farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el ancianoo

Joaquín JordánFac de Medicina de AlbaceteUCLM

Farmacocinética y Farmacodinamiade los antibióticos en el anciano.

Fármacos inadecuados en Mayores

Tiempo

¿por qué?

Histórico del Tiempo

20152014

2010 2013

Ni idea !!!!

¿por qué?

Histórico del Tiempo

20152014

2010 2013

Histórico del Tiempo

20152014

2010 2013

“...si no fuera por la gran variabilidad entre lospacientes la medicina podría ser consideradacomo una ciencia y no un arte”

“The Principles and Practice ofMedicine”

William Osler, 1892

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacocinética•Liberación•Absorción•Distribución•Metabolismo•Excreción

Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos yfisiológicos

Fármaco

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos yfisiológicos

Fármaco

Fármaco

Efecto

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos yfisiológicos

Fármaco

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos yfisiológicos

Fármaco

Fármaco

Efecto

Cp

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacocinética•Liberación•Absorción•Distribución•Metabolismo•Excreción

Fármaco

• Reducción

• Incremento

• Retardo

Biodisponibilidad Menor biodisponibilidad

Acceso mas rápido

Mayor biodisponibilidad

Acceso mas lento

Generalidades. Farmacocinética

Aclaramiento plasmático (CL)Volumen de distribución (Vd)Biodisponibilidad (F).

Generalidades. Farmacocinética

CIM!!

!

10

||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||

!

Dosis Dosis Dosis Dosis Dosis

! ! !0 5 10 15 20 25 30 T (h)

➢ Concentración dependiente- Persistencia prolongada Cmax/CIM Aminoglucósidos Fluoroquinolonas ➢ Tiempo dependiente- Persistencia mínima T>CIM Beta lactámicos

Macrólidos Clindamicina Linezolid

➢ Tiempo dependiente – Persistencia prolongada AUC/CIM

Azitromicina Tetraciclinas Glicopéptidos Quinupristina dalfopristina

Antibióticos. Clasificación

Liberación

Absorción

Metabolismo

Excreción

Distribución

Concentración fármaco en el lugar acción

• Desintegrar • Disolver

Liberación

Liberación

En realidad más que una disminución supone un enlentecimiento de la absorción.

Penicilinas.Eritromicina.Claritromicina.Otros macrólidos.

Liberación. Solubilidad Influencia de pH

pH alto

Ketoconazol.Itraconazol.Cefuroxima-axetilo.Atazanavir.

Liberación

Absorción

Metabolismo

Excreción

Distribución

Concentración fármaco en el lugar acción

CAMBIOSFISIOLÓGICOS

Adultos Mayores

Motilidadesofágica

Disminuida

Tiempovaciamientogástrico (min)

47 123

Aclorhidria (%) 26Masa muscular yflujo sanguineo

Disminución.

•Aclorhidria gástrica.•pH influye en la polaridad de los antibióticos.

0

Apolar

0

00

0

membranaPolar

Absorción.

2

3

4

100: 1

10: 1

1:1

Apolar: polar Apolar: polarÁcido (pKa

4)

1:1

1: 10

1: 100100%

1%

50%

50%

Base (pKb10)

Adulto

Mayor

DISMINUCIÓN ABSORCIÓN AUMENTO ABSORCIÓN

FÁRMACOS ÁCIDOS • ISONIAZIDA, RIFAMPICINA• SULFAMIDAS• ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÁMICOS

FÁRMACOS BÁSICOS • CIPROFLOXACINO• ERITROMICINA

• Cambios en el pH:la mayoría de los antibióticos se absorben en yeyuno pordifusión pasiva, atravesando la membrana sólo la forma noionizada

Absorción.

•Hipoclorhidria gástrica.•Disminución de la superficie de absorción.•Transito gástrico e intestinal enlentecido.•Reducción del flujo esplácnico.•Menor vascularización del tejido muscular.•Expresión de transportadores.

Absorción.

Absorción.

VACIADO GÁSTRICO

➢Retrasa absorción de fármacos que se absorben en el intestino ➢Aumenta la absorción de los fármacosque se absorben en el estómago ➢ Fármacos lábiles a los ácidos sepueden degradar

CAMBIOS FISIOLÓGICOS POTENDIAL IMPLICACIÓNCLÍNICA

Incremento pH gástrico Disminución absorción de fármacospH dependientes; incremento deabsorción de fármacos ácido lábiles.

Disminución de superficie deabsorción

Disminución de absorción

Disminución de flujo sanguíneoesplénico

Disminución de absorción

Disminución motilidadgastrointestinal

Disminución o retraso en laabsorción.

Liberación

Absorción

Metabolismo

Excreción

Distribución

Concentración fármaco en el lugar acción

Fármaco libre Cp Disponible para su distribución. Llegará antes al lugar de acción. Se metabolizará y eliminará más rápido.

Distribución.

AA

A

Libre

AlbuminaA

A

A

A

Unido aproteínas

A

Albumina

A

A

A

A

AAlbumina

A

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

Cp =5

Distribución.

Fármaco libre Disponible para su distribución. Llegará antes al lugar de acción. Se metabolizará y eliminará con más rapidez.

Distribución.

AA

A

Libre

AlbuminaA

A

A

A

Unido aproteínas

Variable Adultos Mayores

Albumina 4.7 3.8Alpha-1 acid glicoproteína (mg/dL) 28 102

A

Albumina

A

A

A

A

AAlbumina

A

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A A

A

A

A

A

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A

Albumina

AA

A

A

A

A

AlbuminaA

A

A

A

A

A

A

A

A

Cp =5 Cp=16

90% unión a proteínasRoxitromicina Clindamicina Rifampicina Deftriaxona

Doxiciclina

Distribución.

Variable Adultos Mayores

Agua corporal (L/kg peso) .50 .47

Distribución.

Significado:Fármaco hidrosolubles tendrán menor distribución tisular.Menor semivida plasmática.

Aminoglicósidos y Betalactámicos.

Variable Adultos Mayores

Tejido adiposo (% peso corporal)Hombre 18 36Mujer 33 45

Distribución.

Significado:Fármacos liposolubles tendrán mayor distribución tisular.Mayor semivida plasmática.

fluoquinolonas

Cambios relacionados con la edad en parámetros farmacocinéticos y efectos potenciales sobre los antimicrobianos

CAMBIOSFISIOLÓGICOS

POTENCIALIMPLICACIÓNCLÍNICA

DISTRIBUCIÓN Incremento de tejidograso

Incremento de T1/2 defármacos lipófilos.

Disminución de aguacorporal total

Incrementoconcentraciones de fármacos hidrófilos

Disminución de laalbúmina plasmática

Incremento deconcentración libre defármacos ácidos.

Liberación

Absorción

Metabolismo

Excreción

Distribución

Concentración fármaco en el lugar acción

Metabolismo

CAMBIOSFISIOLÓGICOS

POTENCIALIMPLICACIÓN CLÍNICA

Disminución flujo sanguíneohepático

Disminución de metabolismode primer paso.

Disminución actividad fase I (CYP450)

Incremento T1/2 de fármacosmetabolizados en fase I

Respuesta Exposición (AUC)

Concentraciónsérica

Tiempo

AUC��t1/21/2 � � Incremento de

sensibilidad

Cp

Liberación

Absorción

Metabolismo

Excreción

Distribución

Concentración fármaco en el lugar acción

• Disminución de la función renal• Disminución de masa renal• Disminución de flujo sanguíneo renal• Menor filtrado glomerular• Menor capacidad de secreción tubular• Menor capacidad de manejo de agua y sodio

Gentamicina, Amikacina, Ampicilina , Ciprofloxacina,Cefalosporinas, Vancomicina, Trimetropin

Excreción

Cambio fisiológico Resultado Parámetros Pk Efecto Pk

Reducción función renalERCHemodiálisis

Disminución del flujosanguíneo. DisminuciónTFG.

Eliminación renal de losmedicamentos

Aumento de la vida media.Acumulación en plasmaAjustar dosis

Excreción y pH

Excreción

Excreción

Múltiplesmedicamento

s

Incumplimiento

terapéutico

ModificacionesFarmacocinéticas

Cp

VariacionesFarmacodinámicas

Regulaciónhomeostática

alterada

Variasenfermedades

Mayores

Conclusión

Diseñar estrategias para optimizar ladosificación de los antibióticos en mayores...

… utilizando los principios farmacodinámicos y el conocimiento detallado de lafarmacocinética.

Joaquín JordánFac de Medicina de AlbaceteUCLM

Farmacocinética y Farmacodinamiade los antibióticos en el anciano.

Aminoglucósidos• Medicamento dependiente de la concentración.• Prolongado efecto post antibiótico. Continua

supresión del crecimiento de un organismo quepersiste después de la exposiciónantimicrobiana.

• Se buscan altas dosis tempranamente en eltratamiento, para buscar menor exposición delriñón al medicamento

El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52

Betalactámicos• Tiempo dependiente:- Pequeñas dosis, varias veces al día.

Considerando la posibilidad de infusióncontinua.

- Evitar la caída del MIC.- En los ancianos se prefiere la administración

endovenosa, evitando los problemas deabsorción en los pacientes con sarcopenia.

- T/MIC debe ser del 100% para evitar laaparición de resistencias.

El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52

Macrólidos• Parámetros críticos de Pk/Pd: T>MIC y

fAUC0-24/MIC.• Azitromicina: A pesar que las concentraciones séricas no alcancen

el MIC con las dosis estándar se toma en ventaja su propiedad deacumularse en las células fagocíticas., la concentración del medicamento enel tejido es un mejor predictor que la MIC sérica.

• Dosis única cinco días de antibioticoterapia,proveen adecuado cubrimiento.

El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52

Glicopéptidos/ Glicilcilinas.• Tiempo dependiente• Fórmula ideal es mantener la infusión continua.• Se asoció con mayor mortalidad a neumonías

asociadas al ventilador en ancianos…• Tigeciclina: Infusión endovenosa cada 12

horas: Ventajas: mejor penetración a lostejidos, vida media larga y no necesita ajuste afunción renal.

El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52

Fluoroquinolonas• Concentración - dependiente• fAUC24/MIC y fCmax/MICson considerados

los principales parámetros predictivos de laerradicación bacteriológica y la eficaciaclínica.

• Larga vida media.• Ciprofloxacina: En los ancianos el rango terapéutico

es muy estrecho. Por el deterioro en la función renal que disminuye el aclaramiento del medicamento y aumentalos riesgos de toxicidad.

El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52

Fluoroquinolonas• Moxifloxacina: Metabolizada por la vía del

citocromo P450 , interaccionesmedicamentosas con digoxina, warfarina,AINES, teofilina. Metabolismo similar enjóvenes que en ancianos.

• Precaución de evitarla en los pacientesancianos institucionalizados o en unidades decuidado crónico, microorganismos no se venafectados por este medicamento.

• Vigilar la ruptura tendinosa en pacientesancianos y en pacientes con falla renal.El Khatib w, et al. Oprimal dosign design for antibiotic Therapy in the Elderly. Anti-Infective Drug Discovery . Vol. 3 (1), pp. 45-52