CLASIFICACIN DE ANTIDEPRESIVOS

Tricclicos Heterocclicos IMAOS RIMA Serotonina Inhibicin Transportador Farmacocintica Farmacodinamia MetabolismoNombre: NomifensinaNombre Comercial: MeritalFoto: Frmula:Informacin: Fue un antidepresivo efectivo, pero fue retirado del mercado por una inaceptable alta tasa de anemia hemoltica en un pequeo nmero de pacientesNomifesn Frmaco consultado 5176 veces

Tricclicos o Clsicos (ADT) en ingls (TCA) Antidepresivos Tricclicos: Estructura y Farmacodinamia Los antidepresivos tricclicos clsicos estan constituidos por un anillo central con siete elementos y un nitrgeno terminal que contiene tres elementos (aminas terciarias). El mecanismo de accin de los ADT todava es incierto. Clsicamente, se pens que los ADT ejercan su accin al inhibir la recaptacin de monoaminas hacia el terminal presinptico, con lo cual aumentaban su concentracin en la sinapsis (basado en la teora monoaminrgica de las depresiones). Mientras que las acciones bioqumicas de los antidepresivos ocurren casi inmediatamente tras su administracin, su efecto teraputico no se aprecia hasta que no han transcurrido 2-4 semanas de tratamiento. Este tiempo de latencia podra explicarse por la reciente teora receptolgica (ms aceptada en la actualidad), que indica que la administracin continuada de antidepresivos produce una hiposensibilizacin de receptores beta postsinpticos y alfa-2 presinpticos, una hipersensibilidad de los alfa-1 presinpticos y una posible subsensibilidad de los receptores serotoninrgicos.Tampoco se debe olvidar que los antidepresivos cclicos tienen un buen grado de toxicidad.Teora y accin de los antidepresivosAunque los IMAO, antidepresivos tricclicos y los ISRS aumentan los niveles de serotonina, otros impiden a la serotonina la unin a los receptores 5-HT 2A, lo que sugiere que es demasiado simplista decir que la serotonina es una hormona de la felicidad. De hecho, cuando los antidepresivos antiguos se acumulan en el torrente sanguneo y el nivel de serotonina es mayor, es comn que el paciente se siente peor durante las primeras semanas de tratamiento.Una explicacin de esto es que los receptores 5-HT2A han evolucionado como una seal de saturacin (personas que utilizan antagonistas de 5-HT 2A a menudo tienen aumento de peso), induce a los animales para detener la bsqueda de alimentos, un compaero, etc, y para empezar a buscar a los depredadores. En una situacin de amenaza es beneficioso para el animal no sentir hambre, incluso si tiene que comer. La estimulacin de los receptores 5-HT2A lo va a lograr. Pero si la amenaza es de larga duracin el animal necesita empezar a comer y aparearse de nuevo - el hecho de que sobrevive muestra que la amenaza no era tan peligroso como el animal siente. As que el nmero de receptores 5-HT2A disminuye a travs de un proceso conocido como regulacin a la baja (downregulation) y el animal vuelve a su comportamiento normal. Esto sugiere que hay dos maneras de aliviar la ansiedad en los seres humanos con frmacos serotoninrgicos: al bloquear la estimulacin de los receptores 5-HT 2A o por sobreestimulacin hasta que disminuyan a travs de la tolerancia.La estimulacin o el bloqueo de diversos receptores en una neurona afecta a su expresin gentica. Los resultados recientes han demostrado esa neurognesis, y por lo tanto, los cambios en la morfognesis del cerebro, median los efectos de los frmacos antidepresivos. [61]Otra hiptesis es que los antidepresivos pueden tener algunos efectos a largo plazo debido a la promocin de la neurognesis en el hipocampo, un efecto que se encuentra en los ratones. [62] [63] La investigacin de otros animales sugiere que los antidepresivos pueden afectar la expresin de genes en las clulas cerebrales, influyendo en los "genes reloj". [64]Otras investigaciones sugieren que la aparicin tarda de efectos clnicos de los antidepresivos indica la participacin de cambios de adaptacin por los efectos antidepresivos. Estudios realizados en roedores han mostrado regulacin al alza (upregulation) del 3, 5-monofosfato de adenosina cclico (AMPc), inducido por diferentes tipos de tratamiento crnico, pero no del tratamiento antidepresivo agudo, como los inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricclicos, litio y terapia electroconvulsiva. AMPc es sintetizado a partir de adenosina 5-trifosfato (ATP) por la adenilato ciclasa y se metaboliza por las fosfodiesterasas de nucletidos cclicos (PDEs). [65] Los datos tambin sugieren que los antidepresivos son capaces de modular la plasticidad neural en la administracin a largo plazo [66].Una teora sobre la causa de la depresin es que se caracteriza por un eje hiperactivo hipotalmico-pituitario-adrenal (eje HPA) que se asemeja a la neuro-endocrina (cortisol) como respuesta al estrs. Estas alteraciones del eje HPA participan en el desarrollo de sntomas depresivos, y los antidepresivos sirven para regular la funcin del eje HPA. [67]***Anti-inflamatorios e inmunomodulacinEstudios recientes muestran que procesos de citoquinas pro-inflamatorios, tienen lugar durante la depresin clnica, la mana y el trastorno bipolar, y es posible que los sntomas de estas afecciones son atenuados por el efecto farmacolgico de los antidepresivos sobre el sistema inmunitario. [72] [73] [74] [75] [76]Los estudios tambin muestran que la secrecin crnica de las hormonas del estrs como consecuencia de la enfermedad, incluyendo infecciones somticas o sndromes autoinmunes, pueden reducir el efecto de los neurotransmisores y otros receptores en el cerebro a travs de reacciones pro-inflamatorias mediadas por citoquinas, lo cual lleva a la desregulacin de neurohormonas. [75] ISRS, IRSN y antidepresivos tricclicos actan sobre la serotonina, la noradrenalina y receptores de la dopamina se han demostrado ser inmunomoduladores y antiinflamatorios contra los procesos de las citoquinas pro-inflamatorias, especficamente en la regulacin de la interfern-gamma (IFN-gamma) y La interleucina-10 (IL-10), as como el TNF-alfa y la interleucina-6 (IL-6). Los antidepresivos tambin han demostrado suprimir la regulacin al alza TH1. [77] [78] [79] [80] [81]Los antidepresivos, especficamente los ATC y los IRSN (o una combinacin de ISRS-NRI), tambin han mostrado propiedades analgsicas. [82] [83]Estos estudios justifican una investigacin de los antidepresivos para el uso en enfermedades psiquitricas y no psiquitricas, y que un enfoque psico-neuroinmunolgico puede ser necesario para la farmacoterapia ptima. [84] los antidepresivos futuros pueden centrarse especficamente en el sistema inmunolgico ya sea por bloqueo de las acciones de citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la produccin de citoquinas antiinflamatorias. [85]Fuente:http://en.wikipedia.org/wiki/Antidepressants Bloquean la recaptacin de aminas neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas como serotonina y noradrenalina); pero despus de un tratamiento prolongado, las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminucin en la sensibilidad y el nmero de receptores a1, a2, b y 5-HT2 (Potter, 1984) . Bloquean los receptores muscarnicos (M1), histaminrgicos (H1 ms que H2), a1-adrenrgicos y dopaminrgicos (D2) responsables de los efectos adversos : constipacin, visin borrosa y boca seca (M1) ; ganancia de peso y somnolencia (H1) ; mareo, hipotensin y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson, 1982) (ver seccin de efectos adversos ms adelante). Inhiben los canales de sodio y la propagacin del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces ms elevadas que las teraputicas). A este efecto se le atribuyen las arritmias cardacas potencialmente fatales, al igual que sus efectos analgsicos en neuropatas perifricas (Halper & Mann, 1988 ; Stahl, 1998). La magnitud de los trastornos de conduccin depende de la concentracin del ADT a nivel plasmtico y en el msculo cardaco (Petit et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardaca, particularmente alteraciones de la conduccin, pueden beneficiarse de un esquema de dosificacin con varias tomas al da para disminuir la magnitud de la Cmx. y las consecuencias a nivel cardaco (Preskorn, 1993).http://psicofarmacologia.info/antidepresivos.htmlEFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDADLa mayora de efectos secundarios de los tricclicos se deben a su accin farmacolgica anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica. Los antidepresivos de segunda generacin tienen menos efectos anticolinrgicos y cardiotxicos, por lo que son mejor tolerados, aunque tampoco estn exentos de efectos adversos, as la maprotilina puede provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguneas con la mianserina, eyaculacin dolorosa y efectos extrapiramidales con la amoxapina y priapismo e irritabilidad cardaca con la trazodona.HETEROCCLICOS Heterocclicos: NomifensinaAlgunos agentes heterocciclos, como la maprotilina, o bicclicos, como la mianserina, aparecieron aos despus de los primeros tricclicos, y presentan un efecto anticolinrgico ms dbil, aunque su mecanismo de accin y caractersticas generales son similares a las de los tricclicos clsicosANTIDEPRESIVOS HETEROCICLICOSCLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUIMICALas primeras clasificaciones de los antidepresivos tricclicos (ADT) se basaban en su efecto clnico, actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocclicos en: Tpicos y atpicos, segn si sus caractersticas qumicas son similares o no a las de los antidepresivos clsicos, y De 1. y 2. generacin, incluyndose entre estos ltimos aquellos introducidos en los ltimos aos, sin estructura tricclica (aminas secundarias), con selectividad de accin sobre sistemas monoaminrgicos y con menores efectos secundarios anticolinrgicos y cardiotxicos.Efectos secundarios de los heterocclicosAnticolinrgicos: Boca seca, estreimiento, visin borrosa, exacerbacin de glaucoma de ngulo estrecho, retencin urinaria, alteraciones cognitivas, taquicardia, empeoramiento de discinesias tardas.Antihistamnicos: Sedacin, cadas, alteracin cognitiva, estados confusionales.Antiadrenrgicos: Hipotensin postural, vrtigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculacin, priapismo asociado al uso de trazodona).Antiserotoninrgicos: Aumento de peso, mayor apetencia por los dulces.Otros: Arritmias cardacas por efecto quinidin-like. Temblor, sudoracin, mioclonias, convulsiones, sndrome de secrecin inadecuada de ADH.La intoxicacin aguda por sobredosis de tricclicos y tetracclicos es muy grave. El cuadro clnico comienza con efectos anticolinrgicos pasando a arritmias cardacas, hipotensin, alteraciones neurolgicas (agitacin, delirium, rigidez muscular, sntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y depresin respiratoria. El tratamiento consiste en lavado gstrico, carbn activado y medidas de sostn. No se recomienda el uso sistemtico de fisostigmina para revertir los sntomas anticolinrgicos.Fuentes: http://es.wikipedia.org/wiki/Antidepresivo_tric%C3%ADclico http://www.revistahph.sld.cu/hph0109/hph01809.html http://es.wikipedia.org/wiki/Antidepresivo http://tratado.uninet.edu/c100301.html http://sanliz.com/Antidepresivos Psicolpticos:Asociacin de antidepresivos con psicolpticos, antipsicticos o ansiolticos Antidepresivos + antipsicticos:Antidepresivos + ansiolticos:

Precursores de la Serotonina: Precursor fisiolgico de la serotonina. El oxitriptan (L-5-hidroxitriptfano) se transforma en serotonina tras atravesar la barrera hematoenceflica, aumentando de esta forma los niveles cerebrales de serotonina.

IMAOS en ingls MAOI

Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En la recaptacin participa activamente la membrana presinptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenmeno donde los frmacos tricclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptacin, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciacin de las catecolaminas; de ah se deriva el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos. La accin enzimtica, aunque minoritaria con respecto a la recaptacin, tambin constituye una parte importante en la inactivacin de las catecolaminas. Los sistemas enzimticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). Estos sistemas actan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. As, la inhibicin especfica de los sistemas enzimticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lgicamente, su accin teraputica es antidepresiva al aumentar la potencia de accin de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad heptica y la hipertensin, han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generacin de IMAOS de corta duracin y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimtico como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clnico de estos antidepresivos. Sinapsis noradregrgica. La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsinptica y despus, la COMT (catecoloximetiltransferasa) transforma la norepinefrina en normetanefrina. Adems es recaptada por la neurona presinptica. Cuando se libera la Norepinefrina: Acta sobre el receptor postsinptico. Acta sobre el receptor presinptico (ponen en marcha un mecanismo feed-back negativo y frena la liberacin de nueva norepinefrina). La COMT degradara la norepinefrina. La MAO (monoaminooxidasa) rompe la norepinefrina que se libera en las vesculas presinpticas. Cuando se libera hay ms norepinefrina. Los inhibidores de MAO son los IMAO.Fuente: http://www.javeriana.edu.co/Facultades/programneuro.htm

La monoamiooxidasa ( MAO) Es una enzima distribuida por todo el cuerpo, en el interior de las clulas, cuya funcin es inactivar aminas.Hay dos formas principales de MAO, la MAO-A que destruye la noradrenalina y la serotonina; y la MAO-B con poca afinidad por esas dos sustancias.Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina.Los IMAOs inhiben la accin catalizadora de la MAO. Conviene aclarar quela mayora de los IMAOs se les llama irreversibles porque ejercen una accin inhibitoria duradera ( de unas dos semanas ) sobre la MAO.Estos frmacos son tan efectivos como los cclicos para el tratamiento de la depresin mayor. Su uso se ve complicado fundamentalmente por la interaccin con la tiramina, una sustancia presente en una larga lista de alimentos. Los IMAOs se deben considerar de primera eleccin en la depresin con una marcada ansiedadFarmacodinamia La accin de estos frmacos se produce por inhibicin de la MAO a nivel mitocondrial, lo cual provoca un aumento de neurotransmisores en el espacio sinptico. Mientras los efectos bioqumicos ocurren a los pocos das de iniciado el tratamiento, el efecto teraputico se demora entre 10 y 14 das, coincidiendo con la hiposensibilizacin de receptores beta postsinpticos y alfa-2 post y presinpticos. El mximo efecto antidepresivo requiere una inhibicin mayor o igual al 80% de la MAO plaquetaria, que se usa como marcador de la actividad de la MAO cerebral. IMAO: (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A y B) IMAO-B: (Inhibidor de la Monoaminoxidasa B) Ver Antiparkinsonianos La inhibicin de la destruccin de neurotransmisor, por lo general a causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, que interviene con un papel primordial en la desintegracin de los principales neurotransmisores. Se incluyen aqu las sustancias conocidas como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) La utilizacin de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clnico es inconstante y difcil de controlar y adems porque su administracin encierra ciertos riesgos, que nicamente pueden soslayarse evitando su asociacin con algunos productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, caf) y con diversos frmacos antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad puede aparecer el "efecto queso", en forma de una crisis aguda de hipertensin arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulacin de tiramina. Entre la administracin de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos. Los nuevos frmacos IMAO actan slo sobre una fraccin de la enzima MAO, por lo que se hallan libres del riesgo de provocar una crisis hipertensora. Pero la eficacia ha descendido en ellos casi en la misma medida que su seguridad resulta elevada. Los neurotransmisores sobre los que actan los antidepresivos son la noradrenalina o norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la noradrenalina), la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). Recordemos que la hiperactividad colinrgica se asocia con la depresin endgena y que la administracin de agonistas (estimulantes) colinrgicos implica la aparicin de sintomatologa depresiva. Sobre la acetilcolina ejercen una accin antagnica importante varios antidepresivos clsicos, los denominados antidepresivos tricclicos, mediante el bloqueo de los receptores postsinpticos colinrgicos muscarnicos. Esta accin representa a la vez un factor teraputico, que permite a estos productos lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones ms rebeldes, y una desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca, visin borrosa, estreimiento, retencin de orina). RIMA: (Reversibles Inhibidores de la Recaptacin de la MAO A)Los RIMA son antidepresivos cuyo mecanismo de accin consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. A diferencia de los IMAO clsicos, la inhibicin se ejerce slo sobre la MAO tipo A y, adems, la inhibicin de la enzima es reversible, con lo que se reducen de forma importante los riesgos de interaccin con otros frmacos o con alimentos ricos en tiramina. Tampoco es necesario mantener un intervalo sin tratamiento si se decide cambiar un RIMA por un tricclico o un ISRS, o viceversa.Efectos adversos de los IMAOSSobre el Sistema Nervioso.Excitabilidad. Agitacin. Vrtigo. Disartria. Psicosis txica (en ancianos o patologa orgnica cerebral).Hipertona muscular. Hiperreflexia. Temblores. Mioclonias. Neuropatas perifricas (mejoran con la administracion de vit B6).Sobre el SN vegetativo.Aumento de apetito.Aumento de peso. Disminucin de la libido. Impotencia. Hipotensin ortosttica. Crisis hipertensivas (por transgresiones dietticas o farmacolgicas).Sobre el sistema digestivo.Hepatotoxicidad (ms evidente en acetiladores lentos). Irritacin gstrica.Otros.Crisis hipertrmicas (por interaccin medicamentosa). Alteraciones hematolgicas. Reacciones cutneas. Edemas maleolares.Interaciones dietticas de los IMAOBebidas alcohlicas (en especial cerveza y vino tinto). Habas. Quesos fermentados. Hgado. Conservas (especialmente escabeches, ahumados y adobos). Arenques y caviar. Pat de hgado y foi-gras. Embutidos fermentados. Pltanos. Chocolate. Concentrados de carne. Yogurt Caf, t. Carne de caza. Frutos secos.Fuente:http://sanliz.com/

GRFICO: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE LA SEROTONINA Como su nombre indica, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) ejercen su accin antidepresiva inhibiendo la recaptacin de serotonina hacia la neurona presinptica, con lo que aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en la hendidura sinptica.En la sntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-hidroxilasa, que cataliza la conversin del Triptofano en 5-hidroxitriptofano; y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el compuesto anterior en Serotonina. La biodegradacin de la Serotonina, se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura sinptica,, dando origen a su principal metabolito inactivo, el cido 5-hidroxi-indolactico, por la accin enzimtica de la MAO. Una va alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatologa de las psicosis, es la sntesis de quinurenas a partir de la Serotonina y sus derivados; la cual, en casos patolgicos, puede llevar a acumulacin de compuestos resultantes de procesos de hipermetilacin o hipodesmetilacin, de fundamental importancia en la sintomatologa psictica. Otro metabolito de importancia es el cido 5-OH-3-metilindol, producto de la metilacin del cido 5-hidroxi-indolactico, cuya aparicin en niveles significativos podra correlacionarse con sintomatologa de base epilptica. La combinacin del grupo hidroxilo en la posicin 5 del ncleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protn del pH fisiolgico, hace de la 5-HT una sustancia hidroflica. Como tal, no traspasa la barrera hematoenceflica fcilmente. As, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indic que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observacin casi simultanea de que la droga psicodlica Dietilamida del cido Lisrgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (an cuando la respuesta fuera contraccin del msculo liso gastrointestinal) confirm la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales. No todas las clulas que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la sntesis de serotonina es el transporte facilitado del aminocido L-triptfano de la sangre hasta el cerebro. Otros aminocidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero. Fuente: http://www.javeriana.edu.co

Cmo se produce la transmisin nerviosa serotoninrgica?

Trece de los catorce receptores de serotonina, al igual que los receptores de dopamina, estn ligados a protenas G). Y como todos los receptores de este tipo comparten la misma estructura, contando con 7 dominios protenicos transmembrana, una terminacin amnica extracelular y una terminacin carboxilo intracelular.

http://www.monografias.com/trabajos11/protegr/protegr.shtmlEl nico receptor con estructura diferente es el 5HT3 que est ligado a un canal inico no selectivo para sodio y potasio. Los receptores 5HT3 se localizan en el sistema nervioso central y perifrico, teniendo mayores concentraciones en el rea postrema, la corteza frontal y el hipocampo. Se cree que su papel en el tratamiento con antipsicticos atpicos est dado por modulacin de la liberacin de dopamina, acetilcolina y GABA (del ingls, g-Aminobutyric acid).

La familia de receptores 5HT1 consta de 5 diferentes subtipos: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F.

Los receptores 5HT1A estn implicados en la generacin de ansiedad, la buspirona, que es un agonista parcial, tiene propiedades ansiolticas. Se encuentran principalmente en estructuras lmbicas como el hipocampo, rea septal, tlamo, y en el raf dorsal donde actan como autorreceptores.

Los receptores 5HT1D se encuentran ampliamente distribuidos a travs del encfalo, estn ligados a una protena G inhibitoria. Estos receptores son el lugar de accin de mltiples frmacos como sumatriptn, yohimbina y algunos antipsicticos atpicos como clozapina y ziprasidona. Su importancia clnica no es clara an, se cree que juegan un rol importante en la gnesis de ansiedad y sntomas depresivos.

La familia de receptores 5HT2 est conformada por 3 subtipos de receptores ligados a protena Gq, que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositol.Un fosfoinostido, inositol fosfato o simplemente inostido, es un fosfolpido que contiene en su estructura uno o ms inositoles modificados por adicin de uno o ms grupos fosfato. Poseen especial relevancia en biologa celular puesto que actan como segundos mensajeros en la transduccin de seal de las clulas. Los fosfoinostidos ms importantes son los del grupo fosfatidilinositol bifosfato. Cuando determinados ligandos se unen a receptores de la membrana, el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato es escindido por una fosfatidasa en inositol 1,4,5-trifosfato que provoca la liberacin de Ca2+, y 1,2-diacilglicerol que activa la protena quinasa C.El fosfatidilinositol 3,5-bifosfato (PI(3,5)P2 es uno de los componentes fosfolipdicos de la membrana celular asi como de la membrana de organelos intracelulares, aunque se encuentra en muy bajos niveles. Es una molcula que participa en la comunicacin celular promoviendo cambios dentro de la clula. La produccin de PI(3,5)P2 en las membranas celulares internas por la cinasa lipdica PIKyve hace que se recluten protenas de importancia para la regulacin del trfico de seales intracelulares. Se ha sugerido para fines de 2007 que la PI(3,5)P2 desempee un papel importante en la supervivencia de neuronas, siendo que la reduccin de sus concentraciones causa neurodegeneracin del cerebro.[1] Puede que est asociado en la formacin de vacuolas intracelulares.

Los receptores 5HT2A se han implicado en la produccin de sntomas positivos de la esquizofrenia ante la observacin de los sntomas psicticos generados por molculas agonistas como el cido lisrgico, y la eficacia antipsictica de antagonistas de gran afinidad como la clozapina, la risperidona y la olanzapina Se cree su bloqueo no solamente ejerce un efecto antipsictico, sino que tambin media la disminucin de efectos secundarios del bloqueo de dopamina. Estos receptores se ubican principalmente en la corteza, el hipotlamo, y el hipocampo.

Los receptores 5HT2c parecen jugar un rol importante en le gnesis de la esquizofrenia, pues la administracin de frmacos agonistas agrava la sintomatologa de los pacientes esquizofrnicos. Muchos antipsicticos atpicos bloquean estos receptores, pero no se ha demostrado relacin entre est interaccin y las caractersticas de atipicidad.

Los receptores 5HT4, 5HT6 y 5HT7 estn ligados a una protena G estimulante (Gs). Varios frmacos antipsicticos se unen a receptores 5HT6 y 5HT7, pero no est claro su mecanismo de accin, se cree que el bloqueo de receptores 5HT6 produce mejora de los dficits de memoria y ansiedad, mientras los 5HT7 estn asociados a problemas afectivos y de aprendizaje. Fuentes: http://www.cuentospintados.com/portfolio/geodon/centro_enf/art3b.htm http://www.alcmeon.com.ar/5/20/a20_03.htm (recomendable)

Figura 2. Los circuitos noradrenrgicos nacen en el locus coeruleus y terminan en diferentes estructuras cerebrales. Desde el punto de vista molecular, se reconocen varios receptores presinpticos y post-sinpticos, as como mecanismos de recaptacin activa y metabolismo enzimtico. Los sistemas serotoninrgicos originados en el ncleo dorsal del raf presenta una organizacin similarLas neuronas del locus coeruleus (ubicado en la regin dorsolateral del puente) sintetizan noradrenalina y envan proyecciones ascendentes hacia la corteza prefrontal, la amgdala cerebral, el hipocampo, el tlamo y el hipotlamo, estructuras que participan en la modulacin del afecto.Desde el punto de vista molecular, la respuesta es mediada por receptores post-sinpticos 1, presentes en regiones circunscritas del cerebro. En la terminal presinptica est localizado el receptor a2, que forma un sistema de retroalimentacin negativo y detiene la liberacin de noradrenalina cuando hay un exceso de la misma en la sinapsis.

Por su parte, los transportadores especficos de membrana (encargados de los fenmenos de recaptacin selectiva) y las enzimas COMT (catecol ortometil transferasa) y MAO-A (monoamino oxidasa A), constituyen importantes mecanismos de control que previenen la estimulacin noradrenrgica excesiva.Serotonina, por su parte, es producida por clulas ubicadas en el ncleo dorsal del raf, las cuales envan fibras ascendentes que hacen contacto con neuronas de la corteza prefrontal, el hipocampo, la amgdala cerebral, el tlamo y el hipotlamo.

Su actividad biolgica es mediada en gran parte por receptores 5-HT2A post-sinpticos, mientras que los 5-HT1A funcionan como autorreceptores inhibidores localizados en la terminal presinptica. Como sucede con los circuitos de noradrenalina, existen procesos de recaptacin mediados por transportadores especficos y degradacin enzimtica por medio de MAO-A. Segn los modelos actuales, en los pacientes deprimidos ocurre una disminucin notable en la concentracin de noradrenalina y serotonina, con prdida de funcin de los receptores post-sinpticos. En etapas iniciales, aparecen fenmenos de compensacin, que incluyen menor actividad de los autorreceptores inhibidores (lo cual favorece la liberacin de neurotransmisores) e hipersensibilidad de los receptores post-sinpticos (que les permite responder an con bajos niveles de neurotransmisor). Sin embargo, con el tiempo tales mecanismos se agotan y aparecen las manifestaciones clnicas.

MECANISMOS CELULARES DE LOS ANTIDEPRESIVOSFrmacos con actividad serotoninrgica

MECANISMOS DE ACCIONFARMACOS SEROTONINERGICOS

Incremento en la sntesis de serotoninaL-Triptfano

Disminucin del metabolismoIMAO A-Fenelzina, TranilciprominaIMAO B-Selegilina

Incremento de la liberacin de serotoninaAnfetamina Cocaina Fenfluramina Reserpina

Incremento de la recaptacin de serotoninaAntidepresivos tricclicos ( Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Nortriptilina, ...)ISRS ( Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram) Otros. Anfetamina, Cocaina, Dextrometorfan, meperidina

Agonistas de receptores de serotoninaBuspirona, LSD, Sumatriptan

Incremento dela actividad serotoningicaLitio

Agonistas dopaminrgicosAmantidina, Bromocriptina, Levodopa

CLASIFICACIN POR INHIBICIN DE TRANSPORTADOR(no por estructura qumica) ISRSen ingls SSRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina Farmacodinamia Se trata de la primera clase de frmacos psicotropos de diseo y cuya estrategia estaba orientada a sintetizar una serie de molculas que presentaran alta afinidad por la bomba de recaptacin de la serotonina, y baja afinidad por los mltiples neuroreceptores que se supona que eran responsables de muchos de los efectos adversos de los ATC. los frmacos de este grupo son estructuralmente muy diversos, lo que determina una farmacocintica muy variada.Los ISRS presentan una reducida solubilidad en agua, por ello precisan de la unin a protenas plasmticas para ser distribuidos. La unin a protenas plasmticas es especialmente elevada para tres de ellos: la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, con valores superiores al 90% en todas ellas, mientras que la fijacin de la fluvoxamina y ,especialmente, del citalopram es notoriamente inferior.A pesar de la elevada fijacin, los ISRS se distribuyen rpidamente en todos los tejidos por lo que las concentraciones plasmticas resultan reducidas, siendo su volumen de distribucin muy elevado.Los ISRS son poco solubles en agua por lo que para ser eliminados precisan de un proceso metablico heptico a traves del sistema microsomial . Se trata de frmacos que bloquean la recaptacin de un neurotrasmisor, la serotonina.Actualmente, muchos especialistas los prefieren a cualquier otro antidepresivo de los dems grupos.IRD en ingls DRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de DopaminaIRNE o IRNA en ingls NRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Noradrenalina IRSN, en ingls SNRI: Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina y NoradrenalinaIRND, en ingls NDRI:NomifensinaInhibidores Especficos de la Recaptacin de Noradrenalina y Dopamina

Nuevos Atpicos:Afinidad a receptores presinpticos de la serotonina y/o noradrenalina, algunos inhiben tambin receptores serotoninrgicos

En algunos de ellos como la mirtazapina, tambin inhiben la recaptacin de Noredrenalina adems de la Serotonina por inhibir el receptor presinptico de ambos neurotransmisores y produce el bloqueo de los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y 5-HT3Del bloqueo o desensibilizacin del receptor presinptico o receptor inhibidor, llamado as porque inhibe la liberacin de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentracin en la sinapsis. Tambin se le denomina autorreceptor porque, afincado en el cuerpo de la neurona presinptica y en sus dendritas, ejerce una accin autorreguladora sobre la liberacin del neurotransmisor, y receptor somatodendrtico, por razn de su localizacin (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendrticas). La mianserina se distingue por facilitar el incremento de la tasa cerebral de noradrenalina mediante el bloqueo del receptor presinptico y entre los ms modernos, la mirtazapina sobresale en este sentido por desarrollar una accin bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinpticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberacin de ambos neurotransmisores

Super Atpicos:Actan sobre otros receptores o diferente mecanismo antidepresivo

Los antidepresivos ms utilizados son los que actan a travs de la inhibicin de la recaptacin de un neurotransmisor, con lo que consiguen prolongar la actuacin de este sobre el receptor postsinptico. Por ello, la clasificacin que se atiene al efecto neuroqumico se centra en los medicamentos que actan a travs de la inhibicin de la recaptacin.

Por tanto, segn nos muestra, con arreglo al efecto sobre los neurotransmisores se distribuyen los antidepresivos en siete grupos. Precisemos que el antidepresivo atpico por antonomasia, la mirtazapina, un derivado de la mianserina, que ya apuntaba las mismas acciones, es un agonista noradrenrgico y serotoninrgico, cuya accin se verifica sobre ambos sistemas mediante la inhibicin de los autorreceptores respectivos, y como al mismo tiempo produce el bloqueo de los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y 5-HT3 se agrega aqu la ventaja de evitar los efectos adversos originados por la estimulacin de estos receptores: inquietud, irritabilidad, ansiedad, nuseas y disfuncin sexual. Debido a su efecto antihistamnico, a causa del bloqueo de los receptores histamnicos H1 o H2, la mirtazapina produce sedacin y favorece la instauracin del sueo y alguna vez aumento de peso, efecto compartido con otros antidepresivos como el doxepn, la maprotilina y la amitriptilina. De los efectos secundarios indeseables producidos por la estimulacin de los receptores 5-HT2 tambin se libran el trazodone y el nefazodone por ejercer una accin bloqueante sobre estos receptores. Una caracterstica especial del bupropion, a causa de su accin estimulante sobre el sistema dopaminrgico, es acompaarse de una disminucin de la tasa plasmtica de prolactina.Fuentes: http://caibco.ucv.ve/caibco/CAIBCO/__/archivoshtm/venlimult.htm http://www.biopsicologia.net/fichas/page_4676.html http://html.rincondelvago.com/antidepresivos.html http://www.uam.es/personal_pdi/psicologia/adarraga/studs/farmacologia/antidepr.htm http://psicofarmacologia.info/antidepresivos.html http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872001000700016&script=sci_arttext http://www.medynet.com/elmedico/aula2002/tema4/depresiones7.htm http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num3/artic_7.htm http://www.monografias.com/trabajos52/psicologia-salud/psicologia-salud2.shtml http://www.monografias.com/trabajos12/tatas/tatas.shtml#ANTIDEPRESIV http://sanliz.com/ISRS http://sanliz.com/Noradrenalina y Serotonina http://sanliz.com/Dopamina y Noradrenalina http://sanliz.com/Noradrenalina http://sanliz.com/Dopamina http://sanliz.com/Aceleradores Serotonina http://Docencia/farmacologia/Clases%20feria%202003/ANTIDEPRESIVOS.doc http://es.brainexplorer.org/depression/Depression_Treatment.shtml

Efectos secundarios de los ISRS Sobre el SNC: cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia, ansiedad, temblor, mareo.Gastrointestinales: naseas, vmitos, diarrea, anorexia, sequedad de boca.Sexuales: anorgasmia, impotencia, retraso en la eyaculacin (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina).Piel: rash cutneo.En sobredosis son ms seguros que los ADT, producen un cuadro de agitacin, temblor, nuseas, vmitos, taquicardia y convulsiones.

El sndrome serotoninrgico Es un conjunto de sntomas causado por un exceso de serotonina. Se produce por la toma de frmacos utilizados en el tratamiento de enfermedades muy diversas, pero que tienen en comn su capacidad de aumentar la liberacin de serotonina en el cerebro y en otros rganos. Tambin puede producirse por el uso de drogas (LSD, xtasis y otras) y ms raramente de extractos de plantas (ginseng, hierba de San Juan, etc.) y suplementos nutricionales (triptfano). Frecuentemente surge cuando se utiliza ms de una de estas sustancias al mismo tiempo. Los frmacos ms frecuentemente implicados son los antidepresivos y los analgsicos opiceos (tramadol, meperidina, etc). Tambin se han descrito casos con sumatriptn, valproato, litio, selegilina, metoclopramida y otros de uso menos comn. Algunos preparados anticatarrales tambin han sido implicados. Estos frmacos pueden potenciar los efectos de la serotonina, bien aumentando la sntesis de sta (l-triptfano), bien inhibiendo su metabolismo (IMAOs), bien incrementando su liberacin (MDMA, anfetamina, fenfluramina), inhibiendo su captacin (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina como fluoxetina o sertralina, otros antidepresivos como venlafaxina, y tambin agentes como anfetamina, meperidina, dextrometorfano, nefazodona, etc.) o actuando directamente sobre los receptores de serotonina (buspirona). Es un trastorno de gravedad variable. En algunos pacientes los sntomas son leves y transitorios pero puede ser grave. Se manifiesta principalmente por alteraciones mentales, hiperactividad autonmica y trastornos neuromusculares. Las alteraciones mentales pueden ser intranquilidad, agitacin, confusin, desorientacin y hasta coma. Entre los sntomas de hiperactividad autonmica destacan la fiebre, taquicardia, diarrea, vmitos, diaforesis y dilatacin pupilar. Los trastornos neuromusculares ms comunes son: temblores, mioclonas, rigidez, hiperreflexia y ataxia. Habitualmente el paciente mejora rpidamente tras suspender la medicacin (la mayora en las primeras 24 horas), pero la gravedad es muy variada y algunos precisarn ingreso en la unidad de cuidados intensivos. La mortalidad se estima cercana al 10%. Tratamiento Se basa en la supresin inmediata del frmaco o los frmacos responsables, en el control de la agitacin y de la hipertermia, en el soporte vital y en la utilizacin de frmacos antagonistas serotoninrgicos, principalmente la ciproheptadina y la clorpromacina. Fuentes: http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_serotonin%C3%A9rgicohttp://www.intox.org/databank/documents/treat/treats/trt34_s.htm

Cmo escoger un antidepresivoParmetros farmacocinticos de los ISRSFluoxetinaFluvoxaminaParoxetinaSertralinaCitalopram

Absorcin80%94%64%44%100%

Tmax (horas)6-8556-82-4

Vd (L/Kg)20-425172014

T1/2 (horas)481510-162633

T1/2metab.168 *----62-104**

Unin a prot.plas95 %77%94%99%50%

* Metabolito muy activo. ** Metabolito muy poco activoFarmacocintica de los ADTLa absorcin oral de los ADT es rpida. Slo el 50-60 % de la dosis oral llega a la circulacin sistmica debido a la existencia de un importante metabolismo de primer paso heptico. Dada su gran liposolubilidad atraviesan con facilidad la barrera hematoenceflica y placentaria y pasan a leche materna. El volumen de distribucin es de 10-30 l/Kg para las aminas terciarias y de 20-60 l/Kg para las secundarias. Se metabolizan en el hgado por glucuronoconjugacin. La vida media oscila entre 10 y 70 horas segn los distintos compuestos. Son necesarios entre cinco y siete das para alcanzar niveles plasmticos estables. Existen grandes variaciones interindividuales en el metabolismo de estos frmacos, con considerables diferencias en las concentraciones plasmticas estables a dosis idnticas. Slo se ha descrito ventana terapetica para la nortriptilina.Farmacocintica de los IMAO Los IMAO son bien absorbidos por va oral, no se administran por va parenteral. Su biodisponibilidad alcanza el 90%, aunque disminuye en presencia de alimentos y anticidos. El pico mximo tras dosis nica se alcanza en 1-2 horas tras su administracin. Se unen a protenas plasmticas en un 50%. El volumen de distribucin es variable entre los distintos frmacos. Atraviesan con facilidad la BHE y aparecen en leche materna. La metabolizacin es diferente para cada compuesto, pero en general, los derivados hidracnicos sufren un proceso de hidrlisis tras el cual son acetilados por la acetiltransferasa heptica. La acetilacin est determinada genticamente, pero se discute su importancia en relacin a la respuesta teraputica.Farmacocintica de los ISRSEn general se absorben bien tras administracin oral, el 90% de la dosis pasa a circulacin general. El pico mximo en plasma se alcanza a las 4-8 horas. La comida no interfiere con su absorcin, incluso disminuye los efectos secundarios como naseas y diarrea; en particular sertralina se recomienda administrarla con alimentos para asegurar ptimos niveles hemticos, pues stos se incrementan con la alimentacin. Se metabolizan en hgado. La mayor diferencia entre los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) es su perfil farmacocintico, principalmente su vida media. El compuesto de vida media ms larga es la fluoxetina (2-3 das) y su metabolito activo, la norfluoxetina (7-15 das). La desmetilsertralina es menos activa y selectiva que la sertralina, la vida media de estos compuestos es de alrededor de 66 y 25 horas respectivamente. La paroxetina y la fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La vida media de paroxetina es de 20 a 24 horas. Fluvoxamina tiene una vida media de unas 15 horas, por lo que se recomienda fraccionar su dosis cuando se administran ms de 150 mg/da.http://platea.pntic.mec.es/%7Ejdelucas/psicofarmacos.htm

Efecto sobre receptores de los ATCM a-1 a-2 5-HT1 5-HT2 D2Imipramina ++ ++ + - - -Clomipramina ++ +++ + - - +Desipramina + + + - - -Amitriptilina +++ +++ ++ +- +- +-Nortriptilina ++ ++ + +- - +-Maprotilina + + + - - -

Dosis de algunos Antidepresivos Dosis para el Trastorno de Pnico Bloqueo receptores de algunos Antidepresivos Inhibicin recaptacin Metabolismo de algunos Antidepresivos

Farmacodinamia de algunos antidepresivos afinidad a los transportadores segn constante de disociacin Kd, la cantidad mxima de frmaco en nM para unirse al 50% de los transportadores (menos valor ms afinidad hay), y afinidad sobre receptores.Para comparar de forma grfica la afinidad de diferentes antidepresivos ir a --> bsqueda taxonmica de esta web.Grfico: Valores la tabla de abajo.Nombre: Nomifensina

Leyenda

SERTNETDATa1M1-5H1

Los valores anteriores se expresan como constantes de disociacin de equilibrio Kd. Debe tenerse en cuenta que menos es ms. SERT, NET y DAT corresponden a las capacidades de los compuestos que inhiben la recaptacin de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina, respectivamente. Los dems valores se corresponden con su afinidad por los receptores diferentes.http://en.wikipedia.org/wiki/Antidepressantshttp://wapedia.mobi/en/Antidepressant?t=6Comparacin de antidepresivos por selectividad de inhibicin del transportador de la noradrenalina NET o serotonina SERT

Los diferentes tipos de antidepresivos inhiben la recaptacin de noradrenalina y 5-HT con diferente potencia (valor de IC50, inhibidor de la actividad al 50%, bajo condiciones definidas). Cuanto menor sea el valor de IC50, ms potente es la droga. los antidepresivos tricclicos de la clase aminas secundarias (ATC), como la desipramina y la nortriptilina, son relativamente inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina. Por ejemplo, desipramina es aproximadamente 150 veces ms potente como inhibidor de la recaptacin de noradrenalina (IC50 = 2) que de la reabsorcin de 5-HT (IC50 = 300). In vitro, los ATC aminas terciarias, como la amitriptilina y la imipramina, son ligeramente ms potentes inhibidores de la recaptacin de la noradrenalina que la reabsorcin de 5-HT, sin embargo, no muestran ninguna selectividad en vivo. Como su nombre implica, inhibidores de la recaptacin de noradrenalina (INIA) y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) son inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina y 5-HT, respectivamente. Los ISRS paroxetina inhibe la recaptacin de 5-HT (IC50 = 1) cerca de 70 veces ms potente que la recaptacin de noradrenalina (IC50 = 70). Aunque clasificado como un 'no selectivo' inhibidor de la recaptacin, la venlafaxina in vitro es un bloqueador ms potente de la reabsorcin del 5-HT que la recaptacin de noradrenalina. La mirtazapina es un inhibidor muy dbil, tanto en la noradrenalina y de la recaptacin de 5-HT. Ejerce sus efectos por antagonismo 2-adrenrgicos.Fuente: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/antidep_uptake_specific/default.aspxComparacin de Antidepresivos segn bloqueo Receptores

Los efectos secundarios producidos por muchos de los frmacos antidepresivos se derivan de su capacidad para bloquear los receptores colinrgicos muscarnicos, los receptores H1 de histamina y los receptores 1-adrenrgicos. La afinidad (Ki) de un medicamento para un receptor especfico se define como la concentracin de frmaco necesaria para ocupar el 50% de los receptores disponibles, cuanto menor sea el valor de Ki, ms potente est bloqueado el receptor. Muchos antidepresivos bloquean los receptores colinrgicos muscarnicos causan efectos secundarios como sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento y retencin urinaria. Los antidepresivos tricclicos (ATC) como una clase que bloquean estos receptores con mayor potencia que otros tipos de antidepresivos, y todos ellos estn asociados con estos efectos secundarios, hipotensin postural se asocia con el bloqueo de los receptores adrenrgicos 1 y este efecto se ve a menudo con los ATC debido a su alta afinidad a estos receptores. La histamina H1 el bloqueo de los receptores provoca sedacin y somnolencia. Dada la alta afinidad de los receptores H1 de mirtazapina no es de extraar que muchos pacientes al tomar este medicamento informen somnolencia y sedacin. Estos efectos secundarios no se observan frecuencia con los transportistas selectivos de la recaptacin de 5-HT, reboxetina y venlafaxina debido a la baja afinidad a los receptores H1.Fuente: http://www.cnsforum.com/imagebank/item/antidep_receptor_spec/default.aspx

METABOLISMO DE LOS FARMACOSEL CITOCROMO P450, SU PAPEL EN EL METABOLISMO DE LOS ISRS y LAS INTERACCIONES.Los sistemas enzimticos responsables de la biotransformacion de los ISRS estn situados en su mayora en la fraccin microsomal del retculo endoplasmtico liso de las clulas hepticas. La mayora de estas reacciones oxidativas son llevadas a cabo por una gran grupo de isoenzimas denominados Citocromos P-450. Hay que sealar tres aspectos importantes:a) Los enzimas se agrupan en familias y subfamilias En humanos las ms importantes son cuatro: CYP1A2, CYP2C, CYP2D y CYP3A. Cada medicamento es metabolizado de forma preferente por enzimas de una de dichas familias. b) Existencia de polimorfismo gentico. El gen que regula la expresin de un determinado enzima del CIT-P450 puede expresarse en forma de dos fenotipos: metabolizadores normales y metabolizadores lentos. Cuando el porcentaje de una poblacin que expresa el fenotipo minoritario supera al 1 %, se dice que es un gen polimrfico. Genes polimrficos han sido demostrados en varias familias de CIT-P450, lo que implica que un % de la poblacin eliminir muy lentamente el frmacos y el riesgo de toxicidad o de efectos secundarios es mayor.c) Inhibicin e induccin enzimticos. Determinados medicamentos pueden actuar con inhibidores enzimticos enlenteciendo los procesos metablicos de los enzimas del CIT-P450, mientras que otros medicamentos son inductores enzimticos, acelerando las reacciones. La mayora de los ISRS son inhibidores enzimticos de diferentes familias del CIT-P450 (tabla 2), por lo que sus interacciones potenciales de los ISRS son muy elevadas. EL CITOCROMO P450 HEPATICO: Polimorfismo

Fuente: http://www.hsd.es/es/SERVICIOS/__/PSICOSESION2001/PSICO2001.htm

Otra grfica con ms interacciones de familias de enzimas Inhibicin P450 enzimtica de los Antidepresivos ResumenBasndose en una reciente revisin, la presente nota aborda el tema de la variabilidad en el metabolismo y repuesta a las drogas desde la perspectiva de la prctica ambulatoria. El efecto clnico deseado por los mdicos al prescribir una droga solamente se produce entre el 25 al 60% de los casos, y con ms efectos adversos que los deseados. La variabilidad de la respuesta est determinada por mltiples mecanismos, incluyendo factores genticos, ambientales y otros relacionados con las enfermedades. Se describe dentro de los factores metablicos al conjunto de enzimas denominado citococromo P450, importante responsable del metabolismo de drogas, as como tambin su significancia clnica. Se describen las drogas que en la prctica habitual son metabolizadas por la familia del citocromo P450 y su implicancia clnica. Botargues M. Nota Farmacolgica: Variabilidad en el metabolismo de las drogas y su importancia clnica. Evid. Actual. prct. ambul. 2005;8:112-114. Esta nota est basada en una revisin publicada recientemente en la revista New England Journal of Medicina1. Se destacan aquellos datos de inters en relacin con la prctica de atencin ambulatoria cotidiana. Los mdicos prescribimos drogas para lograr un efecto clnico. La respuesta clnica es diferente entre los pacientes, lo cual nos lleva a modificar las dosis para optimizar las respuestas. El efecto clnico deseado se produce en un 25 a 60% de las veces, y a su vez la incidencia de efectos adversos es mayor que la deseada (en EE.UU. se estiman ms de 2.000.000 en un ao, con 100.000 muertes por drogas en ese perodo). La variabilidad de la respuesta est determinada por mltiples mecanismos, incluyendo factores genticos, ambientales y otros relacionados con las enfermedades. Uno de los factores del metabolismo de las drogas ms conocido y estudiado es el que se relaciona con el citocromo P450. El mismo es un conjunto de enzimas microsomales encargadas de la biosntesis y metabolismo de compuestos endgenos como esteroides lpidos y vitaminas, adems de alimentos y compuestos ambientales. Tiene la particularidad de reducir o alterar la actividad farmacolgica de muchas drogas y facilitar su eliminacin. En conjunto dan cuenta de ms del 80% del metabolismo oxidativo de las drogas y de la mitad de la eliminacin global de las drogas usadas comnmente. Cmo se clasifican las enzimas del citocromo P 450?Ejemplo CYP 2D6*1aEl nmero corresponde a la familia, determinada por una caracterstica bioqumica (similitudes en la posicin del aminocido). La letra corresponde a una subfamilia. Luego, un nmero identifica a una enzima individual dentro de la subfamilia. El asterisco * y un nmero y una letra por cada se asigna a cada variante gentica2.Se han identificado 57 genes en humanos relacionados, y existen pocas protenas de las familias CYP 1, 2 y 3 que contribuyen al metabolismo de las drogas.La CYP 3A es la familia mas importante, es abundante en el hgado y en los enterocitos del epitelio del intestino delgado, da cuenta de casi la mitad de las enzimas del citocromo P450 y tiene la habilidad de metabolizar una multitud de drogas qumicamente no relacionadas de casi cualquier clase de drogas. Su actividad puede variar entre los miembros de una poblacin dada, pero su distribucin es continua y unimodal*. Esto sugiere que mltiples genes estn involucrados en su regulacin pero que los factores genticos individuales juegan un rol menor.Qu implicancias clnicas tienen?Luego de la administracin oral de una droga, el metabolismo de primer paso por el citocromo P450 puede reducir el porcentaje de droga que alcanza la circulacin (influyendo en la biodisponibilidad). Hasta un 40% de las drogas usadas comnmente tienen menos del 50% de biodisponibilidad por metabolismo de primer paso o por absorcin limitada. Ver cuadro 1. Cuadro 1 Ejemplos de drogas que se metabolizan por va del citocromo P450, que tienen una baja biodisponibilidad y estn sujetas a interacciones de primer paso heptico. Amiodarona, amitriptilina, aspirina, bromocriptina, codena, ciclosporina, diclofenac, diltiazem, imipramina, labetalol, losartan, lovastatina, simvastatina, morfina, metoprolol, propanolol, omeprazol, espironolactona, verapamilo, venlafaxina.Las diferencias en el metabolismo heptico e intestinal dan cuenta de diferentes efectos clnicos de las drogas, con la posibilidad de producir efectos adversos. La induccin o inhibicin de la actividad de la familia CYP 3A puede aumentar o disminuir la funcin de la misma (provocando una disminucin y aumento de los niveles sricos de la droga respectivamente) con un rango de variabilidad de hasta 400 veces. Esto no se traslada en forma directa al efecto clnico que tambin depende de la relacin entre concentracin y respuesta. Si esta variabilidad no es bien comprendida puede acarrear problemas de dosificacin e interacciones. Por ejemplo: la ciclosporina es sustrato del citocromo P450. La dosis debe reducirse un 75% cuando se administra conjuntamente con ketoconazol (inhibidor), siendo un efecto tan predecible que podra ser usado para disminuir el costo del tratamiento prolongado con el inmunosupresor. Por el contrario, la rifampicina requiere que se aumente la dosis de ciclosporina ya que acta como inductor.3 En la tabla 1 se describen las drogas ms usualmente involucradas en el metabolismo del citocromo P450.El jugo de pomelo es un buen ejemplo prctico para la clnica habitual: un solo vaso puede inhibir la actividad de la CYP3 A ubicada en el intestino por 24 a 48 hs, quizs sin afectar la actividad de la CYP 3 A ubicada en el hgado y sin modificar la vida media de la droga interactuante. El efecto es rpido cuando se ingiere uno o dos vasos, pudiendo producir un pico srico de hasta tres veces el valor habitual. La ingesta diaria de jugo de pomelo est contraindicada en pacientes que reciben drogas metabolizadas por esta va (ver tabla 1). Se ha demostrado que la asociacin de la ingesta habitual de jugo de pomelo y el bloqueante clcico felodipina provoca mayor cada de la presin arterial, aumento de la frecuencia cardaca y efectos vasodilatadores adversos (como flushing) que la administracin de la droga con agua. Esto no sucede con los otros bloqueantes clcicos usados ms comnmente como la amlodipina o el diltiazem.

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