FARMACOS ANTIDEPRESIVOS

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELAUNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS

LLANOS CENTRALES ROMULO GALLEGOSAREA DE LA SALUD

ASIGNATURA: FARMACOLOGIA.

ABRIL 2007

Aspectos Neuroquimicos Depresión y Manía.

Depresión se traduce en un estado de disminución de los niveles de NA en presencia de concentraciones bajas de 5HT, acompañada de un aumento del numero de receptores Beta Adrenergicos y Serotoninergicos.

Fármacos Antidepresivos. Ejercen un efecto de regulación a la baja de los receptores directa e indirectamente, aumentando la concentración del neurotransmisor (inhibición del sistema de recaptación o bloqueo de la MAO).

Vincent van Gogh, quien sufría de depresión, y quien se suicidó, pintó este cuadro en 1890 de un hombre que simboliza un estado de desesperación sentido en la depresión.

Clasificación Antidepresivos Triciclicos o

heterociclicos clásicos o inhibidores no selectivos de la reabsorción de neurotransmisores.

El primero de este grupo fue la imipramina (1957), el cual se utilizo sin resultados en el tratamiento en el tratamiento de la esquizofrenia, sin embargo se observo un efecto favorable en los enfermos deprimidos.

Origen y Química Son sintéticos y de carácter básico (pKa =

9.5). Muy Liposoluble.

Clasificación química de los antidepresivos triciclicos.

1. Dibenzoazepinas.

1.1 Derivados del Iminodibencilo: Imipramina (3), Desipramina (2), Domipramina o Clorimipramina (3), Desiclorimipramina (2), Trimipramina (3), Lofepramina (3).

1.2 Derivados del Iminoestilbeno: Opipranol.

Origen y Química

2. Dibenzocicloheptadienos. Amitriptilina (3), Nortiptilina (2), Butriptilina (3), Norbutriptilina (2), Noxiptilina (3).

3 Dibenzocicloheptatrienos. Protiptilina (2).

4 Dibenzotiepinas.Dotiepina o Dosulepina (3), Protadieno (3).

Origen y Química

5. Dibenzoxepinas.Doxepina (3), Desmetildoxepina (2).

6. Dibenzoxepinas. Dibenzepina (3).

7. Dibenzooxazepinas.Amoxapina

8. Dihidroantracenos.Metiltraceno (3), Danitraceno (3).

Origen y Química

9. Acridinas

Dimetracina (3).

10. Hexadilhidrocicloindol

Iprindol.

Farmacocinética. Absorción. Vía Oral, aunque experimentan un

importante fenómeno de primer paso hepático (30-70% de la dosis administrada).

Distribución. Se difunden ampliamente por el Organismo y atraviesan con facilidad la barrera hematoencefalica y la placenta.

Alta unión a proteínas plasmáticas.

Metabolismo. Desmetilacion, N-oxidacion, Hidroxilacion y Conjugación Glucuronica.

Eliminación. Principalmente por la Orina.

Parámetros FarmacocinéticosFármaco Biodisponibilida

dUnión a

ProteínasSemivida

Imipramina 29-77% 16-95% 9-24. 18-34

Amitriptilina 31-61% 82-96% 31-46. 10-25

Desipramina 73-92% 16-62. 12-30

Nortriptilina 32-79% 93-95% 18-93. 16-36

Protriptilina 54-198. 55-127

Clomipramina 85-95% 20-40

Doxepina 13-45% 8-24

Amoxapina 8-30

Nomifensina 2-4

Trazodona 5-8. 3-6

Viloxazina 2-5

Mianserina 8-19

Zimelidina 7-17

Maprotilina 27-69

Dotiepina 45-65

Mecanismo de Acción Se comportan como estabilizadores

inespecíficos de Membrana. Manifestando efecto antiarrítmico de tipo quinidenico. Antagonizan diversos neutroansmisores y ejercen efectos bloqueantes de los receptores adrenergicos alfa 1, H1, Antiserotoninergicos y Antimuscarinicos.

Los antidepresivos triciclicos bloquean la incorporación de monoaminas a la terminación nerviosa. Este efecto es inmediato pero los antidepresivos tienen un periodo de latencia de 2-4 semanas antes de aparecer la mejoría clínica, lo que induce a pensar que deben ponerse en marcha mecanismo adaptativos de los receptores.

MECANISMO DE ACCION

Estabilización de la Descarga Neuronal

Resumen de las acciones de Antidepresivos heterocíclicos.

Al cabo de unas pocas horas de su administración:

Bloqueo de la reincorporación de noradrenalina, serotonina y en algunos fármacos de Dopamina.

Reducción de la síntesis y recambio metabólico de noradrenalina y serotonina.

Reducción de la actividad de las neuronas noradrenergicas y serotoninergicas.

Bloqueo de receptores histaminergicos (H1 y H2), Muscarinicos, Alfa 1 y 2, y de Serotonina.

Resumen de las acciones de Antidepresivos heterocíclicos.

En administración continua:

Mantienen el bloqueo de reincorporación de las aminas biógenas.

Hiposensibilacion del receptor alfa 2 presinaptico, lo cual podría explicar el incremento de la liberación noradrenalina.

Sin cambios o quizás hipersensibilizacion de los receptores alfa 1 postsinapticos.

Hiposensibilizacion de los receptores B postsinapticos. Subsensibilidad de la Adenilciclasa sensible a

Noradrenalina, isoprenalina y Noradrenalina. Subsensibilizacion del receptor dopaminergico

presinaptico, con aumento de su liberacion sin cambios en el receptor dopaminergico postsinaptico.

Acciones de los Antidepresivos Triciclicos

Neurotransmisor Acción

Noradrenalina Inhibición de la recaptacion Neuronal. Bloqueo de

receptores adrenergicos alfa.

Histamina Bloqueo de Receptores.

Acetilcolina Bloqueo de Receptores.

Serotonina Inhibición de la recaptacion.Bloqueo de Receptores.

Acción sobre la membrana

Efecto quinidimetrico.

Indicaciones Todas las formas de depresión,

incluidas las formas endógenas, orgánicas y psicógenas, y la depresión asociada con trastornos de la personalidad o alcoholismo crónico.

Ataque de pánico; Cuadros con dolor crónico; Terror nocturno (miedo por la noche); Enuresis nocturna (sólo en pacientes de 5 años de edad o mayores, y sólo si se han excluido causas orgánicas).

Acciones y Efectos Farmacológicos

Actúan después del periodo de latencia variable de un derivado a otro.

Coexisten efectos depresores y estimulantes del SNC.

Disminuyen la motilidad espontánea. Potencian el Etanol, Los Barbitúricos y

Analgésicos Narcóticos. Son antieméticos. Producen Taquicardia. Arritmia cardiaca y

hipotensión ortostatica.

Efectos No Deseados

Aparecen en el 15% de los enfermos tratados pero solo 5% de estos ameritan la reduccion de la dosis o suspension del tratamiento.

Los efectos adversos son consecuencia de su efecto estabilizador de membrana anticolinergico, antihistaminico y alfa adrenolitico.

Efectos Adversos SNC. Confusion, disminucion al nivel de

conciencia y atencion, desorientacion y alteracion de la percepcion, excitación, angustia, irritabilidad, cansancia labilidad afectiva, parkinsonismo y desencadenamiento de los sintomas esquizofrenicos.

Aparato Cardiovascular. Taquicardia, Hipotension Ortostatica y Arritmias que pueden tratarse con bicarbonato de Sodio.

Ojo. Midriasis, Hipertensión Ocular y trastornos de la acomodacion.

Efectos Adversos

Aparato Digestivo. Anhidrosis, Estreñimiento, Epigastralgia, Anorexia y Vomitos.

Aparato Genitourinario. Disuria, Retencion Vesical, Alteraciones de Libido e Impotencia.

Higado. Ictericia Colestasica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la imipramina y a cualesquiera de los excipientes, o sensibilidad cruzada a los antidepresivos tricíclicos del grupo de las dibenzoacepinas. imipramina no debe administrarse en combinación con un inhibidor de la MAO o en el lapso de 14 días antes o después del tratamiento con éste (ver "Interacciones"). Asimismo se halla contraindicado el tratamiento concomitante con inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A, tales como la moclobemida.

Infarto de miocardio reciente.

Tip Clínico Los antidepresivos Triciclicos no deben asociarse

a los Inhibidores de la MAO.

Ello puede ocasionar un Sindrome Serotoninergico. La tríada clásica incluye alteraciones del estado mental, del sistema motor y autónomo.

Cambios en el estado mental incluyen ansiedad, agitación, confusión, inquietud, hipomanía, alucinaciones, coma. Cambios motores incluyen temblor, mioclonus, hipertonía, hiperreflexia e incoordinación. El aumento del tono muscular es a menudo más evidente en los miembros inferiores. Los síntomas autonómicos y demás incluyen fiebre, sudoración, náusea, vómitos, diarrea e hipertensión.

Precauciones El riesgo de suicidio es inherente a la depresión severa

y puede persistir hasta que se instale una remisión significativa. Al comienzo del tratamiento puede estar indicada la combinación con benzodiazepinas o neurolépticos (ver "Advertencias" e "Interacciones"). Antes de dar inicio al tratamiento con imipramina, es aconsejable controlar la presión arterial, dado que los pacientes con hipotensión postural o una circulación lábil pueden experimentar un descenso en la presión arterial.

Se tendrá precaución en pacientes con hipertiroidismo o pacientes que reciben preparados tiroideos, debido a la posibilidad de efectos cardíacos indeseados. En los pacientes con patología hepática se recomienda el monitoreo periódico de los niveles enzimáticos hepáticos.

Al igual que los antidepresivos tricíclicos relacionados, imipramina sólo será administrado juntamente con un tratamiento electroconvulsivo bajo cuidadosa supervisión.

Precauciones En pacientes predispuestos y de edad avanzada, los

antidepresivos tricíclicos pueden provocar psicosis farmacológicas (delirantes), en particular por la noche. Ellas desaparecen en el lapso de unos pocos días luego de haber sido retirada la droga.

Se indica precaución en los pacientes con constipación crónica. Los antidepresivos tricíclicos pueden causar íleo paralítico, en particular en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes postrados.

Antes de administrar al paciente anestesias general o local (por ej., cirugía), el anestesista debe tener conocimiento de que el paciente ha estado recibiendo Imipramina ya que los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar los efectos de sustancias depresoras centrales, como por ej. barbitúricos, benzodiazepinas, o anestésicos generales (ver "Interacciones").

Precauciones Se ha informado un aumento de las caries

dentales durante el tratamiento a largo plazo con antidepresivos tricíclicos.

Por ende, son aconsejables los controles dentarios regulares durante el tratamiento prolongado. La producción reducida de lágrimas y la acumulación de secreciones mucoides, debidas al epitelio corneano en pacientes con lentes de contacto.

Debe evitarse el retiro abrupto de la medicación, debido a posibles reacciones adversas (ver "Efectos colaterales y secundarios").

Inhibidores Selectivos de la Recaptacion Neuronal de

Serotonina Clomipramida. En el Organismo se transformaba en un

metabolito Activo N-Desmetilado, Bloqueaba solo la recaptacion de Noradrenalina.

Zimelidina o Zimeldina. ISRS, muy toxico provocaba el Sindrome de Guillian Barre.

Trazodona o Nefazodona. Son ISRS que ademas bloquean los receptores adrenergicos Alfa 1, los histaminoreceptores, y Triptaminoreceptores (Antidepresivos Atípicos).

Venlafaxina. Bloquea la recaptacion Neuronal de Serotonina y Noradrenalina.

Ventajas de los ISRS frente a los Antidepresivos Triciclicos

Ausencia de Efectos Colinergicos. Ausencia de Cardiotoxicidad. Ausencia de Incremento de peso. Ausencia de letalidad en la sobredosis. Ausencia de potenciacion de los efectos del

Etanol. Ausencia de la mayoria de las interacciones

significativas de los Triciclicos. Alternativa terapéutica en la depresión

persistente.

ISRS

Usados Actualmente.

Fluoxetina. Paroxetina. Sertralina. Citalopram. Fluvoxamina.

Mecanismo de Acción Venlafaxina. El mecanismo de la acción antidepresiva de

venlafaxina se asocia con la potenciación de la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central. Tanto la venlafaxina como su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV) son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina y débiles de la recaptación de dopamina.

La venlafaxina y ODV no tienen, in vitro, una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, histaminérgicos o alfa1-adrenérgicos. Su actividad farmacológica en estos receptores, según hipótesis, está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otros psicotrópicos. La venlafaxina y ODV no poseen actividad inhibidora de la monoaminoxidasa (MAO).

Efectos Secundarios Entre los efectos secundarios más comunes

asociados con el tratamiento con ISRS y cuya incidencia no es equivalente a la observada en pacientes tratados con placebo, se encuentran los trastornos relativos al sistema nervioso (mareos, sequedad de boca, insomnio, nerviosismo y somnolencia), los trastornos gastrointestinales (anorexia, constipación y náuseas) y eyaculación/orgasmo anormales, sudoración y astenia.

La incidencia de muchos de los efectos secundarios observados con frecuencia se encuentra asociada a la dosis. Por lo general, la frecuencia e intensidad de los efectos secundarios disminuye a medida que continúa el tratamiento.

Advertencias De la experiencia recogida hasta el momento, se desprende

que, en pacientes que reciben antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a la venlafaxina en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), se han registrado reacciones graves y, en algunos casos, fatales. También se han registrado similares en pacientes que acababan de suspender los antidepresivos tricíclicos y comenzaban con IMAO. En consecuencia, dado que hasta el momento no se ha evaluado la utilización combinada de vanlafaxina e inhibidores de la monoaminooxidasa y que la venlafaxina es un inhibidor tanto de la norepinefrina como de la recaptación de serotonina, se recomienda, no sólo evitar el uso concomitante de estos medicamentos, sino también dejar transcurrir un período de 14 días, después de la suspensión de los IMAO, antes de iniciar un tratamiento con venlafaxina.

De la misma manera, en función de la vida media de la vanlafaxina y de su metabolito activo (no poseen, vidas medias prolongadas), se recomienda dejar transcurrir un lapso de por lo menos siete días después de haber suspendido la administración de venlafaxina antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa.

Interrupción del Tratamiento.

Cuando se desea discontinuar ISRS luego de una semana de tratamiento, generalmente se recomienda reducir la dosis en forma escalonada para minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia.

En los pacientes que han recibido ISRS durante 6 semanas o más, la dosis supresiva debe ser ajustada durante un período de dos semanas.

Antidepresivos Heterocíclicos Atípicos o Triciclicos de 2da

GeneraciónAntidepresivos Heterocíclicos

Atípicos

Farmacocinética y Farmacodinamia

Usos Terapéuticos Efectos no deseados

TrazodonaBloquea la

Recaptacion de Serotonina y

receptores alfa y Serotoninicos del tipo

5H2

Depresión Sedacion, confusión, hipotensión, arritmia cardiaca, priapismo,

adelgazamiento e intolerancia digestiva.

NefazodonaInhibicion potente de

la recaptacion neuronal de

serotonina y bloqueo de los receptores

adrenergicos alfa 2.

Sedante y Ansiolítico.

Somnolencia, Confusión,

Vasodilatacion, reacciones

extrapiramidales y convulsiones.

BupropionAumenta la Liberacion de Catecolaminas, se comporta como una

amina simpaticomimetica de

acción Indirecta.

Tratamiento de la Adicción a la Nicotina.

Vértigo, Ansiedad, insomnio y

convulsiones.

Timereticos o Inhibidores de la MAO

Origen y Quimica.

Se clasifican en:

Derivados Hidazinicos. Irponiazida, Nialamida, Fenelzina, Feniprazina e Isocarboxazida.

Derivados No Hidazinicos. Trabilcipromina, Pargilina, Pirlindol, Clongilina, Harmalina, Meclobemida, Brofaromina, Toloxatona y Deprenilo.

Farmacocinética

Administración oral.

Atraviesan la Barrera Hematoencefalica

Biotransformación en el Organismo.

Semivida Plasmática: Corta

Farmacodinamia Clasificacion según su mecanismo de Accion.

Farmacos N selectivos que inhiben por igual y de forma irreversible las formas A y B de la MAO, como la iproniazida, la Nialamida, la Fenelzina, la Fenilzaprina y la Tranicilpromina.

Farmacos Inibidores Selectivos irreversibles de la MAO como la Clongilina.

Farmacos Inhibidores Selectivos reversibles de la MAO. Como la Hammalina, Moclobemida, Brofaromina, Toloxatona y el Pirindol.

Farmacos Inhibidores Selectivos irreversibles de la MAO.

INHIBICION DE LA MONOAMINOXIDASA

EL FARMACO INHIBE LA RECAPTACION

DEL NEUROTRANSMISOR

Indicaciones Tratamiento de la Depresión

Mayor con o sin Melancolía, Distimia, Depresión Atípica (hipersomnia, hiperorexia, ánimo reactivo e hipersensibilidad en las relaciones interpersonales), Trastorno de Pánico, Agorafobia, Fobia Social, Bulimia, Depresión Resistente (que no responde a otros fármacos).

Reacciones Adversas

El efecto colateral más temido es la crisis hipertensiva que se produce al ingerir alimentos con alto contenido en tiramina ("efecto queso").

Son de incidencia frecuente: mareos o sensación de mareos severos, visión borrosa, constipación, micción dificultosa, cansancio y debilidad, somnolencia.

De incidencia rara: coluria, rash cutáneo, edemas de miembros inferiores. Signos de sobredosis: ansiedad sebera, confusión, mareos severos, fiebre, alucinaciones, cefaleas, crisis convulsivas, sudoración e irritabilidad no habitual.

Precauciones

Es importante evitar bebidas alcohólicas y con cafeína. Al producir somnolencia se debe tener precaución cuando se conduzca o se realicen trabajos que requieran estado de alerta.

Controlar la glucemia y glucosuria en pacientes diabéticos, ya que los resultados pueden estar disminuidos. No se recomienda su administración en menores de 16 años puesto que puede producir retraso del crecimiento.

Clasificación Funcional de los AntidepresivosFUNCIÓN ANTIDEPRESIVO

Inhiben enzimas que metabolizan neurotransmisores

Bloqueo del transporte de norepinefrina Isocarboxazida, Fenelzina, Tranilcypromina

Bloquean la recaptación de neurotransmisores

Bloqueo del transporte de norepinefrina Amoxapina, Desipramina, Doxepina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Reboxetina

Bloqueo del transporte de serotonina Escitalopram, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina

Bloqueo del transporte de norepinefrina y serotonina

Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Trimipramina, Venlafaxina, Duloxetina

Bloqueo del Transporte de Dopamina Bupropión

Bloquean los receptores presinápticos inhibidores

Bloqueo Receptores 5Ht2A Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona

Modificado de Richelson 2001.