DISLIPEMIAS Y FARMACOS DISLIPEMIAS Y FARMACOS

Dra. Patricia LópezDra. Patricia LópezDra. Valeria AriasDra. Valeria AriasDra. Verónica Dra. Verónica TacchinoTacchino

Lípidos y dislipemiasLípidos y dislipemias

Definición:Definición:

Los lípidos son biomoléculas orgánicas Los lípidos son biomoléculas orgánicas formadas básicamente por C, Hformadas básicamente por C, H22 y O y O22; ; este último en porcentajes más bajos. este último en porcentajes más bajos. Además pueden contener P, NAdemás pueden contener P, N22 y y SS..

Funciones:Funciones:

Fuente de energía: los AGL son las moléculas Fuente de energía: los AGL son las moléculas orgánicas cuya oxidación genera mas energíaorgánicas cuya oxidación genera mas energía

Depósito de energía: en forma de TG en tejido Depósito de energía: en forma de TG en tejido adiposoadiposo

Estructural: el colesterol y FL son fundamentales Estructural: el colesterol y FL son fundamentales en la estructura y función celularen la estructura y función celular

Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, vitaminas, mediadores inflamatorios, etc.vitaminas, mediadores inflamatorios, etc.

También forman parte de otras moléculas tales También forman parte de otras moléculas tales como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)

Dos representantes:Dos representantes:

LipoproteínasLipoproteínas

ColesterolColesterol

LIPOPROTEÍNAS

Son macromoléculas estructuralmente formadas por una parte lipídica y otra proteica, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma proveniente de los alimentos (exógeno) y los sintetizados por nuestro organismo (endógenos), y transportarlos desde el intestino e hígado a los tejidos periféricos y, desde estos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares.

Apoproteína Lipoproteína función ______________________________________________________

Apo A-I HDL estructural, activa LCAT

Apo A-II HDL

Apo B-48 Quilomicrones (Q) estructural

Apo B-100 VLDL; LDL estructural, se une al receptor de LDL

Apo C-I VLDL; HDL activa LCAT

Apo C-II Q, VLDL, HDL activa la LpL Apo C-III Q, VLDL, HDL inhibe la LpL

Apo E Q, VLDL, HDL ligando para receptores

Metabolismo: Metabolismo: 3 tipos de 3 tipos de transportestransportes

Transporte exógeno de la grasa proveniente de la dieta, mediado principalmente por Qm y la enzima Lipoproteinlipasa.

Transporte endógeno de la grasa desde

hígado a tejidos periféricos.

Transporte reverso del colesterol hacia el hígado mediado por HDLc.

Transporte de grasas Transporte de grasas exógenoexógeno

Transporte de grasas endógeno

El receptor especifico de LDL es una glucoproteína que se encuentra en la superficie de casi todas las células de nuestro organismo.

Una vez producida la unión entre la LDL y el receptor este complejo se internaliza formando un endosoma que se fusiona al lisosoma, y las enzimas que contiene disgregaran e hidrolizaran los distintos componentes de las LDL.

Acetato 2C

Mevalonato 6C (3 x 2C)

Isopreno activado 5C

Escualeno 30C (6 x 5C)

Colesterol 27C

Síntesis de colesterol

Regulación de la síntesis de colesterol

- HMG-CoA reductasa, es el principal punto de control en la ruta de síntesis del colesterol.

-HMG-CoA reductasa es inhibida por fosforilación, catalizada por AMP-dependiente de protein kinasa (que también regula la síntesis y catabolismo de ácidos grasos).

-Contiene un dominio de detección de esterol (SSD)

-Degradación por poliubiquitinación de la enzima, señal para que se dirija al proteosoma.

20 S Proteasome (yeast) closed state

two views PDB 1JD2

– Familia de factores transcrip- Familia de factores transcrip-

cionales llamada SREBP cionales llamada SREBP (proteína ligadora regulada por (proteína ligadora regulada por esterol) regula síntesis de esterol) regula síntesis de colesterol y ácidos grasos. colesterol y ácidos grasos.

– SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de colesterol (activando transcripción de genes para colesterol (activando transcripción de genes para HMG-CoA reductasa) HMG-CoA reductasa) * controla la expresión del gen del * controla la expresión del gen del receptor para LDL receptor para LDL

– SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.

N C

membrane

cytosol

lumen

Proteínas SREBPs

tienen varios dominios

y están embebidas en la membrana del RE.

Dominio C terminal interactúa con proteína SCAP (proteína que rompe y activa a SREBP), que a su vez interactúa con prot regulada por insulina (Insig).

La activación de SREBP en el Golgi supone un clivaje secuencial, hecho por 2 proteasas (S1P/S2P), liberandose al citosol un dominio con actividad transcripcional ( el extremo N terminal).

El SREBP liberado puede El SREBP liberado puede

entonces translocarse entonces translocarse

al núcleo celular para regular al núcleo celular para regular

la transcripción de genes de la transcripción de genes de

enzimas involucradas en la síntesis de enzimas involucradas en la síntesis de

colesterol.colesterol.

N C

m e m b r a n e

c y t o s o l

l u m e n

S 2 P c l e a v a g e r e l e a s i n g S R E B P

S C A P - a c t i v a t e d S 1 P c l e a v a g e

FármacosFármacos

colesterol total, LDL y triglicéridos HDL, triglicéridos colesterol total, LDL y triglicéridos; HDL

colesterol total y LDL; HDL y triglicéridos LDL, HDL, triglicéridos colesterol total y LDL

LDL, HDL, triglicéridos LDL, HDL, triglicéridos colesterol total, LDL, triglicéridos LDL, HDL

colesterol total, LDL y triglicéridos triglicéridos

colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos

colesterol total, triglicéridos

triglicéridos

colesterol total colesterol total

Fármacos cardiovascularesDiuréticos tiazídicos y de asaBloqueadores -adrenérgicos Bloqueadores -adrenérgicos

HormonasEstrógenos solosProgestágenos solosTratamiento hormonal sustitutivoContraceptivos orales progestágenos 2ª gen. progestágenos 3ª gen. Tamoxifeno Danazol

RetinoidesIsotretinoína Acitretina

InmunosupresoresCiclosporina, azatioprina

Inhibidores de la proteasaAmprenavir, indinavir, nelfinavir,ritonavir, saquinavir

Antipsicóticos atípicos

AntiepilépticosCarbamacepina, fenobarbital, fenitoína Ácido valproico

Fármacos no hipolipemiantes que afectan el perfil lipídico

HIV: tratamiento HIV: tratamiento antiretroviral (TARV)antiretroviral (TARV)

El tto anti-retroviral evoluciona con tal El tto anti-retroviral evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente rapidez que exige una frecuente actualización. Desde que en 1995 el Plan actualización. Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º “Recomendaciones de tto anti-retroviral en el “Recomendaciones de tto anti-retroviral en el adulto”, este organismo junto al Grupo de adulto”, este organismo junto al Grupo de Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las recomendaciones con periodicidad anual.recomendaciones con periodicidad anual.

Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden establecer los sig. principios:establecer los sig. principios:

– El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 fármacos ya que retrasa la progresión clínica fármacos ya que retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costos y aumenta la supervivencia.costos y aumenta la supervivencia.

– La adherencia al TARV desempeña un papel La adherencia al TARV desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral.antiviral.

– La cifra de linf CD4 y la CVP son factores La cifra de linf CD4 y la CVP son factores predictivos independientes de la progresión de la predictivos independientes de la progresión de la enf, la 1º indica el riesgo de padecer eventos enf, la 1º indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar la oportunistas y señala el momento de iniciar la profilaxis.profilaxis.

– El obj del tto es reducir la CVP por debajo del El obj del tto es reducir la CVP por debajo del límite de detección (< 50 copias/ml, cifra con la límite de detección (< 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan que se ha comprobado que no se seleccionan mutantes) y mantenerla así el mayor tiempo mutantes) y mantenerla así el mayor tiempo posible. posible.

– Con las pautas actuales de TARV es posible la Con las pautas actuales de TARV es posible la restauración del sistema inmune cuanti y restauración del sistema inmune cuanti y cualitativamente independientemente de la cualitativamente independientemente de la inmunodepresión de partida.inmunodepresión de partida.

– La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la potencia opciones terapéuticas manteniendo la potencia antiviral.antiviral.

– A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR comercializados que pertenecen a 5 familias.comercializados que pertenecen a 5 familias.

Familias de AR:Familias de AR:

* * Inhibidores de transcriptasa inversa:Inhibidores de transcriptasa inversa:

- análagos de nucleósidos (ITIAN)- análagos de nucleósidos (ITIAN)

- no análagos de nucleósidos (ITINN)- no análagos de nucleósidos (ITINN)

* Inhibidores de proteasas (IP)* Inhibidores de proteasas (IP)

* Inhibidores de fusión* Inhibidores de fusión

* Inhibidores de correceptor CCR* Inhibidores de correceptor CCR55

* Inhibidores de integrasa* Inhibidores de integrasa

El tto de elección de la infección por VIH, El tto de elección de la infección por VIH, actualmente, consiste en una combinación de 3 actualmente, consiste en una combinación de 3 fármacos: fármacos:

Dos ITIAN y un ITINNDos ITIAN y un ITINN

Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r)Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r)

Con la mayoría de estas combinaciones se puede Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir una CVP < 50 copias/ml.conseguir una CVP < 50 copias/ml.

20 S Proteasome (yeast) closed state

two views PDB 1JD2

Aumento sistémico de VLDL y TG.

Aumento sistémico de apo CIiI y apo E.

Aumento de CD36–esteres de colesterol

en macrófago.

Disminución de la degradación de

lipoproteina B.

¿Aumento en producción hepática de glucosa?

Disminución de oxidación mitocondrial de AG (con ITIAN)

Incremento de lípidos

Vasos

Hígado

Adipocitos

Lipólisis aumentada

Diferenciación subcutánea de grasa disminuida

Expresión disminuida de PPAR- y SREBP-1 activado

Disminución de SREBP-1 de localización nuclear (con IP)

Efectos tóxicos sobre mitocondria y expresión reducida de PPAR- (con ITIAN)

Disminución de GLUT-4 (con IP)

Disminución de glucosa fosforilada (?) 2° al aumento de AG

Aumento intramiocelular de lípidos (?) 2 ° a disminución de adiponectina y a oxidación intramiocelular de AG

Músculo

Pancreas

Aumento de insulina-resistencia

Resisten

cia In

sulin

a

Res

iste

ncia

Insu

lina

Resistencia Insulina

Macrófago

Proteína rica en TG

Ácidos grasos libres

Hipertrofia de grasa visceral

Ácidos grasos libres

Atrofia grasa subcutánea

Antipsicóticos atípicos (APA)Antipsicóticos atípicos (APA) Entre ellos: - clozapinaEntre ellos: - clozapina - risperidona - risperidona

Son utilizados para el tto de pacientes con Son utilizados para el tto de pacientes con

diferentes enfermedades mentales, principalmente diferentes enfermedades mentales, principalmente esquizofrenia.esquizofrenia.

La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor que la población sana. Por lo tanto es difícil separar que la población sana. Por lo tanto es difícil separar los efectos metabólicos de los APA de los originados los efectos metabólicos de los APA de los originados por la enf. psiquiátrica en sí misma.por la enf. psiquiátrica en sí misma.

Dichos pacientes presentan una reducción en la Dichos pacientes presentan una reducción en la expectativa de vida debido al aumento en la expectativa de vida debido al aumento en la prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de alimentación inadecuados, sedentarismo, alimentación inadecuados, sedentarismo, tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo cardiovascular.cardiovascular.

El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias favoreciendo la aparición de sindrome metabólico.favoreciendo la aparición de sindrome metabólico.

Los mecanismos por lo que los APA generan Los mecanismos por lo que los APA generan dislipemia no están bien esclarecidos, pero se dislipemia no están bien esclarecidos, pero se cree que hay una interacción con los mecanismos cree que hay una interacción con los mecanismos reguladores del comportamiento alimenticio y el reguladores del comportamiento alimenticio y el gasto energético, por lo que su toma se asocia gasto energético, por lo que su toma se asocia con mayor ingesta calórica y reducción del gasto con mayor ingesta calórica y reducción del gasto energético.energético.

Diuréticos tiazídicos y del Diuréticos tiazídicos y del asaasa

Los tiazídicos (como por ej. Los tiazídicos (como por ej. amilorida, amilorida, espironolactona)espironolactona) son de elección en el tto de la son de elección en el tto de la HTA, no solo para conseguir el control de las cifras HTA, no solo para conseguir el control de las cifras tensionales sino porque se ha demostrado la tensionales sino porque se ha demostrado la disminución de la morbimortalidad cardiovascular.disminución de la morbimortalidad cardiovascular.

Los del asa (como por ej. Los del asa (como por ej. furosemidafurosemida) de elección ) de elección en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y renal.renal.

Como efectos adversos encontramos desórdenes Como efectos adversos encontramos desórdenes electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y desequilibrio del metabolismo de la glucosa desequilibrio del metabolismo de la glucosa sumado a la depleción de volumen. Estos efectos sumado a la depleción de volumen. Estos efectos resultan en el desarrollo o exacerbación del resultan en el desarrollo o exacerbación del sindrome metabólico.sindrome metabólico.

Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina produciendo insulino-resistencia.produciendo insulino-resistencia.

angiotensinógeno

leptinaadiponectina

IL-6LPL

CETP

Receptor PPARγ

RESISTENCIA

SEDENTARISMO HIPERALIMENTACIÓN

EXPRESIÓN GENETICA ALTERADA

CATABOLISMO

AGL

GlucotoxicidadLipotoxicidad

RIglucotoxicidad

VLDL

↓LPL↑CEPT

LDL densas pequeñas

HDL alteradas

TG

CL

TNFα IL-6

Oxidacíon de LDL

↑Tono simático

↓vasod. por NO

HTA

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

EVENTO CARDIOVASCULAR

DISLIPIDEMIA

lipogénesis

↓ADIPONC

↑RESISTINA

RL↓saciedad↓Gasto energético

PPARβ

Factores genéticos y ambientales (dieta,

sedentarismo, estrés, tabaco) y alteraciones como

hiperuricemia

Obesidad visceral

Obesidad visceral

↓HDLc

↑AGL

ConclusionesConclusiones Los pacientes que reciben tto con estos fármacos Los pacientes que reciben tto con estos fármacos

deben ser evaluados regularmente para evitar la deben ser evaluados regularmente para evitar la aparición de enf. cardiovascular.aparición de enf. cardiovascular.

Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes de iniciar el tto.de iniciar el tto.

Realizar una evaluación costo-beneficio antes de Realizar una evaluación costo-beneficio antes de modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos estas drogas son de difícil reemplazo.estas drogas son de difícil reemplazo.

Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es importante tener en cuenta la actividad física.importante tener en cuenta la actividad física.

H.I.G.A PH.I.G.A PTETE PERON PERON

Muchas gracias!!!!!

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