PROTEİN VE AMİNO ASİT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK

ADÜ Tıp Fakültesi

Biyokimya Anabilim Dalı

Protein metabolizması bozuklukları

• Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar

• Hemoglobin metabolizma bozuklukları

• Diğer protein metabolizması bozuklukları

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 1

Sağlıklı erişkin bir kişide serum total protein düzeyi 6,3-8,3 g/dL arasındadır.

Bu referans aralığı dışındaki düzeyler (hiperproteinemi ve hipoproteinemi), plazma hacmindeki değişiklikler ile bir veya daha fazla spesifik protein düzeyinde izlenen değişiklikliklerle ilgili olabilir.

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 2

Plazma hacminin azalması (hemokonsantrasyon) durumunda hiperproteinemi ortaya çıkar.

Yetersiz su alımı veya aşırı su kaybı (kusma, diyare, Adison hastalığı, aşırı egzersiz, diyabetik asidoz) durumlarında oluşan dehidratasyon ile ilgili olarak hiperproteinemi gözlenebilir.

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 3

Plazma hacminin artması (hemodilüsyon) durumunda hipoproteinemi ortaya çıkar.

Su entoksikasyonu veya tuz tutulumu sendromları, aşırı intravenöz infüzyon ve yatağa bağımlılık durumlarında hipoproteinemi gözlenebilir.

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 4

Spesifik serum ve plazma proteinlerinde (prealbümin, albümin, α1-antitripsin, α2-makroglobulin, haptoglobin, -Lipoprotein, transferrin, kompleman, fibrinojen, seruloplazmin, α1-fetoprotein, D vitamini bağlayıcı Gc-protein, hemopeksin, α1-asitglikoprotein, C-reaktif protein, 2-mikroglobulin) artış ve azalmaya neden olan çeşitli klinik tablolar bulunmaktadır.

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 5

Spesifik serum ve plazma proteinlerinde artış ve azalma serum protein elektroforezi ile saptanabilir.

Akut faz yanıtında haptoglobulin miktarında belirgin bir artma ile albümin konsantrasyonunda hafif bir azalma izlenir.

γ bandının tamamına yakın kısmının veya tamamının yokluğu olan hipogamaglobulinemi, bağışıklık sisteminin gelişiminin tamamlanmadığı yeni doğanlarda normal kabul edilir.

Karaciğer sirozu olgularında albümin sentezinin azalması ve kaybının artması sonucu serum konsantrasyonu önemli ölçüde azalır. Albümindeki azalma, γ fraksiyonundaki immunglobulinlerin artışı ile bir miktar dengelenmektedir.

Serum protein elektroforezinin en yaygın klinik uygulaması monoklonal gamopati tanısı için kullanımıdır.

Protein kaybedilen nefropatilerde öncelikle albümin, daha sonra α1-antitripsin, ve son olarak da immunglobulinlerin kaybı görülmektedir.

Serum proteinlerine ilişkin bozukluklar 6

Klinik olarak rastlanan en önemli protein metabolizması bozukluğu, hepatositlerin sayıca azalmaları ve fonksiyon kaybına uğramaları sonucunda yeterli sentez yapamamalarından dolayı ortaya çıkan hipoalbüminemidir.

Karaciğer hasarında pıhtılaşma proteinleri (fibrinojen, protrombin, faktör V, VII, IX, X, XII ve XIII) ile pıhtılaşma ve fibrinolizin inhibitör proteinleri de etkilenmektedir.

Hemoglobin metabolizma bozuklukları

• Hemoglobin yapısı ve sentezi ile ilgili bozukluklar (hemoglobinopatiler)

Orak hücreli bozukluklarStabil olmayan hemoglobinlerOksijene ilgisi anormal olan hemoglobinlerTalasemilerBileşik hemoglobinopatilerDiğer kalıtsal ve edinilmiş hemoglobin

bozuklukları (methemoglobinemi, sülfhemoglobinemi)• Hemoglobin yıkımına ilişkin bozukluklar

Diğer protein metabolizması bozuklukları

• Bağ dokusu proteinleri ile ilgili bozukluklar

• İmmunglobulinler ile ilgili bozukluklar

• Kompleman sistemi proteinlerine ilişkin bozukluklar

• Pıhtılaşma proteinleri ile ilgili bozukluklar

Kwashiorkor ve marasmus, Beslenim eksikliği (malnutrisyon) ile ilgili durumlardır.

Kwashiorkor, tam bir protein alımı eksikliğidir, biyolojik değeri yüksek hayvansal proteinlerle beslenemeyenlerin hastalığıdır. Ödem, deri ve saç değişmeleri, mide-bağırsak bozukluğu, ruh bozuklukları, kansızlık gibi bulgular saptanır.

Marasmus, Kalori ve protein eksikliği durumudur, aşırı ağırlık kaybı ile belirlenir

Amino asit metabolizması bozuklukları

• Üre döngüsü bozuklukları• Glisin metabolizması bozuklukları• Dallı zincirli amino asitlerin metabolizma bozuklukları• Kükürtlü amino asitler ile ilgili kalıtsal hastalıklar• Prolin ve hidroksiprolin metabolizma bozuklukları• Histidin metabolizması bozuklukları• Lizin metabolizma kusurları• Fenilalanin ve tirozin metabolizması bozuklukları• Triptofan metabolizması bozukluğu

Üre döngüsü bozukluklarıÜre döngüsünde görevli enzimlerdeki genetik bozukluklara bağlı olarak ortaya çıkarlar, yüksek kan amonyak düzeyi ile karakterizedirler.

Hiperammonemilerin hepsinde ortak olan klinik semptomlar, bebeklik çağında kusmalar, görmede bozukluk, flappig tremor, protein intoleransı, aralıklı ataksi, irritabilite, letarji ve mental geriliktir

Glisin metabolizması bozuklukları

• Non-ketotik hiperglisinemi: Glisin yıkımını sağlayan enzim kompleksindeki bir hataya bağlı.

• Ketotik hiperglisinemi: Nedeni belli değil

• Tip I primer hiperoksalüri

• Glisinüri

Primer hiperoksalüri

glisin metabolizması bozukluğudur

idrarda bol miktarda oksalat atılması ve böbreklerde iki taraflı taş oluşması ile karakterizedir

Primer hiperoksalüride sık nükseden idrar yolları enfeksiyonu olabilir. Çocukluk çağında veya yetişkin yaşamın başlangıcında böbrek yetmezliği veya hipertansiyondan ölüm olabilir.

Dallı zincirli amino asitlerin metabolizma bozuklukları

• Akça ağaç şurubu idrar hastalığı: Dallı zincir α-keto asit dekarboksilaz eksikliği ile ilgili. Yeni doğan ve küçük çocuklarda genellikle asidoz ile birlikte ortaya çıkar.

Kükürtlü amino asitler ile ilgili kalıtsal hastalıklar

• Sistatiyonin -sentaz eksikliğine bağlı hipermetiyoninemi, hiperhomosisteinemi ve homosistinüri: İskelet anomalileri, zeka geriliği, ektopik lens, yanak kızarıklığı ve arteriovenöz tromboembolilere duyarlılık ile karakterize.

• Sistatiyonin γ-liyaz (sistatiyonaz) eksikliğine bağlı sistatiyonüri.

• Karaciğer ve böbrek sülfit oksidaz eksikliği.• Sistinin lizozomlardan taşınmasındaki kusura

bağlı sistinozis

Prolin ve hidroksiprolin metabolizma bozuklukları

• Hiperprolinemi tip I ve II: Zeka geriliği bulunur.

• Hidroksiprolinemi: Hidroksiprolin oksidaz eksikliğine bağlı. Zeka geriliği ve hematüri bulunur.

Histidin metabolizması bozuklukları

• Histidinemi: Çocukta konuşma kusuru görülmesi önemli belirti.

• FİGLU (N5-formiminoglutamat) atılımı

Lizin metabolizma kusurları

• Hiperlizinemi

• Sakkaropinüri

Fenilalanin ve tirozin metabolizması kusurları

• Fenilketonüri (FKU): Fenilalanin hidroksilaz kusuru ile ilgili (klasik, tip II ve III). En sık karşılaşılan aminoasit metabolizma hastalığı. Zeka geriliği görülür.

• Geçici neonatal hiperfenilalaninemi• Tirozinemiler• Alkaptonüri• Albinizm

Fenilketonüri

fenilalaninin özellikle karaciğerde tirozine dönüşümünü katalizleyen Fenilalanin hidroksilazda genetik bir defekt sonucunda ortaya çıkan bir metabolik hastalık

Kanda fenilalanin düzeyi normalde %1-2 mg kadar olduğu halde fenilketonüride %15-63 mg’a kadar yükselir

idrarda normalde %30 mg kadar olan fenilalanin, fenilketonüride %300-1000 mg kadar olabilir.

Fenilketonüride tirozine dönüşemeyen fenilalanin birikince pirüvat karşısında transaminasyona uğrar ve fenilpirüvata dönüşür.

Fenilpirüvat da kanda ve dokularda birikir, idrarla atılır.

Fenilpirüvat ayrıca fenilasetat, fenillaktat, fenilasetilglutamin gibi fenilalanin metabolitlerine dönüşür ve bunlar da idrarla atılır.

Fenilasetat idrara karakteristik bir koku verir.

Kanda aşırı biriken fenilalanin, kan-beyin bariyerini geçmek için diğer amino asitlerle yarışır ve beyinde bazı gerekli metabolitlerin azalmasına neden olur.

Ayrıca vücut sıvılarında artan fenilalanin, diğer amino asitlerin gastrointestinal kanaldan emilimini ve böbreklerden geri emilimini de baskılar ve sonuçta tirozin ile birlikte diğer amino asitler de vücut sıvılarında azalır.

Fenilketonürinin erken tanısı ve mental gerilik oluşturan beyin hasarının önlenmesi için idrar veya kan tarama testi yapılır.

İdrar tarama testi: Ferrik klorür testi

Kan tarama testi: Guthrie testi

İdrar tarama testi (Ferrik klorür testi): İdrarda fenilpirüvik asit arama esasına dayanır

Test için idrarın taze olması ve pH’ının 2-3 olması önemlidir.

Testten önce bebekler en azından 24 saat süre ile süt ile beslenmelidirler; çünkü proteinden fakir diyetle beslenen bebeklerde fenilketonüri gizli kalabilir.

Test, 5 mL idrar üzerine %5-10’luk FeCl3 çözeltisi damlatılarak yapılır.

Yeşil renk oluşması, idrarda 40-50 g/mL fenilpirüvat olduğunu gösterir.

Kan tarama testi (Guthrie testi): Serumda artmış fenil alanin düzeyini saptamak için yaygın olarak kullanılır.

Test Bacillus subtilis için kültür ortamında fenil alanin yetmezliği oluşturulduktan sonra yüksek düzeyde fenil alanin içeren kan örneğinin eklenmesiyle anlamlı düzeyde bakteri gelişiminin gözlenmesi esasına dayanır.

Alkaptonüri (ochronosis) tirozinin yıkılım yolunda görevli homogentizat dioksijenaz enziminde genetik defekte bağlı olarak ortaya çıkan bir metabolik hastalıktır

Alkaptonüride homogentizik asidin yıkılışı durmuştur. Homogentizik asit hücre içinde birikir ve idrarla atılır. Hastaların idrarında fazla miktarda homogentizat bulunmasına ve bunun havada hızla oksitlenmesine bağlı olarak idrar durdukça siyahlaşır.

Hastanın çamaşır ve çarşafları siyah lekeli olabilir

Alkaptonüride, hücre içinde fazla miktarda biriken homogentizik asit, polifenol oksidazlar tarafından alkapton denen siyah renkli pigmente dönüştürülür.

Alkaptonun bağ dokusu proteinlerine bağlanması ile kıkırdak ve bağ dokusunun siyahlaşarak sertleşmesiyle karakterize ochronoz tablosu ortaya çıkar.

ağır artritler görülebilir

Alkaptonürinin tanısı için 5 mL idrara %5-10’luk FeCl3 çözeltisi damlatılır.

Oluşan yeşil renk bir süre sonra kaybolursa idrarda homogentizik asit vardır.

İdrara %10’luk NaOH eklenmesi de homogentizik asit varlığında idrarı siyahlaştırır.

Homogentizik asit idrarda glukoz arama testlerini de pozitifleştirir

Triptofan metabolizması bozukluğu

• Hartnup hastalığı: idrarda bol triptofan ve indolasetik asit çıkışı ile karakterize