos.Úlcera gastroduodenal o hemorragias manifiestas en los tractos gas-trointestinal, urogenital o respiratorio, hemorragias cerebrovasculares,pericarditis y derrames pericardíacos, endocarditis lenta.Hipertensión grave, lesiones graves de los parénquimas hepático y renal.Actividad fibrinolítica aumentada (p. ej., después de operaciones depulmón, próstata, etcétera).

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Advertencias

En ciertos estados o afecciones p. ej., tirotoxicosis, tumores, enfermeda-des renales, infecciones e inflamaciones, la fijación proteica de SINTROM

puede hallarse reducida con el correspondiente aumento de la activi-dad, por lo que se precisa una estrecha vigilancia médica.

Precauciones

Si la función hepática está limitada, se tendrá mucha precaución por elposible menoscabo en la formación de los factores de coagulación. Lostrastornos que afectan la absorción gastrointestinal pueden alterar elefecto anticoagulante de SINTROM. Se dosificará con suma cautela a lospacientes que padezcan insuficiencia cardíaca grave, ya que es posibleque la activación o γ-carboxilación de los factores de coagulación estélimitada en presencia de congestión hepática. En cambio, puede ser ne-cesario aumentar la dosificación en la fase de compensación.En pacientes de edad avanzada se vigilará estrechamente la medicaciónanticoagulante.Al ser extensamente metabolizado en el hígado, la función renal me-noscabada apenas influye sobre la eliminación de acenocumarol. Noobstante, se tendrá precaución por la posibilidad de que haya un tras-torno plaquetario subyacente.Las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas durante eltratamiento con anticoagulantes y, por tanto, están contraindicadas.Las inyecciones subcutáneas e intravenosas, por el contrario, no provo-can tales complicaciones.Cuando debido a intervenciones terapéuticas o diagnósticas (p. ej., an-giografía, punción lumbar, cirugía menor, extracciones dentales, etc.)deba acortarse el tiempo de tromboplastina, ello se hará con especialmeticulosidad.SINTROM no influye sobre la capacidad de conducir vehículos o manejarmáquinas, sin embargo, es conveniente que los pacientes tratados am-bulatoriamente lleven consigo una hoja de control de coagulación porsi resultan heridos.SINTROM contiene lactosa y aunque se han descrito casos de intoleranciaen niños y adolescentes, la cantidad presente en esta especialidad no esprobablemente suficiente para provocarla.

Embarazo y lactancia

Puesto que SINTROM, al igual que otros derivados de la cumarina, pue-de estar relacionado con malformaciones congénitas del embrión, no seadministrará durante la gravidez. Las mujeres en edad reproductiva de-

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Ficha técnica

berán tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento. La sustan-cia activa pasa a la leche materna en cantidades tan pequeñas que noson de temer efectos indeseados en el lactante; sin embargo, se reco-mienda como precaución administrarle 1 mg de vitamina K1 a la se-mana, a título profiláctico.

Incompatibilidades

No se han descrito.

Interacciones

De las numerosas interacciones entre las cumarinas y otros fármacos, sedescribirán sólo las de relevancia clínica. Los mecanismos importantesrelacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción,la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizante y unadisponibilidad reducida de la vitamina K. Aunque sólo un número li-mitado de tales interacciones es significativo, todo tratamiento puedeimplicar un riesgo de interacción. Por tanto, es preciso vigilar estrecha-mente la coagulación y controlarla a menudo (p. ej., dos veces por se-mana) cuando se prescriba un medicamento en combinación conSINTROM o se interrumpa la administración simultánea.El empleo concomitante con los medicamentos siguientes puede poten-ciar el efecto anticoagulante: alopurinol, esteroides anabólicos, andró-genos, antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, quinidina), antibióticos (p.ej., eritromicina, tetraciclinas, neomicina, cloranfenicol), ácido clofíbri-co, así como sus derivados y análogos estructurales, disulfiram, ácidoetacrínico, glucagón, antagonistas de los receptores de histamina H2,derivados del imidazol (p. ej., metronidazol, miconazol, incluso aplica-do localmente), sulfamidas de acción prolongada (inclusive cotrimoxa-zoles), antidiabéticos orales, hormonas tiroideas (inclusive dextrotiroxi-na), sulfinpirazona.Se desaconseja la administración de SINTROM con sustancias que modi-fiquen la hemostasis ya que puede reforzarse el efecto anticoagulante yaumentar el peligro de hemorragias gastrointestinales. Entre tales fár-macos se encuentran principalmente la heparina y los siguientes inhi-bidores de agregación plaquetaria: ácido salicílico y derivados, y fenil-butazona u otros derivados pirazolónicos. Cuando SINTROM se combinecon otros antiinflamatorios no esteroides se recomienda, por precau-ción, controlar más a menudo la coagulación.El empleo concomitante con los medicamentos siguientes puede dismi-nuir el efecto anticoagulante: aminoglutetimida, barbitúricos, carba-mazepina, colestiramina, griseofulvina, anticonceptivos orales, rifampi-cina y diuréticos tiazídicos.

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La administración simultánea de SINTROM con derivados de la hidantoínapuede elevar la concentración sérica de ésta. Administrado con deriva-dos de la sulfonilurea puede incrementarse el efecto hipoglucemiantede éstos.Dado que no puede predecirse ni la severidad ni los signos iniciales deuna interacción con alcohol, se evitará el consumo excesivo sobre todosi el paciente presenta además trastornos de la función hepática.

Efectos secundarios

Se han comunicado hemorragias en diversas partes del organismo (trac-to gastrointestinal, cerebro, aparato urogenital, útero, hígado, vesículabiliar, ojos) en función de la intensidad de la terapia, la edad del pa-ciente y la naturaleza de la enfermedad de base, pero no en función dela duración de la medicación.Raramente se han descrito, con derivados similares de la cumarina, mo-lestias gastrointestinales (inapetencia, náuseas, vómitos), reaccionesalérgicas en forma de urticaria, dermatitis y fiebre así como caída rever-sible del cabello.También se han dado a conocer casos aislados de necrosis cutáneas he-morrágicas relacionadas generalmente con un déficit congénito de pro-teína C y de lesiones hepáticas.

Intoxicación y su tratamiento

Mientras que las dosis únicas, aunque sean muy altas, no suelen ser pe-ligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeri-das para la terapéutica, puede dar lugar a manifestaciones clínicas desobredosificación.La sensibilidad individual a los anticoagulantes orales, la cuantía de lasobredosis y el período de tratamiento constituyen factores decisivospara la aparición y la gravedad del cuadro de intoxicación.El cuadro clínico se caracteriza principalmente por la aparición a los 1-5 días de hemorragias en diversos órganos. Otros síntomas son taqui-cardia, hipotensión y trastornos de la circulación periférica a conse-cuencia de la pérdida de sangre, así como náuseas, vómitos, diarrea ydolores abdominales espasmódicos. En las pruebas de laboratorio puedecomprobarse un valor de Quick extremadamente bajo (o un valor INRalto), prolongación considerable del tiempo de recalcificación o detromboplastina y trastornos de la γ-carboxilación de los factores II, VII,IX y X. La vitamina K1 es capaz de contrarrestar, generalmente a las 3-5 horas,la inhibición causada por SINTROM de la γ-carboxilación hepática de losfactores de coagulación que dependen de la vitamina K.

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Ficha técnica

Si el tiempo de tromboplastina era normal cuando se tomó la sobredo-sis, la sustancia activa puede eliminarse parcialmente induciendo vómi-tos o efectuando un lavado de estómago y administrando carbón activa-do o un laxante de efecto rápido o administrando colestiramina la cualaumenta significativamente su eliminación por interrupción del cicloenterohepático.En caso de presencia de hemorragias clínicamente insignificantes, amenudo basta reducir pasajeramente la dosis de SINTROM. En caso dehemorragias moderadas, 2-5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si seproducen hemorragias intensas, se inyectarán 1-10 mg de vitamina K1por vía intravenosa muy lenta (no más de 1/mg por minuto). Se admi-nistrarán dosis adicionales (hasta 40 mg diarios como máximo) a inter-valos de cuatro horas. La vitamina K1 no deberá inyectarse por vía in-tramuscular. Se tendrá presente que dosis superiores a 5 mg puedencausar resistencia a los anticoagulantes orales durante varios días, demanera que se recurrirá temporalmente a la heparina si ha de prose-guirse la anticoagulación. Al mismo tiempo se reanudará la anticoagu-lación oral y, cuando se haya alcanzado el margen terapéutico, se retira-rá la heparina. Si sobreviene una hemorragia con peligro mortal, puede abolirse inme-diatamente el efecto del tratamiento con SINTROM mediante la infusiónintravenosa de concentrados de plasma congelados o de sangre comple-ta fresca para reemplazar los factores de coagulación II, VII, IX y Xque falten.En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio deInformación Toxicológica. Teléfono: 915 62 04 20.

Presentación y PVP

SINTROM Comprimidos fraccionables de 4 mg, envase con 20 comprimi-dos, 2,38 EUROS (I.V.A.).SINTROM UNO Comprimidos, envase con 60 comprimidos, 1,68 EUROS

(I.V.A.).

Con receta médica

Productos de aportación reducida para los beneficiarios de la SeguridadSocial. La prescripción de estos productos puede efectuarse en las rece-tas para tratamientos de larga duración. TLD.


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