1. Ponente: Dra Tamesi Galdmez Tutor: Dr. Nelson Miranda Jueves 27 de agosto del 2009

2. HISTORIA En los 90s surgen una nueva clase deantidepresivos que, a la accin deinhibicacin de recaptura deserotonina, aaden este efecto para lanoradrenalina. Se crea, una molcula con laspropiedades teraputicas de losantiguos ATC pero sin las propiedadesbloqueadoras de los receptores alfa 1 y2, H1 y M1 responsables de los efectosindeseables de estos antidepresivos 3. En el ao 2000, M. Thase ycols., presentaron resultados del meta-anlisis realizado durante 12 semanassobre una muestra de 3,744 pacientescon trastorno depresivo que fuerontratados con venlafaxina, arrojandocifras mayores de este dual sobre losISRS. Aprobadas por la FDA Venlafaxina 1994 Bupoprion 1985 Duloxetina y milnacipran estnpendientes en ultima resolucin del2001 4. ESTOS NUEVOS FRMACOS SE P ODAN CLASIFICARSEGN MECANISMO D E A CCIN EN: I NHIBIDORES SELECTIVOS D E L A RECAPTACION D ENORADRENALINA: REBOXETINA I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D ENORADRENALINA Y D OPAMINA: BUPOPRION I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D E SEROTONINAY NORADRENALINA:V ENLAFAXINA, MILNACIPRAN, D ULOXETINA I NHIBIDOR D E L A RECAPTACION Y A NTAGONISTAD E L A SEROTONIA: NAFAZODONA Y TRAZODONA A NTAGONISTA D E NORADRENALINA Y D ESEROTONINA: MIRTAZAPINA ESTIMULANTE D E L A RECAPTACION D ESEROTONINA: TIANEPTINA 5. QUIMICAREBOXETINAEstructuralmenteanlogo a lafluoxetina, Es uninhibidorselectivo de laracaptacion denoradrenalinaISRN 6. BUPROPIONEste es unicclicoaminoketona. Suestructura qumica seasemeja a algunospsicoestimulantes comola anfetamina; losmetabolitos producen unfalso positivo paraanfetamina en lostoxicolgicos de orinaIRDN 7. VENLAFAXINAMiembro biciclico del grupo de feniletilaminas. Es un inhibidor de serotonina y noradrenalina IRSN 8. NAFAZODONAEs unafenilpiperacinasimilar atrazodona, antagonista de serotoninae inhibidor de larecaptacion deserotonina. SARI 9. MIRTAZAPINAMedicamentoantidepresivo deestructuratetracclicaAntagonistanoradrenergico oserotoninergicoespecifico NaSSA 10. TIANEPTINATiazepuna del grupo de antidepresivos triciclicos, pero que no bloquea la recaptacion de aminas por lo que se llamo antidepresivo atpico 11. VIAS DE ADMINISTRACION FARMACODOSIS RECOMENDADA diariaReboxetina6-10 mg Bupoprion 75-200 mgVenlafaxina25-225 mgNafazodona 50-300 mgMirtazapina7.5-30 mgTianeptina 37.5mg (3dosis) 12. FARMACOCINETICAREBOXETINA (ISRN) Despus de la administracin oral de 4 mg dereboxetina se observaron niveles pico de 130 ng/mldurante las dos horas posteriores a su administracin. Biodisponibilidad 90%. Vida media 13 horas. Se fija en un 97% a las protenas Se metaboliza en hgado por hidroxilacin del anilloetoxifenoxi y/o dealquilacin y oxidacin del anillomorfolino Enzimas involucradas: CYP3A4, en menor gradoCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1 Amplio margen de seguridad en humanos Eliminacion renal 13. BUPROPION (inhibidor de la recaptacion de dopamina ynoradrenalina) Se absorbe rpidamente luego de su administracinpor va oral, con un pico plasmticoa las 2-3 hs. Se une en un 85 % a las protenas. La vida media es bifsica, con una fase inicial de 1.5hs. y una segunda fase de 14 hs. Presenta un alto grado de metabolizacin heptica(importante primer paso), con la formacin de tresmetabolitos activos que predominan en el LCR y en elplasma sobre la droga madre : Hidroxibupropin treo-hidroxibupropin eritro-hidroxibupropin, 14. VENLAFAXINA (ISRN) Se absorbe bien en el tractogastrointestinal luego de suadministracin oral, presenta un extensoprimer paso heptico utilizando el sistema P450 2D6 y3A3/4, para su biotransformacin. La unin a protenas es del 27 % para lavenlafaxina y del 30 % para la ODV. La vida media de la venlafaxina es de 4hs. y de la ODV es de 10 hs. Por lo que debe administrarse en variastomas para mantener un nivel plasmticoadecuado. 15. MIRTAZAPINA (NaSSA) Se absorbe en el tracto gastrointestinal Biodisponibilidad del 50 %. La presencia de comida tiene escaso efecto en suabsorcin. La vida media es de 20-40 hs. El estado de equilibrio se alcanza a los 3-5 das. Circula unida a protenas en 85 %. Utiliza los sistemas P450 2D6 y P450 1A2 y elsistema P450 3A4. El nico metabolito activo es la desmetil-mirtazapina(10 veces menos que la droga madre). Se excreta por orina La insuficiencia renal y heptica disminuyen ladepuracion y aumentan la vida media de lamirtazapina. 16. NAFAZODONA (SARI) El nefazodone se absorbe rpida ycompletamente en el tractogastrointestinal, sufriendo un importante primer paso heptico. Es metabolizado por el P450 3A3/ El pico plasmtico se produce a las 1-3 lis.y el estado de equilibrio se alcanza en 3-4das con una dosificacin fraccionada en dos tomas. Circula unido a protenas en un 99 % Su vida media es de aproximadamente 4 hs 17. TIANEPTINA Se absorbe rpidamente y alcanza su pico plasmticoen 1 hora. Su biodisponibilidad es del 99 %. Circula unido a protenas en el 94 %. Su vida media es 2,5 hs. Se elimina por va renal. Se metaboliza en hgado, por beta-oxidacin y N-demetilacin, con dos metabolitos: MC5 y MC3. El MC5 es activo farmacolgicamente y tiene una vidamedia ms larga (7,2 dias.). La farmacocintica es lineal, y no parece afectarsesignificativamente por la cirrosis heptica Utilidad en pacientes alcohlicos. 18. FARMACODIMAMIA 19. REBOXETINAbloqueareceptor es alfa-adrenrgicos de las clulas del estimulaci mejoraran la nucleo ceruleosn de los apata, fatiga ybeta retardoreceptores psicomotorde la vadisminuyelocus la descargaceruleus a estimulacide lasla cortezan de los neuronasfrontal receptoresnoradrenrgalfa 2icasproyectadosa la cortezaInhibe de laefectolmbica recaptacionantidepres de laivonoradrenalina 20. BUPROPIONBupropioninhibira lasdescargas de la neurona NE y hidroxibuproaumentara lasdescargas de la 5HT pionde las neuronas serrotonnrgicas Bloqueanactivar losmsreceptoresintensamentealfa-1 el transporte adrenrgicos de NE 21. EFECTO SOBRE RECEPTORESRecaptacion Recaptacion Recaptacion SelectividadNE5-HTDABUPOPRION Muy Leve/ LeveDA>NE>5HTLeveCasi ningunaBloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo5- HT 15- HT2 ACTC H1Alfa 1 Alfa 2 D2Bupopri ++ + ++++ + -on 22. VENLAFAXINA (IRNS)InhibeserotoninaInhibenoradrenalina Inhibe dopamina Dosis mayores Bloqueo deltransporte deserotonina Bloqueo del transporte de noradrenalina Dosis menores 23. Relacin entre la administracin crnica de antidepresivos y los mecanismosmoleculares de accin desencadenados. IRNS (inhibidores de la recaptacin denoradrenalina y serotonina); NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); R-BETA(receptores b -adrenrgicos); AC (adenilato-ciclasa); PKA (protenkinasa A); CREB(cAMP response element binding protein); BDNF (brain derived neurotrophic factor).DownregulationbetaEfectoterapeutico masrapidoAun mejor condosis altas 24. Recaptacion RecaptacionRecaptacionSelectividad NE5-HT DAVENLAFAXINA Leve Moderada Muy leve 5HT>NE>DA Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloqueooooooo 5- HT 5- HT2 ACTCH1Alfa 1Alfa 2D2 1Venlafax ++ + - - +-ina 25. Mirtazapina 26. Efecto sobre receptoresRecaptacion Recaptacion RecaptacionBloqueo alfaNE5-HTDA 2MIRTAZAPINMuy LeveMuy leve-------ModeradoABloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo5- HT 1 5- HT2 ACTCH1 Alfa 1D2Mirtazapina- ++++++ +++++++ + 27. NEFAZODONA (SARI)Atagoniza los receptores 5-HT2A (evita efectos adversos) Bloquea el transporte de serotonina y noradrenalinaAumenta la serotonina en lahendidura sinaptica Estimula los receptores 5HT1A (accion antidepresiva) 28. EFECTO EN OTROSRECEPTORESRecaptacion RecaptacionReacaptacio SelectividadNE5 HT n DATRAZODONA Muy leveLeve Nada5HT>NE>DANEFAZODON LeveLeve Muy leveNE=5HT>DAA BloqueBloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloqueo oooooo 5- HT 1 5- HT2 ACTCH1Alfa 1 Alfa 2D2Trazod +++++++- ++ +++++ + onaNefazo+++ +++ ++ +++++ ++ dona 29. TIANEPTINA Inhibela Intensifiestimulaca laDismin FacilitaReduce cion de comunicuye la lala acin los concenrecaptacadenilci neurona niveles ion detracionclasa l en las de CRFserotonideserotonivias na ACTHna serotonidependinergicas ente 30. INDICACIONESREBOXETI BUPROPIOVENLAFAX MIRTAZAP NAFAZOD TIANEPTINNA N INAINAONA ADepresin y Dficit de la atencin eDepresiPaciente Tratamiento deDepresion y ansiedadtratamiento denla depresinmantenimiento hiperactividad conmayor Depresin cuadros con fuertede depresiones componente deTAG trastornoTratamiento decausada por fatiga y apata. Sintomas estrsinhibidas. Tambin se usa ende presivo la ansiedad, la cesacin de premenst pnico u otros fumar con clararualmayordesrdenes Depresin y disfuncin ventaja teraputica sobre el placebo DolorEn similares sexual Tratamiento del Depresin del adulto mayor con neuropati depresionsndrome de Estados depresivos parkinsoncomasestrs post-neurticos y Depresion+traumtico enfermedad Depresitratamient Tratamiento del reactivos. Pacientes cardiovascular Depresin +n y CAo consndromecon polifarmacia problemas sexualesquimiotera premenstrual Como adyuvante de terapiampia Alcoholicos con antidepresiva sidepresin hay alteraciones sexualesEstados ansiosodepre sivos, en particular con quejas digestivas 31. CONTRAINDICACIONESREBOXETINABUPROPION VENLAFAXINAMIRTAZAPINANAFAZODONA TIANEPTINAHipersensibi Epilepsia. Hipertension Paciente con TratamientoEmbarazolidad a laEnarterialtrastorno de de lay ladroga o a pacientespresivodepresincualquieraconmayormayor lactancide losantecedentes En depresion Tratamientoa, encomponentes de masde laniostraumatismotratamientoansiedad,menoreEmbarazo craneoencef conpnico ulico, tumoresquimioteramotros s de 15Lactanciadel SNC opiadesrdenes aos.trastornos de similaresEnla conducta Tratamientoasociacialimentaria del sndromede estrs n conpost-lostraumtico IMAOTratamientodel sndromepremenstrual 32. INTERACCIONESREBOXETINA BUPROPIONVENLAFAXINA MIRTAZAPINA NAFAZODONA TIANEPTINAreboxetina bupropin CimetidinaPuedenincremento Sees es Fluoxetinaaparecerde losdesaconsmetaboliza metaboliza paroxetinaefectos niveles eja lada por lado por eladitivosplasmticos asociaciCYP3A4 CYP 2B6cuando se den conisoenzimaIMAOcombina alprazolamIMAO,de la con otros y triazolam riesgo decitocromo frmacoscolapso oP450. que poseenhipertenefectos sinsedativos o paroxstivascularesca,hipertemia,convulsiones,muerte 33. EFECTOS COLATERALESLa reboxetina presenta pocos efectos adversosy, en general, fue bien tolerada, y se informque slo el 5% de los pacientes discontinu eltratamiento debido a los efectos adversos(similar al placebo).Se reporttaquicardia, retencin urinaria, hipotensinortosttica, vrtigo, insomnio, sudoracin, constipacin, boca seca. 34. BUPROPION Baja el umbral convulsivo,especialmente en dosis mayores de300mg diarios, por esta razn serecomienda fraccionar la dosis diaria Puede producir agitacin, ansiedad, ydisforia.Anticoliner Sedacin HipotensiSexualEfectos Activaci gicoon es gastrointestinon ortostatic alesInsomnia o _ _ __ +++++++ 35. VENLAFAXINA nauseas insomnio cefalea nerviosidad Constipacin sudoracin Somnolencia y obnibulacin cognitiva bloqueo de recaptacin de noradrenalina:hipertensin arterialdiastlica, temblor, sudoracin y vrtigo 36. EFECTOS ADVERSOS Anticolin Sedacin Hipoten Sexua EfectosActivacergicosionles gastrointest ionortostatiinalesInsomn ca io _ +++ ++++ ++++++++ 37. MIRTAZAPINA El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden serresponsables del efecto secundario desedacin El bloqueo 2C y H1 del aumento de peso Puede aumentar la colesterolemia a nivelesanormales en 15% de los paciente. En raras ocaciones se ha presentadoagranulocitosis Elevacin de la transaminasa hepticaalaninotransferasa (ALT). 38. EFECTOS ADVERSOS Anticolin Sedaci Hipoten Sexu EfectosActivaergiconsion ales gastrointes cion ortostattinales Insomicanio_ ++++--+- 39. NEFAZODONA Y TRAZODONA Provoca sedacin Hipotensin Bradicardia nauseas constipacin visin borrosa aumento de peso Edema aumento del apetito raramente priapismo 40. EFECTOS ADVERSOSAnticoli Sedaci Hipoten Sexuale Efectos Activacinergico nsion sgastroinon ortostattestinal Insomniica esoTrazodo ++++++ +++++_+++ - naNefazod- +++++ ++ -++++ona 41. TIANEPTINA Los efectos adversos ms frecuentesfueron: bocaseca, constipacin, mareos, vrtigos, temblores, gastralgias, doloresabdominales, aumento depeso, agitacin y cefaleas. Otros efectosmenos frecuentes fueron crisisasmticas y reactivacin de psicosis. Tianeptina no se une a ningnreceptor, evitando los efectos adversosindeseables 42. USO EN EMBARAZO Y ANCIANOS REBOXETI BUPOPRIVENLAFA NEFAZOD MIRTAZAP TIANEPTIN NA ON XINAONA INAAEMBARAZEvitar Evitar Valorar ValorarNo hayOriesgoriesgo estudios fetal beneficio No hay estudios, noLACTANCI Evitar ConvulsioEvitarNo hayse No hayA nes en estudiosrecomienda estudiosniospero no se recomienda Vida ms sensiblesLa venlafaxinase recomienda ms sensibles aSeANCIANOparece no iniciar ellos efectosa los efectosSmediacolateralespresentar tratamiento enanticolinrgicos recomiend trastornoslos mayores detales como prolingada anticolinrgicos respecto de su65 aos con retencinan 2, sedantes ycardiovascular seguridad endosis un 50%urinaria contenido pacientes sanos menores que las (especialmentees de losde edad usuales en losen hombress diariosantidepresivos avanzada. adultos, aunque mayores con las dosis finales hipertrofia pueden ser prosttica), idnticas para todos.delirio anticolinrgico, hipotensin y sedacin 43. NOMBRES COMERCIALESNombre genrico Nombre comercialReboxetinaProlift, Irenor, NoreboxBupoprion Ziban , wellbutrinVenlafaxina Dobupal, vandral,sesaren, efexorNafazodonaSerzone,Desyrel(trazodona)Mirtazapina RemeronTianeptinaStablon