le suivi biologique avant et après transplantation hépatique

Dossier scientifique Biologie h~patique (1)

.4Utide

LE SUlVl BIOLOGIQUE AVANT ET APRILS TRANSPLANTATION HI PATIQUE

Yvon Calmus, a.., Fi lom~na Cont i a, Michel Vaubourdol le b

R 6 s u m 6

Dans les suites imm~diates de la transplantation h(~patique (TH), la biologie a toujours un r61e essentiel pour de~tecter pr~cocement

les urgences que sont la non-fonction primaire du greffon, la thrombose de I'art(~re h6patique, le rejet. En revanche, la biologie

est peu sensible et peu sp~cifique pour les autres complications pr~coces (infections, I~sions d'isch~mie-reperfusion, st~noses

biliaires). A distance, la biologie est utile au diagnostic de r~cidive de la maladie initiale et de rejet chronique. En fait, les progrbs

les plus r~cents de I'approche biologique au cours de la TH concernent le patient en attente de TH, avec la mise au point

de scores (donor risk index chez le donneur, score MELD [model for end-stage liver disease] chez le receveur) visant & optimiser

I'attribution des greffons, dont la p~nurie s'est accentu~e au cours des r~centes ann~es, et r~valuation non invasive de la fibroseo

Cytolyse - cho lestase - insuf f isance h6patoce l lu la i re -

f ib rose h 6 p a t i q u e - d r r h o s e - scores.

S u m m a r y : B i o l o g i c a l f o l l o w - u p b e f o r e a n d a f t e r l iver

t r a s n p l a n t a t i o n .

Immediately after liver transplantation (LT), the biological parameters are essential to make the urgent diagnosis of primary non function of the graft, hepatic artery thrombosis or acute rejection. In contrast, the biological signs of the other early complications (infections, ischemia-reperfusion lesions, biliary

stenosis) are not characteristic. For the long term follow-up, biological parameters are useful for the diagnosis of recurrent diseases or chronic rejection. However, the most recent advances of biology in the field of LT are the evaluation of the risks related to the donor (donor risk index) or to the recipient (MELD score), with the aim to improve the graft allocation, and the non invasive evaluation of fibrosis.

Cytolysis - cholestasis - l iver fa i lure - l iver f ibrosis -

cirrhosis scores D

1. Introduction

L e suivi biologique apr~s transplantation h~patique (TH) fait toujours appel aux m~mes param~tres, et peu de travaux se sont attachds

am61iorer ce suivi depuis 10 ans [9]. Les progr~s les plus r~cents, qui feront robjet d'une analyse plus ddtaill~e dans cet article, concement le patient en attente de TH, avec la mise au point de scores (chez le donneur comme chez le receveur) visant ~ optimiser I'attribution des greffons, dont la p~nurie s'est accentu6, et r~valuation non invasive de la fibrose, probl~me commun b toute I'h~patologie.

a Service de chirurgie Groupe hospitalier Cochin 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75679 Paris cedex 14

b Service de biochimie A Groupe hospitalier Saint-Antoine 184, rue du Faubourg Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12

* Correspondance [email protected]

arUde re~u le 4 octobre, accept6 le 20 octobre 2006.

© 2006 - Elsevier Masson SAS - Tous droits r~serv(~s.

2. L'(~valuation du pat ient en at tente de TH

Depuis 2001, le score MELD est utilis~ aux Etats-Uni~ pour I'attribution des greffons h~patiques (http://www.optn.org) : MELD -- 10 x [0,95? x log e cr~atinine (mg/dl) + 0,378 x log e bilirubine (mg/dl) + 1,12 x log e INR + 0,643]°

Ce score, initialement mis au point pour (~valuer le risque de mortalitd ~ 3 mois, apr~s mise en place d'un TIPS [25], s'est av(~r~ (~galement excellent pour 6valuer le risque de mortalit~ g~n~rale des cirrhotiques ~ 3 mois (figure 1) [52]. Uint~r~t de ce score, par rapport au score classique de Child-Pugh, est qu'il repose exclusivement sur des param~tres quantitatifs objectifs (INR, bilirubine, cr(~atinine), et qu'il est continu, de 1 ~ 40. Ce score est utilis~ dans chaque r*~gion

Revue Francophone des Laboratoires, ddcembre 2006, N" 387 79

Dossier scientifique B/ok, g/e h~pa~ue (1)

16 14 12 10 8

0 1

-~-kLAT(xLSN) I ~ T P ( % ) * ASAT (x LSN) • Bilirubine (umol/I)

2 3 4 5 6 7 8 9 '10 11 12 13 14 Jours post-greffe

120

80

40

0

administrative amdricaine pour ordonner les patients en attente de THen fonction de la gravit~ de leur maladie. Son efficacit~ a (~t~ ddmontr~e a posteriori par la r(~duction de la durde d'attente et par la rdduction (non significative ;t ce jour) de la mortalit(~ en attente et de la mortalitd globale des receveurs. De plus, son (~valuation ;1 1 et 2 ans apr~s sa raise en place [28, 34], nous a appris qu'il existait un seuil de b~n(~fice pour le receveur : plus le score est (~levd, plus le ratio entre mortalit(~ post-op~ratoire/mortalit(~ en liste d'attente diminue, t~moignant du bdndfice r(~el pour le receveur ; au dessous de 15, environ, ce ratio est de I'ordre de 1, indiquant I'absence de b(~n(~fice (figure 2). Le score MELD comporte cependant des limites, qui ndcessitent sa rdactualisation r(~guli(~re.

a. II est real adapt(~ aux pathologies non cirrhotiques. La principale pathologie = (~chappant • au r01e pr~dictif du score MELD est le carcinome h(~patocellulaire (CHC) d(~velopp(~ sur une cirrhose non grave (ou en I'absence de cirrhose) [34]. II a (~t(~ initialement d~cidd d'attribuer de fa?on arbitraire un score MELD (~lev(~ aux patients atteints de CHC : 24 en cas de CHC limitd (unique, moins de 2 cm) et 29 en cas de CHC plus ~volu~, puis 24 uniquement aux CHC (~volu(~s apr(~s les premiers 12 mois d'utilisation. Les autres pathologies mal class~es, en termes de gravitd, par le score, font robjet d'une ~valuation par un comit(~ d'experts.

b. II est imparfait, comme en t(~moigne la concordance (aire sous courbe AUROC) de 0,80 environ, sugg(~rant que 20 oh environ des facteurs explicatifs de la mortalit~ ne sont pas pris en compte par le score. Des modifications substantielles du score sont actuellement proposdes, telles que I'incorporation des natr(~mies basses (entre 120 et 135) et des variations rapides du score M ELD [41 ].

En France, I'attribution des greffons h6patiques est toujours r(~gie par des r(~gles complexes de priorit~ (~ super urgence - > urgence p(~diatrique > urgence adulte, et locale > r~gionale > nationale), puis par une attribution = par tour - ;1 chaque ~cluipe, qui a alors toute libert(~

6 - S t a t u s 1

5 - - o o o ~ n HF

4 - PNF /TAH

1 - 0

O - DO0 ~

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 6 10 14 18 22 26 30 34 38 40

80

de choisir le receveur qu'elle juge le mieux adapt6 (gravit(~ de la maladie, adaptation selon le poids ou I'&ge) au donneuro Cependant, une r(~flexion est actuellement en cours au sein de I'Agence de biom~decine pour modifier les r~gles de r~partition, et adopter un syst~me proche du syst~me am~ricain (qui tend actuellement ;1 diss~miner en Europe), tenant compte du score MELD, de la dur(~e d'attente en cas de CHC, et de la distance entre centre pr~leveur et centre de TH.

3. L'(~valuation du donneur

La = qualit6 - des greffons a globalement diminu6 dans les pays occidentaux depuis une dizaine d'ann(~es : les donneurs sent de plus en plus Ag6s, et les conditions du donneur et du pr61~vement de plus en plus m~diocres (st6atose fr6quente du greffon, utilisation d'amines pressives chez le donneur, arr~ts cardiaques, dur(~e d'ischdmie froide et/ou chaude 61ev6e...). La p(~nurie des greffons a fait que ces greffons = marginaux • sont de plus en plus utilis6s, quel que soit le type de greffe. Depuis un an, une r~flexion a d~but6 aux Etats-Unis pour attribuer ~galement au greffon h~patique un score de risque [18]. Ce score tient compte de 7 param~tres (&ge du donneur, arr~t cardiaque, greffon partagd/rdduit, donneur africain-am~ricain, petite taille du donneur, ddcbs de cause c~r~brovasculaire ou de cause non li~e ;1 un traumatisme). Associ~ ;1 la durde d'isch~mie froide et ;1 la distance donneur/receveur, il permet d'6valuer le risque de perte du greffon. Une r~flexion a lieu pour savoir quels receveurs doivent recevoir pr(H~rentiellement ce type de greffon :dans le passe, ce sont surtout les receveurs ;1g~s ;1 faible score MELD ; la Iogique serait plut0t de les attribuer ;1 des receveurs ;1 MELD dlevd, pour r6duire leur p~riode d'attente.

4. Le suivi b iologique apr~s TH

4.1. Les paramet res usuels et leur evolut ion normale

Le = bilan hepatique - couramment utilise apres TH cemporte les (~lements suivants : transaminases ALAT et ASAT, gamma-GT/ phosphatases alcalines, LDH, bilirubine, ionogramme sanguin/urinaire, creatinin6mie, albuminemie. D'autres tests sont systematiquement utilis~s : TP/facteur 5, NFS/plaquettes, dosages m~dicamenteux, recherches bacteriologiques (drains, sang, urine, crachats/ aspiration/lavages bronchiques, selles), tests virologiques (PCR virales : CMV, EBV...) et fungiques (antig~nemies)... Les tests plus specialises (recherche d'h~molyse, de MAT, clairance de cr(~atinine) sont utilis(~s en fonction du contexte.

Les suites imm~diates de la TH sont marqudes par les traces biologiques de I'ischdmie-reperfusion (figure 3) : ~l~vation de I'activit~ des transaminases, avec un pic (4 & 15 x limite supdrieure de la normale [LSN]) qui a lieu entre J1 et J2, et une normalisation vers JS, ~l~vation des enzymes de cholestase et plus inconstamment de la bilirubine, qui se normalisent aussi vers J8, mont~e progressive des tests de synth~se (TP, facteur 5), atteignant 50 oh vers J2-J3 et 80 oh vers JT. II existe cependant de grandes variations dans ces param~tres, en fonction du liquide de conservation utilis~, des dur~es d'isch(~mie et de la qualitd du greffon, des valeurs pr@TH observ~es chez le futur receveur...

4.2. Utilisation de la biologie pour detecter les compl icat ions

De nombreuses complications peuvent appareitre aprbs TH. La figure 4 indique les principales, avec leur d~lai habituel d'apparition.

R e v u e F r a n c o p h o n e d e s L a b o r a t o i r e s , dE~cembre 2 0 0 6 , NO 3 8 7

Dossier scientifique J

Biologie hdpatique (1) tide

1 0 - -

0,1

0,01

I I I

6-11 16-17 12-14

I I I I I I I

21-23 27-29 40+ 18-20 24-26 30-39 status I

Fibrose h~patique

Rejet chronique

Rdcidive de la maladie initiale

Complications vasculaires

St(~noses biliaires . . . . . . • . = ° ,

Isch~mie-reperfusion

,, small for size -

Complications i.n.tr.a.;..aJ~., o min~l.e§ .....

Reiet aiQu

Infections

TAH , . . . . . . . . . . o . o = o , , . . ° , . o . = ° , . . o , , . . = o . . . o o , , , o . . . o , . . . o . . . o o . . . . . . . , o , . .

Dysfon~ion/NFP du greffon

I I I I I I I I ~ [ I f I I

1 2 3 4 2 4 ann~es 5 semaines mois

La non-fonction primaire (NFP) du greffon (d~finie par le dEcEs ou la nEcessitE de retransplantation) doit ~tre diagnostiquEe trEs pr~cocement et conduire ~ I'inscription en = super urgence • (admise jusqu'E J14 par I'Agence de biomEdecine) du receveur pour retransplantation. Sa frEquence a Et~ trEs diversement apprEcide (2-22 oh), en fonction des critEres utilisds, et ne ddpasse pas 5 oh dans les series les plus rEcentes [26, 37]. Le diagnostic repose habituellement sur I'absence de remontEe des tests de synthEse, la persistance d'activitEs ElevEes des transaminases, et des signes d'insuffisance hEpatique (acidose, Elevation majeure des LDH, hypoglycEmie, non-rEveil). En cas de retard ~ la retransplantation, le danger est celui de I'insuffisance hEpatique aigu~ : oedEme cErEbral avec lesions irrEversibles, apparition d'infections et de dysfonctions organiques multiples (insuffisance rEnale, oed~me pulmonaire, choc...). Uadministration de prostaglandine E1 [23] ou de prostacy- cline [32] ne semble pas modifier radicalement le risque de NFP. II n'existe cependant pas d'El~ment diagnostique certain : rien ne permet de distinguer & coup s,',r une NFP d'un simple retard de reprise de fonction (dysfonction primaire) du greffon [26]. Des travaux dEj~ anciens ont tentE de mieux dEfinir ces concepts, en tenant compte notamment des valeurs des transaminases, du debit biliaire, du TP, des besoins en facteurs de coagulation [23, 26, 37] ; ASAT et TP au cours des 72 premieres heures post-TH sont le mieux corrEIEs au risque de

NFP, et ~ celui de s~uelles en termes de fibrose et de lesions biliaires sur le greffon [26]. I '~luipe de Beaujon a ru~emment suggErE que leur critEre = 50-50 • (moins de 50 oh de TP et bilirubinEmie supErieure 50 mmol/I ,~ J5), bien Etabli comme critEre prEdictif de mortalitE awes hEpatectomie [2] est Egalement valide awes TH. Cependant, le dElai de 5 jours paraTt trop tardif pour qu'il soit rEellement utile dans ce contexte. Des progrEs devront ~tre faits dans la connaissance des m,~._.anismes des idsions d'ischEmie-reperfuson hEpatique pour mettre au point des tests prEdictifs plus utiles de NFP.

La thrombose de I'artEre hEpatique (TAH) est Egalement une complication trEs prf~coce (dans les premiers jours) de la TH. Elle peut cependant survenir aussi tardivement (des annEes) awes la TH. Lorsqu'elle survient prEcocement, la TAH se traduit par une ElEvation majeure des transaminases et une insuffisance hEpatique aigu~. Elle doit conduire b une tentative de d~sobstruction (par voie art~riographique ou chirurgicale) ou ~! une retransplantation en = super urgence - (admise jusqu'b J14).

Une infection survient dans 50 oh b 80 oh des cas aprEs TH. Uinfection bactErienne (site opEratoire, pneumopathie, infection urinaire, bactEriEmie) est la plus frEquente. Elle se traduit par une fiEvre et une hyperleucocytose (inconstantes du fait de rimmunosuppression), une augmentation parfois rnajeure de la bilirubine, souvent disproportionnEe par rapport aux enzymes de cholestase, qui n'augmentent que peu ou pas. Les infections virales sont frEquentes ; b la phase prEcoce post-greffe, rinfection b cytomEgalovirus (CMV) est la plus frEquente ; elle se traduit par fiEvre, pancytopEnie, et peut donner des atteintes viscErales graves (pneumopathie, colite, hEpatite, atteinte neurolo- gique) ; infections ~ HerpEs virus, zona, infection b virus Epstein-Barr sent habituellement plus tardives, et peuvent apparaitre b tout moment aprEs TH. Les infections fungiques sont plus rares (5 b 10 oh des cas ; les infections invasives ~ Candida ou ~ Aspergillus surviennent sur un terrain altErE (retransplantation, infection bactErienne traitEe, insuffisance rEnale) et ont un pronostic reservE.

Le rejet suraigu, humoral, lid ~ une incompatibilit~ ABO, la prEsence d'anticorps anti-HLA, ou sans cause apparente, est exceptionnel apr~s TH. Uincidence du rejet aigu a beaucoup diminuE depuis 10 ans, grace aux progrEs de rimmunosuppression. Elle est actuellement de rordre de 20 oh [12]. De plus, les Episodes de rejet ont maintenant lieu plus tardivement (mc~diane J30), sent moins grave (moins de 10 oh de rejets aigus corticorEsistants), et sont rarement rEp~tds. La traduction biologique du rejet peut Atre cytolytique (ElEvation prE<lominante des transaminases, habituellement de I'ordre de 2 & 5 x LSN, mais pouvant atteindre plus de 10 x LSN, avec un rapport ASAT/ALAT < 1), notamment dans les rejets pr~coces, ou cholestatique (augmentation prc~lominante des enzymes de cholestase), notamment au cours des rejets tardifs, ou mixte. L'int~r~t de la mesure de I'aipha-glutathion-S-transfErase [16], plus sensible mais pas plus spdcifique que les transaminases, reste ~ ddmontrer de fagon prospective. La suspicion de rejet aigu doit conduire ~ la ponction-biopsie hEpatique, qui permet un diagnostic certain, une classification histologique de la gravitE du rejet, permettant d'adapter le traitement. La gravitE histologique n'est pas ~ aux anomalies biok)giques h~afiques [12].

Les complications intra-abdominales surviennent es~entiellement au cours de la premiere hospitaiisation : hEmorragie intra-abdominale, fuite biliaire ou infection du site opEratoire. La fuite biliaire a une traduction souvent atypique : presence d'une collection intra-abdominale en imagerie, cholestase fluctuante, troubles neurologiques.

Les lesions d'ischEmie-reperfusion peuvent se traduire par un tableau de cholestase prolongEe (pouvant atteindre 3 semaines), souvent accompagnE d'une ElEvation moderate des transaminases et de signes d'insuffisance hdpatique (TP et facteur 5 < 80 %). Les lesions histologiques (stEatose, cholestase, ballonisation hEpatocytaire prEdominance centrolobulaire) sont assez caract(~ristiques [5].

Revue Francophone des Laboratoires, ddcembre 2006, N ° 387 81


En cas d'utilisation d'un greffon partag;1 trop petit pour le receveur, un syndrome commun;1ment d6nomm6 • small for size • peut apparaffre, vers le 7 e jour post-TH, caract6ris;1 par une cytolyse, une cholestase croissante, des signes d'insuffisance h;1patique puis une hypertension portaJe avec ascite [45]. Ce syndrome, probablement li;1 & des I;1sions de I'endoth~lium par un flux sanguin exceseif, pout n6cessiter la retransplantation. Plusieurs param;1tres ont ;1t;1 propos;1s pour ;1viter ce syndrome, tels qu'un volume du greffon sup~rieur ;t 1 oh du poids du receveur.

Les st;1noses biliaires se traduisent par une cholestase progressive, souvent anict;1riques. Elles n;1ceseitent une exploration radiologique et un traitement variable (radiologique, endoscopique ou chirurgical). Elles peuvent apparaltre apr~s quelques semaines, et parfois tr;1s tardivement apr;1s TH [53]. Elles r6cidivent fr;1quemment. Plusieurs types sont possibles : st;1noses de ranastomose, de bon pronostic, st6noses non anastomotiques, - isch;1miques -, en relation avec une thrombose tardive de I'art;1re ou sans cause apparente, de traitement difficile, et pouvant n6ceseiter la retransplantation.

Les autres complications vasculaires sont plus rares : st;1nose ou thrombose de la veine porte (qui se traduit par une hypertension portal• et un hyperspl;1nisme, des signes biologiques atypiques : cytolyse et cholestase mod~r;1es), st(~nose ou torsion de ranastomose cave suprah;1patique, qui peut se traduire par un tableau de Budd-Chiari aigu ou chronique, ou par un tableau d'ent;1ropathie exsudative.

La ri~idive de la maladie initiale •st le probl;1me majeur & distance de la TH [43].

e R~Jddive v i ra l • C. En France, 15 & 25 °h des patients I~n;1ficiant d'une TH sent porteurs du virus C au moment de la TH. Chez ces patients, la rdcidive virale est constante. Elle se traduit initialement par une h;1patite aigu~, avec une forte charge virale (d;1passant souvent 7 log en Ul/I), prdo~ent le pic de cytolyse (de I'ordre de 5 b 10 x LSN). Dans environ 5 oh des cas, cette h;1patite algu~ prend la forme d'une h;1patite fibrosante cholestatique, souvent responsabte d'une perte du greffon. Dans les autres cas, I'h;1patite aigu~ •st souvent r6solutive, et prdc..~le de plusieurs mois I'apparition d'une h~patite chronique dont I';1volution est souvent plus agressive que la maladie viral• C observ;1e chez les patients immunocomp~tents : une cirrhose est constat;1e dans 20 oh environ des cas =~ 5 ans apr6s TH. De ce fait, les patients transplant6s h;1patiques pour maladie virale C sont frdquemment amenes & 1o~neficier d'un traitement antiviral.

• Rilk:idive v irale B. La rdcidive de rhdpatite B est devenue rare, compte-tenu de rexistence de moyens efficaces de pr;1vention (immunoglobulines sp~if iques anti-virales B, lamivudine, adefovir, en fonction de la r;1plication virale B au moment de la TH). Elle se traduit par une h;1patite aigu~, avec forte r~plication du virus et la r t~opari t~ de rAg HBs. Ell• doit conduire bun traitement antiviraJ rapid&

• R~M:idive du ¢ardnome h~q=atocellulalre (CHC). Elle a lieu dans environ 20 oh des cas. EUe est moins fr;1quente Iorsque les crit;1res de Milan (nodule principal de moins de 3 cm, pas plus de 3 nodules) sont respect6s (moins de 10 oh) que Iorsqu'ils ne le sont pas. Le suivi post-TH fait appel au dosage de ralpha-fostoprot;1ine, qui remonte en cas de r6cidive (intra- ou extra-hdpatique) dans le cas des CHC s~cr;1tants.

La r;1cidive des maladies auto-immunes est plus contest;1e [42, 43]. La r;1cidive de la cirrhose biliaire primitive a lieu dans environ 30 oh des cas. Elle se traduit par les memes signes qu'avant TH (cholestase progressive, marqueurs de fibrose, m6mes signes histologiques). Les anticorps anti-mitochondrie de type 2 ont une valeur limit;1e, car ils persistent parfois en I'absence de r;1cidive. La rScidive de I'h;1patite auto-immune a lieu dans environ 20 oh des cas. Elle se traduit par une cytolyse mod;1r;1e, des signes histologiques ;1vocateurs. Les auto-anticorps sont ;1galement de valeur r;1duite.

La r;1cidive de la cholangite scl(~rosante primitive est douteuse. Elle est 6voqu6e en cas de cholestase et de signes radiologiques et histologiques ;1vocateurs, mais le diagnostic de cholangite isch6mique, voire de rejet chronique, est ;1galement possible dans ce contexte.

Le rejet chronique est rare apr6s TH [43]. Son incidence est de rordre de 5 °h b 10 ans, mais sa prevalence pourrait 6tre sous- estim~e, car des travaux r;1cents sugg6rent qu'il peut se d~velopper on rabsence, i n - - t , d'anomalies biologiques h~:)atiques. La biopsie syst;1matique, & distance de la TH, garde donc tout son int~r6t.

4.3. Les p r inc ipaux synd romes a w e s TH

4.3.1. Cyto/ j ,se

La cytolyse doit toujoum 6tre prise en compte apr~)s TH. Les diagnostics ;t dvoquer sont diff;1rents selon la date. Un arbre d;1cisionnel est proposb (figure 5), avec un dbcoupage, bien s0r un peu artificial, en hospitalisation initiale (de rordre de 4 semalnes), et au-del& de 3 mois; entre les deux, les deux types de diagnostics sont bien s0r possibles.

,k3.~ Cholestase

Une (~k~vation minim• des gamma-GT est fre~luente aprbs TH. En css d'augmentation inhabituelle de leur valeur, les diagnostics ;t ;1voquer sont sugg6r6s selon un arbre d~cisionnel (figure 6).

4.3.3. Cytop~nles

La fr~quence de I'an(~nie •st de t'ordre de 20 o/0 apr~s TH. Les causes pr6coces d'an6mie (avant la sortie de I'hospitalisation initial•) sont essentiellement les salgnements per- et postop~ratoires pr~coces, les m(~dicaments my;11otoxiques, les infections et syndromes inflammatoires. Les causes d'ar~mie plus tardive& au-del& de J30, sont nombreuses (tableau I). La fr~luence des leucol:~nies, comme cell• des thrombol~nies, et |es causes, sont dans les deux cas, essentiellement les m~licaments my;11otoxiques et rhyperspl6nisme.

Uinfection par le cytom;1galovirus peut induire une an;1mie, mais qui est rarement au premier plan ; la leucop~nie et la thrombol~nie sont souvent prddominantes. Le traitement par le ganciclovir est efficace dans la quasi-totalit~ des cas. Parvovirus 19 •st responsable d'an6mies surtout chez renfant.

Apr~s TH, la carence martial•, en folatss et en vitamin• B12 •st rare [29], ~ t du falt de I'utilisation presque syst~rnatique de fer et de s u ~ n t a t i o n s vitaminiques clans la ~ p o s t ~ t o i r e ~ . La carence martial• b distance de la TH dolt fair• rechercher une perte digestive, notamment une maladie u ~ g a s t r o d ~ .

L'utilisation de mycophdnolate mof;1til (MMF) ou d'azathioprine est clairement associ;1e & un risque accru d'an;1mie, leucol~nie et thrombop~nie. II existe une corr;11ation entre le dosage m~licamen- teux et rapparition d'une an;1mie [6]. Uint;1r6t d'une mini-alre sous courbe, pour rdcluire les cytop~nies, n'a pas ~6 ~abli dans ce contexte. Le sirolimus •st capable d'induire une an~mie dont le m~.,anisme est probablement inflammatoire [47]. Un traitement associant interferon I:~gyl6 et ribavirine •st souvent institu6 en cas de r,~cidive virale C. Uinterf;1ron poss4~e un •fret my;11otoxique portant sur les lign;1es blanche et plaquettaire. La ribavirine poss~le un •fret h~molytique. L'an;1mie •st la cause la plus fr(~luente de r~luction de dose ou d'interruption du traitement antiviral apr;1s TH. Uassociation d'autres m;1dicaments my;11otoxiques (allopurinol, cotrimoxazole...) est d;1conseill;1e. En cas d'insuffisance rdnale, une r~cluction des doses de ribavirine ou un espacement des doses sont vivement conseill6s. Uutilisation d'Epo etJou de G/CSF permet de maintenir le traitement antiviral et de permettre r6radication virale m6me darts les cas o,',

82 Revue Francophone des Laboratoires, cl~¢embre 2006.1'4" 387

Biologie hdpatique (1) .&rUde

Periode pr6coce (hospitalisation initiale)

P~riode tardive (> 3 mois)

ALAT, ASAT > 10N

NFP TAH Rejet aigu ou suraigu

Echo-doppler Arteriographie PBH

ALAT, ASAT 2 b 10 N

Rejet aigu Infection Complication abdominale Ischemie-reperfusion ,, small for size ,,

Echo-doppler Scanner Pr~l~vements infectieux PBH

ALAT, ASAT > 10N

TAH

PBH

ALAT, ASAT 2 & 10 N

Rejet aigu Infection Complication abdominale

Echo-doppler Scanner Prel~vements infectieux PBH

P6riode precoce (hospitalisation initiale)

7GT > 5N et croissant

St~nose biliaire Rejet aigu ,, small for size ,, Ischemie-reperfusion

7GT < 5N

Rejet aigu Infection Complication abdominale

Echo-doppler Echo-doppler Scanner Scanner Pr~levements infectieux PBH PBH

Laparotomie exploratrice

Periode tardive (> 3 mois)

7GT > 5N et croissant

Stenose biliaire Rejet aigu

Echo-doppler Scanner PBH

7GT < 5N

Rejet aigu Infection R~cidive de la maladie initiale

Echo-doppler Scanner Pr~l~vements infectieux PBH

I'anemie ou la leucopenie aurait habituellement conduit & rinterruption du traitement antiviral [7]. En cas de thrombopenie predominante, I'embolisation splenique, voire la splenectomie reste le seul recours s'il est essentiel de maintenir le traitement antiviral [3], en rabsence actuelle de facteurs de croissance plaquettaire.

Uaplasie medullaire est exceptionnelle awes TH. Elle a ete observee en particulier en cas de TH pour hepatite fulminante de cause inconnue. Le diagnostic de microangiopathie thrombotique (MAT) repose sur des tests classiques (tableau I). La MAT est favorisee par les anticalcineurines.

L'existence d'une insuffisance renale grave (pre-dialyse) est constatee dans au moins 8 °/o des cas & 7 ans et 18 % des cas & 13 ans [19]. Par ailleurs, une insuffisance renale moderee est vraisemblablement largement sous-evaluee awes TH. Le r61e de cette insuffisance r~nale moderee dans la survenue d'une anemie est mal dvalue apres TH. 1 'hyperspldnisme est une complication frequente de rhypertension portale : elle s'attenue awes TH [56], cependant, I'existence d'un hypersplenisme residuel est real etablie ; I'amdliora- tion de I'anemie awes embolisation splenique, chez des patients beneficiant d'un traitement de la recidive virale C apres TH [3], suggere fortement que rhypersplenisme persiste de fa£on definitive apres TH. Une autre cause probable d'anemie est le defaut de production d'EPO. Dans un travail recent, nous avons confirme [4] que la production d'EPO etait reduite awes TH, et montre que le

mecanisme possible etait un effet inhibiteur direct des anticalcineurines, en particulier de la ciclosporine, sur la production d'EPO. La conjonction d'une insuffisance renale occulte et d'un defaut de production d'EPO induit par les anticalcineurines pourrait etre une cause frequente d'anemie post-TH.

4.4. La b io logie comme evaluat ion non invasive de la fonct ion du greffon

4.4.1. Evaluation non invasive de la fibrose

De nombreuses complications, symptomatiques ou non, sont susceptibles de provoquer des lesions de fibrose progressives du greffon, dont le risque & long terme est la necessite d'une retransplantation. II s'agit en particulier des sequelles des lesions d'ischemie- reperfusion, des rejets aigus, du rejet chronique, de la rdcidive virale C, mais aussi des complications biliaires et vasculaires. Apres la TH, plus de 40 % des patients ont des anomalies des ALAT, des ASAT et de la bilirubine, et la majorite ont au moins rune des valeurs au-des- sus de la limite superieure de la normale [43]. Histologiquement, une inflammation portale est constatee dans pres de 50 o/0 des cas et une fibrose dans 40 & 50 % des cas [43]. De plus, la correlation entre intensit~ des lesions histologiques et anomalies biologiques est mediocre [40], particulierement celle avec le degre de fibrose [36].

Revue Francophone des Laboratoires, decembre 2006, N = 387 83

Biologie h~patique (1)

I=NklBmCe alarm lrN

Parvovirus 19, CMV

Date po l t - i lmne

1-12 semaines (CMV) V~rus

Deficit martial, Elevee en cas de perte sanguine Constant Fer, ferritine, dosages folates, deficits vitaminiques vit. B12

Medicament Constante Reduction, arret Frequent : azathioprine, MMF, ganciclovir, interferon (myelotoxicite), ribavirine (hemolyse) Rare : anticalcineurines (insuffisance renale, anemie hemolytique) Sirolimus, cotrimoxazole, allopurinol Corticd~'des, AINS (ulcere)

Rare Hemolyse, MAT Surtout precoce Puis toxicite m~dicamenteuse ?

1re=t= d l a g ~ l U m

PCR, serologies, antigen~mie

Mesure de fonction renale, recherche de saignement

LDH, haptoglobine, schizocytes, bilirubine, test de Coombs

Hypersplenisme 100 % ? Pr~lominant en phase precoce Duree de vie des G R, sequestration splenique

Insuffisance renale Environ 10 % & 10 ans pour Augmentant avec le temps Clairance, PBR... les formes graves

AINS : antiinflammatoires non stero~diens ; CMV : cytomegalovirus ; GR : globules rouges ; MAT : m=croangiopathie thrombotique ; PBR : ponction-biopsle renale.

Une ~valuation precise et r~pdtde de la fonction du greffon est n~cessaire. C'est ainsi que la majorit~ des ~quipes continuent & r(~aliser, en plus des ponctions biopsies h(~patiques (PBH) indiqu~es par des anomalies du bilan h~patique, des PBH syst6matiques. Cependant, il existe un risque inherent ~ la biopsie, bien qu'il n'ait pas ~t~ bien ~valu~ chez les transplant~s. Dans la population g~n~rale, 0,3 % subissent une complication grave, et la mortalit(~ est de rordre de 0,03 % [8, 50]. De plus, la variabilitd d'6chantillonnage et la varia- bilitt~ inter-observateur [48] sont des limites bien connues de la PBH.

Un outil non invasif permettant d'~valuer de faqon fiable les I(~sions histologiques du greffon pourrait avantageusement remplacer certaines biopsies et confirmer I'existence d'une fibrose extensive ou d'une cirrhose du greffon. La recherche de marqueurs non invasifs de fibrose h~patique a fait robjet de nombreuses ~tudes. Leur performance a (~t~ reconnue pour le diagnostic non invasif de cirrhose [20, 33, 46, 49, 54], mais leur valeur est plus faible pour d~tecter une fibrose plus mod(~r~e (tableau II). Le = fibrotest -, une formule combinant 6 marqueurs (&ge, haptoglobine, alpha2-macroglobuline, apolipoprot~ineA1, gamma-GT, bilirubin~mie totale), a r~cemment montr~ sa capacit~ 8 pr~lire I'absence de fibrose septale (F0 ou F1 ) dans 100 % des cas et la presence d'une fibrose septale (F2, F3 ou F4) dans plus de 90 % des cas chez des patients atteints d'h~patite C. Depuis cette publication princeps, la formule a (~t~ valid(~e dans diff~rentes populations et par une ~luipe ext~rieure [1, 31, 38]. Un - actitest • a ~t(~ c r ~ en ajoutant la valeur de rALAT aux pr~c~lents marqueurs. La variabilitd inter-laboratoire des r~sultats biologiques, maximale pour la GGT et I'ALAT, a (~t~ analysde, soulignant I'int(~r6t d'une standardisation de leur dosage et de leur expression en unitd, s intemationales. Des erreurs sont possibles en cas d'augmentation ou de diminution de certains param~tres biochimiques par un facteur non lid & la fibrogen~se h(~patique. Ceci est observ~ essentiellement en cas d'h(~molyse (diminuant rhaptoglobine) et de cholestase (augmentant de faqon marquee la GGT),

Biologie conventionnelle PIIIF ~ Collagene IV Laminine Ac Hyaluronique MP b, TIMP c APRI d

Fibrotest MEGX e

Fibroscan

Procollagene 3 ; b m~talloproteases test APRI (ASAT/plaquettes) ; e test de

14, 39, 49 10, 39, 55 10, 55 10, 55 14, 24, 27, 35, 39

35, 39 11 11 13 11

c inhibiteurs des m~talloproteases ; metabolisme de la lidocaine.

Chez les patients transplant~s h~patiques, aucun marqueur non invasif d'activit~ et de fibrose n'a ~t(~ valid~. II ~st possible qu'un taux plus dlevd de faux positifs du fibrotest soit observ~ dans cette population comparde ~ la population g(~n~rale, du fait d'un risque plus ~lev(~ de cholestase extra-h(~patique, d'h6molyse, d'infiammation li6e au rejet ou une majoration artificielle du chiffre de bilirubine totale en cas d'insuffisance r6nale.

Une nouvelle rn~thode non-invssive, et qui sernble reproductive, permet d'~valuer la fibrose h~patique rapidement au lit du malade en mesurant le degr~ d'61asticit~ du foie par ~lastom~trie (FibroScan, Echossns, France) [11 ]. U~lastographie impulsionnelle estime quantita- tivement 1'61asticit(~ ou la duret~ d'un tissu et donc la fibrose intra- h6patique. Cette me.sure permet d'~valuer le score de fibrose chez des

84 Revue ~ n e des Laborato~res, d~cembre 2006, N 4 387


Article

malades atteints d'hdpatopathie l i~e au virus C [11]. La combinaison du fibrotest et du FibroScan pourrait dviter la biopsie chez ces patients et aider b faire le diagnostic de cirrhose [11 ]. Cette technique n'a encore jamais ~td ~valuC=e apr~s transplantation h~patique.

4.4.2. Evaluation de la fonction h~patique

U(~valuation de la fonction h(~patique, comme outil pr~op~ratoire permettant de s~lectlonner les candidats b u n geste tel qu'une h(~patectomie, ou comma outil de suivi postopdratoire, en particulier apr~s TH, rests un enjeu important de recherche. Ces tests font appel

plusieurs param~tres : 1'6valuation de la masse h(~patocytaire fonctionnelle, tels que le test respiratoire b I'aminopyrine (15], ta

clairance du vert d'indocyanine [22, 30, 51], le test au galactose [22], I'~valuation de la capacit~ de m~tabolisme d'un m~dicament, tels que le m~tabolisme de la lidoca:l'ne [13, 22] ou de r~rythromycine.

La clairance du vert d'indocyanine est la technique la plus souvent utilis~e, sous I'une ou I'autre de ses formes : tentative de mesure de la clairance totale ou de la clairance intrinsfbque [51], pente d'~limination simplifi~e [21,22], voire mesure unique & 15 min [44]. Elle a clairement montr~ sa correlation avec les param~tres biochimiques classiques, le score de Child, et surtout I'existence de I~sions histolocjiques [Hod, 21,30] ou le devenir du greffon ou du patient [22, 44]. Une mesure digitale (utilisant un densitomOtre exteme) a et~ r~emment mise au point, et pourrait relancer I'int~r~t de cette mesure [17].

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86 Revue Francophone des Laboratolros. decembre 2006. N ° 38?

le suivi biologique avant et après transplantation hépatique

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