AMİNO ASİT AMİNO ASİT METABOLİZMASI METABOLİZMASI BOZUKLUKLARIBOZUKLUKLARI

Sindirim kanalında besinsel proteinlerin enzimlerin etkisiyle parçalanması sonucu amino asitler oluşur ve bunlar emilerek vücuda alınırlar. Besinlerden kaynaklanan amino asitlere ek olarak önemli miktarda amino asit doku metabolizması sırasında sentezlenmektedir.

• Hücreler içindeki proteinler devamlı Hücreler içindeki proteinler devamlı olarak yıkılmakta ve yeniden olarak yıkılmakta ve yeniden sentezlenmektedir.sentezlenmektedir.

• VÜCUT PROTEİNİVÜCUT PROTEİNİ

• Protein dönüşümü sırasında serbest hale Protein dönüşümü sırasında serbest hale geçen amino asitlerin %75-80’i yeni protein geçen amino asitlerin %75-80’i yeni protein sentezi için tekrar kullanılır.sentezi için tekrar kullanılır.

Amino asitler

• Çeşitli kalıtsal hastalıklar, A.A Çeşitli kalıtsal hastalıklar, A.A metabolizmasındaki bozukluklardan metabolizmasındaki bozukluklardan oluşur.oluşur.

• Bu bozukluklar A.A’rin normal Bu bozukluklar A.A’rin normal metabolizmalarında görevli anahtar metabolizmalarında görevli anahtar bir enzimin eksikliği veya bloku söz bir enzimin eksikliği veya bloku söz konusudur.konusudur.

• Özel önem taşıyan A.A şunlardır; Özel önem taşıyan A.A şunlardır; FenilalaninFenilalanin, , tirozin, sistin; tirozin, sistin; homosisteinhomosistein ve diğer ve diğer dallı zincirli dallı zincirli A.A’dir.A.A’dir.

Fenilalanin Metabolizması Fenilalanin Metabolizması BozukluklarıBozuklukları

• Fenilalanin kan Fenilalanin kan düzeyleri 2 mg/dL’den düzeyleri 2 mg/dL’den daha yüksektir. Normal daha yüksektir. Normal kişilerde fenilalanin kişilerde fenilalanin hidroksilaz fenilalanini hidroksilaz fenilalanini tirozine hidroksiller.tirozine hidroksiller.

• Hiperfenilalaninemiler Hiperfenilalaninemiler bu enzimin defektine bu enzimin defektine bağlı olarak meydana bağlı olarak meydana gelirgelir

Klasik Fenilketonüri Klasik Fenilketonüri (PKU): (PKU):

• Amino asit metabolizmasının en sık Amino asit metabolizmasının en sık karşılaşılan hastalığı, dünya da karşılaşılan hastalığı, dünya da yaklaşık 15000 yenidoğandan yaklaşık 15000 yenidoğandan birinde görülmektedir.birinde görülmektedir.

• Otozomal resesif taşınmaktaOtozomal resesif taşınmakta• İsmini idrarda yüksek miktarda İsmini idrarda yüksek miktarda

bulunan fenilketondan almaktadırbulunan fenilketondan almaktadır•

Klasik FenilketonüriKlasik Fenilketonüri

• Büyük çapta fenilalanin hidroksilaz Büyük çapta fenilalanin hidroksilaz eksikliğine bağlı olmakla birlikte;eksikliğine bağlı olmakla birlikte;

• Daha nadir olarak Daha nadir olarak tetrahidrobiopterin kofaktörününtetrahidrobiopterin kofaktörünün veya kofaktörün indirgenmiş aktif veya kofaktörün indirgenmiş aktif durumda kalmasını sağlayan durumda kalmasını sağlayan dihidrobiopterin redüktaz eksikliğine bağlı olarak ortaya eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.çıkmaktadır.

• Fenilalanin hidroksilaz kusuru tam Fenilalanin hidroksilaz kusuru tam (klasik PKU) veya kısmi (tip ll ve (klasik PKU) veya kısmi (tip ll ve lll)olabilmektedir.lll)olabilmektedir.

• Tüm olguların yaklaşık yarısını Tüm olguların yaklaşık yarısını oluşturan klasik PKU de fenilalanin oluşturan klasik PKU de fenilalanin hidroksilaz hiç bulunmamakta ve normal hidroksilaz hiç bulunmamakta ve normal şekilde katabolize olamayan fenilalanin şekilde katabolize olamayan fenilalanin tüm vücut sıvılarında birikmektedir.tüm vücut sıvılarında birikmektedir.

• Normalde <%2 mg olan erişkin pha Normalde <%2 mg olan erişkin pha düzeyi, klasik tipte >%20 mg düzeyi, klasik tipte >%20 mg olabilmektedirolabilmektedir

• Fenilalanin, fenilpiruvat üzerinden Fenilalanin, fenilpiruvat üzerinden katabolize olduğu için idrar ile büyük katabolize olduğu için idrar ile büyük miktarda fenilpiruvat ile bu ketonun miktarda fenilpiruvat ile bu ketonun dönüştüğü fenilasetat, dönüştüğü fenilasetat, fenilasetilglutamin artmaktadırfenilasetilglutamin artmaktadır

• Doğumda normal görünen bebeklerde Doğumda normal görünen bebeklerde kısa zaman içinde gelişme geriliği, kısa zaman içinde gelişme geriliği, beslenme güçlüğü ve kusma belirtileri beslenme güçlüğü ve kusma belirtileri ortaya çıkar.ortaya çıkar.

• Artmış fenilpiruvat nedeni ile bazı Artmış fenilpiruvat nedeni ile bazı bebeklerin idrar ve terlerinde küf bebeklerin idrar ve terlerinde küf kokusu olmaktadır.kokusu olmaktadır.

• Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi beyin gelişimini bozarak zeka geriliğine beyin gelişimini bozarak zeka geriliğine yol açmaktadır.yol açmaktadır.

• Beyinde gelişen kusurlu miyelinizasyon Beyinde gelişen kusurlu miyelinizasyon yüzünden sık epileptik nöbetler yüzünden sık epileptik nöbetler görülmektedirgörülmektedir

• Fenilketonların beyinde serotonin Fenilketonların beyinde serotonin enzimatik sentezini engellemelerine bağlı enzimatik sentezini engellemelerine bağlı olarak düşük serotonin düzeyinin bu olarak düşük serotonin düzeyinin bu hastalardaki zeka kusurlarının nedeni hastalardaki zeka kusurlarının nedeni olabilirolabilir

• Ayrıca fenilglutaminin oluşumunda fazla Ayrıca fenilglutaminin oluşumunda fazla glutamin kullanılmasına bağlı olarak , glutamin kullanılmasına bağlı olarak , kronik glutamin azlığının beyin hasarında kronik glutamin azlığının beyin hasarında doğrudan etkili olabileceği ileri doğrudan etkili olabileceği ileri sürülmektedirsürülmektedir

• FKU’li çocukların % 60’ında açık saç rengi, FKU’li çocukların % 60’ında açık saç rengi, açık göz rengi, açık cilt rengi ile açık göz rengi, açık cilt rengi ile karakterize görünümü vardırkarakterize görünümü vardır

• Çünkü besinsel tirozin, endojen tirozin Çünkü besinsel tirozin, endojen tirozin sentez eksikliğini ortadan kaldırmada sentez eksikliğini ortadan kaldırmada yeterli görülmemektedir.yeterli görülmemektedir.

• Fenilketonüride erken tanı önemlidir.Fenilketonüride erken tanı önemlidir.• Dolayısıyla neonatal dönemde kan Dolayısıyla neonatal dönemde kan

fenilalanin düzeyinin ölçülmesi önemlidirfenilalanin düzeyinin ölçülmesi önemlidir• En yaygın kullanılan ve yarı kantitatif En yaygın kullanılan ve yarı kantitatif

mikrobiyolojik yöntem olan mikrobiyolojik yöntem olan Gutrie testi Gutrie testi dir.dir.

* Test pozitif ise daha ileri tetkikler olan kan ve idrardır.

• PKU tedavisi düşük proteinli besinler ile PKU tedavisi düşük proteinli besinler ile yapılmaktadır. Geri dönüşümü olmayan yapılmaktadır. Geri dönüşümü olmayan beyin hasarını önlemek için düşük beyin hasarını önlemek için düşük proteinli besin tedavisinin doğumdan proteinli besin tedavisinin doğumdan hemen sonra başlaması ve bu tedavinin hemen sonra başlaması ve bu tedavinin 8-10 Yaşa kadar ciddi bir şekilde 8-10 Yaşa kadar ciddi bir şekilde devam etmesi gerekmektedir devam etmesi gerekmektedir (yaşam (yaşam boyu fenilalaninden kısıtlı diyet).boyu fenilalaninden kısıtlı diyet).

• Biopterin ve biopterin redüktaz Biopterin ve biopterin redüktaz eksikliğinin tedavisi, fenilalanin ve tirozin eksikliğinin tedavisi, fenilalanin ve tirozin kısıtlılığı ile çözülmez (sentezlenemeyen kısıtlılığı ile çözülmez (sentezlenemeyen öncül bileşikler verilmeli).öncül bileşikler verilmeli).

Geçici neonatal hiperalaninemiGeçici neonatal hiperalaninemi• Kalıtsal bir eksiklik olmayan bu bozukluk, Kalıtsal bir eksiklik olmayan bu bozukluk,

karaciğerin olgunlaşmasının gecikmesine karaciğerin olgunlaşmasının gecikmesine bağlı olarak fenilalanin enzim sisteminin bağlı olarak fenilalanin enzim sisteminin yetersizliğidir. Bebek büyüdükçe yetersizliğidir. Bebek büyüdükçe fenilalanin düzeyi normal sınırlar içinde fenilalanin düzeyi normal sınırlar içinde kalır.kalır.

TirozinemilerTirozinemilerTip ll tirozinemiTip ll tirozinemi:: tirozin transaminaz tirozin transaminaz eksikliği, hipertirozinemi ve tiroziüri ile eksikliği, hipertirozinemi ve tiroziüri ile

ortaya çıkar.ortaya çıkar.

• İdrarda n-asetiltirozin, hidroksifenil İdrarda n-asetiltirozin, hidroksifenil piruvat, hidroksifenil laktat ve piruvat, hidroksifenil laktat ve hidroksi fenilasetat gibi tirozin hidroksi fenilasetat gibi tirozin metabolitlerinin atılımı artmaktadır.metabolitlerinin atılımı artmaktadır.

• Göz ve deri lezyonları, tirozinin, Göz ve deri lezyonları, tirozinin, intaselüler kristaleşmesine bağlı olan intaselüler kristaleşmesine bağlı olan inflamasyon ve birçok olguda görülen inflamasyon ve birçok olguda görülen zeka geriliği ile karakterize bir zeka geriliği ile karakterize bir hastalıktır.hastalıktır.

Tip l tirozinemiTip l tirozinemi(hepatorenal (hepatorenal tirozinemi).tirozinemi).

• Fumarilasetoasetat hidroksilaz Fumarilasetoasetat hidroksilaz eksikliğine bağlıdır. Karaciğer eksikliğine bağlıdır. Karaciğer yetmezliği, renal tübüler fonksiyon yetmezliği, renal tübüler fonksiyon bozukluğu, anemi ve D-vitaminine bozukluğu, anemi ve D-vitaminine dirençli raşitizim ile birlikte, idrar ile dirençli raşitizim ile birlikte, idrar ile tirozin, metiyonin gibi amino asitler tirozin, metiyonin gibi amino asitler ve metabolitleri atılmaktadır.ve metabolitleri atılmaktadır.

• Besinsel kısıtlama, ilerleyici karaciğer Besinsel kısıtlama, ilerleyici karaciğer hasarını iyileştirememektedir.hasarını iyileştirememektedir.

Neonatal tirozinemiNeonatal tirozinemi

Bebeklikte tirozinemilerin en sık Bebeklikte tirozinemilerin en sık görülen tipidir, özellikle prematür görülen tipidir, özellikle prematür bebelerde Kc’in olgunlaşmamasından bebelerde Kc’in olgunlaşmamasından dolayı serum tirozin yüksektir, geçici dolayı serum tirozin yüksektir, geçici bir durumdur, ve hidroksi-bir durumdur, ve hidroksi-fenilpiruvat oksidaz eksikliği sonucu fenilpiruvat oksidaz eksikliği sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. ortaya çıktığı düşünülmektedir. Karaciğerin olgunlaşması ile (4-8 Karaciğerin olgunlaşması ile (4-8 hafta) normal dönüş olur.hafta) normal dönüş olur.

Alkaptonüri:Alkaptonüri: (ilk tanımlanan kalıtsal (ilk tanımlanan kalıtsal metabolik hastalık, nadir gözüken), metabolik hastalık, nadir gözüken), homogentizik asit oksidaz (HGA homogentizik asit oksidaz (HGA oksidaz) eksikliğine bağlı olarak oksidaz) eksikliğine bağlı olarak homogentizik asit birikmekte ve idrarla homogentizik asit birikmekte ve idrarla büyük miktarda atılmaktadır.büyük miktarda atılmaktadır.

• Renksiz bir hidrokinon olan bu bileşik, Renksiz bir hidrokinon olan bu bileşik, beklediği zaman oksidasyon ve beklediği zaman oksidasyon ve polimerizasyon ile koyu renkli melanine polimerizasyon ile koyu renkli melanine benzeyen bir pigment oluşturmaktadır. benzeyen bir pigment oluşturmaktadır. Alkaptonürinin en çarpıcı klinik belirtisi Alkaptonürinin en çarpıcı klinik belirtisi idrar renginin açık havada idrar renginin açık havada bekletilmekle esmerleşmesidir. bekletilmekle esmerleşmesidir.

• Hastalığın geç evrelerinde oksidlenmiş Hastalığın geç evrelerinde oksidlenmiş homogentizik asit kıkırdak, kemikler homogentizik asit kıkırdak, kemikler ve diğer organlarda birikmesi sonucu ve diğer organlarda birikmesi sonucu görülen yaygın pigmantasyona görülen yaygın pigmantasyona okronozisokronozis adı verilmektedir. Özellikle adı verilmektedir. Özellikle erkeklerde pigment depolanması artirit erkeklerde pigment depolanması artirit gelişimine neden olmaktadır.gelişimine neden olmaktadır.

• Tirozin ve fenilalanin kısıtlanması Tirozin ve fenilalanin kısıtlanması yararlı olmaktadır (ancak tatmin edici yararlı olmaktadır (ancak tatmin edici bir tedavi yoktur). Ayrıca bir tedavi yoktur). Ayrıca homogentisik asit oksidazın maksimum homogentisik asit oksidazın maksimum aktivitesi için C vitamini de aktivitesi için C vitamini de verilmektedir.verilmektedir.

AlbinizimAlbinizim:: Melanin sentezindeki Melanin sentezindeki kalıtsal hatalara bağlı olarak ortaya kalıtsal hatalara bağlı olarak ortaya çıkan bir sendrom.çıkan bir sendrom.

• Tirozinaz enziminin (melanositlerde Tirozinaz enziminin (melanositlerde tirozinin melanine dönüşümünü tirozinin melanine dönüşümünü sağlayan bakır içeren bir enzim) yokluğu sağlayan bakır içeren bir enzim) yokluğu veya yetersizliğine bağlı olarak deri, saç veya yetersizliğine bağlı olarak deri, saç ve gözlerde pigmentasyon azalmaktadır.ve gözlerde pigmentasyon azalmaktadır.

• Deride pigment azlığı , albinoların Deride pigment azlığı , albinoların güneşe duyarlılığını artırmakta ve güneşe duyarlılığını artırmakta ve sıklıkla deri kanserlerine yol açmaktadır. sıklıkla deri kanserlerine yol açmaktadır. İris pigmantasyonunun azalması, İris pigmantasyonunun azalması, fotofobiye neden olmaktadır.fotofobiye neden olmaktadır.

SistinüriSistinüri

• En sık rastlanan doğuştan A.A En sık rastlanan doğuştan A.A transportu bozukluğudur.transportu bozukluğudur.

• İdrarla aşırı miktarda sistin, lizin, İdrarla aşırı miktarda sistin, lizin, arjinin, ve ornitin atılır.arjinin, ve ornitin atılır.

• Bu A.A ler için spesifik taşıyıcılar Bu A.A ler için spesifik taşıyıcılar vardır, bunlardan birincisi sistin, vardır, bunlardan birincisi sistin, ikincisi lizin arjinin ornitin, üçüncüsü ikincisi lizin arjinin ornitin, üçüncüsü bu dört A.A’ din tümü içindir. bu dört A.A’ din tümü içindir. Sistinüri üçüncü taşıyıcı sistemin Sistinüri üçüncü taşıyıcı sistemin defektine bağlı oluşur. defektine bağlı oluşur.

• Sistin en az çözünen A.A’dir, idrarla Sistin en az çözünen A.A’dir, idrarla aşırı atılımı renal pelvis, üreterler ve aşırı atılımı renal pelvis, üreterler ve mesanede sistin taşlarının mesanede sistin taşlarının oluşumuna yol açar.oluşumuna yol açar.

• Tedavide hastaya bol su içirilerek Tedavide hastaya bol su içirilerek sistinin idrardaki sistinin idrardaki konsantrasyonunun düşmesi konsantrasyonunun düşmesi amaçlanır.amaçlanır.

Homosistinüri/HomosisteinemiHomosistinüri/Homosisteinemi• Homosistein, metiyonin sistein metabolik Homosistein, metiyonin sistein metabolik

yolunda önemli dallanma noktasındadır. yolunda önemli dallanma noktasındadır. Karasız bir molekül olduğundan Karasız bir molekül olduğundan homosistein normalde plazmada birikmez.homosistein normalde plazmada birikmez.

• Homosisteinemi kardiovasküler hastalıkla Homosisteinemi kardiovasküler hastalıkla ilişkilendirilmektedir ve yüksek kan ilişkilendirilmektedir ve yüksek kan düzeylerinin önemli bir risk faktörü düzeylerinin önemli bir risk faktörü olduğu düşünülmektedirolduğu düşünülmektedir

HomosistinüriHomosistinüri• Görülme insidansı 1:200 000Görülme insidansı 1:200 000• Vücut dokularında homosistein Vücut dokularında homosistein

konst. artışı ile karakterizedirkonst. artışı ile karakterizedir

Maple Syrup Hastalığı (MSUD)Maple Syrup Hastalığı (MSUD)

• İsmini hastalıklı kişilerin idrarının karakteristik kokusundan almaktadır. Akçaağaç şurubu veya yanmış şeker kokusu, idrarda alifatik keto asitlerin yüksek konst. Olmalarından kaynaklanmaktadır..

• Kan ve idrar örneklerinde, A.A analizi yüksek düzeyde lösin, izolösin ve valin gösterir.

• Klasik tipte, hastalıklı bebekler doğumda normal görünürler, daha sonra sık kusma ve gelişme geriliği görülür.

• Ciddi nörolojik fonksiyon bozukluğu, nöbet, koma, solunum yetmezliği ve birçok hastada ölüme yol açar. Hayatta kalan hastalar genellikle zihinsel gerilik gösterir.

• Tietz, Klinik Kimyada Temel İlkelerTietz, Klinik Kimyada Temel İlkeler• LippincottLippincott• Marks’ Temel Tıbbi Biyokimyası, Marks’ Temel Tıbbi Biyokimyası,

Klinik YaklaşımKlinik Yaklaşım