AMİNOASİT METABOLİZMAS

IUZM. DR. OKHAN AKIN

Protein Döngüsü

• Sağlıklı kişilerde yapım, yıkım hızı birbirine eşittir. Turnover hızı proteinin cinsine göre değişir. Sindirim enzimleri ve plazma proteinleri gibi hücre dışı alanda görev yapan proteinler çabuk yıkılırken (t ½ = saat, gün), kollajen gibi yapısal proteinler dayanıklıdır (t ½ = ay, yıl).

• Kimyasal yapısı okside olmuş olan veya ubikitin (ısıya dirençli küçük protein) ile birleşmiş olan bazı proteinler daha önce ykılırlar. Ubikitin yıkılacak proteinleri işaretlemekte kullanılamktadır. Ayrıca prolin, glutamat, serin, treonin dizesi (PETS dizesi) bakımından zengin proteinler daha çabuk yıkılırlar.

Besinsel proteinlerin biolojik değeri:

• Diyetsel proteinin biyolojik değerinin olabilmesi için, tüm esansiyel aminoasitleri içermesi gerekir. Herhangi bir aminoasit olmadığında protein sentezi sona erer.

• Genelde hayvansal proteinler yüksek biyolojik değere sahiptir. Bunun en belirgin istisnası esansiyel aminoasit olan triptofanı içermeyen jelatindir. Jelatinin biyolojik değeri yoktur. Bitkisel proteinlerde düşük biyolojik değere sahiptir.

Polipeptidler

Pepsin (mide) fenilalanin-

tirozin-triptofan (C)

Tripsin (lys-arg-C-) Kimotripsin (phe-tyr-trp-C-)

Elastaz (nötral aa-C-) Karboksipeptidaz A-B Katepsin (alanin v.b

küçük aa’ler) (pankreas)

Serbest aa’ler

Oligopeptidler

Dipeptidaz tripeptidaz

endopeptidaz

aminopeptidaz

(enterosit)

Serbest aa’ler

Dipeptidler tripeptidler

• Mideden salınan diğer aspartat proteinazlar katepsin D ve katepsin E’dir. Katepsinler aynı zamanda lizozomlarda da yer alır ve glikoproteinlerin yıkımına katılır.

• Rennin bebeklerde sindirimde önemlidir. Rennin Ca+2 varlığında sütün kazeinini parakazeine çevirir ve sonra buna pepsin etki eder.

ENZİMLERİN ETKİLEDİKLERİ PEPTİD BAĞLARI

Tripsin Lisin, arjinin ( C )

Kimotripsin Fenilalanin, tirozin, triptofan ( C )

Pepsin Fenilalanin, tirozin, triptofan ( N )

Elastaz Nötral aminoasidlerin (C)

Katepsin D ve EAlanin gibi küçük yan zincirli aminoasidlerin yaptığı peptid bağları

Karboksipeptidaz A ve B

Karboksilik uçtan peptid bağını yıkar

Aminopeptidaz Amino ucundan peptid bağını yıkar

ProlidazProline bağlı terminal peptid bağını koparır.

Dipeptidaz, tripeptidaz ve endopeptidaz

Entrosit kökenlidir, ekzopeptidazdır

• Pankreas kendini bu proteolitik enzimlerden korumak amacı ile zimojen formda salgılama yapmaktadır. Ayrıca kendini korumak amacı ile ek olarak “pankreatik tripsin inhibitör” denilen bir maddede salgılamaktadır.

• Endopeptidazlar: Tripsin, Kimotripsin, Pepsin, Katepsin, Elastaz

• Ekzopeptidazlar: Karboksipeptidaz A,B ve aminopeptidaz

• Karboksipeptidaz A-B pankreas kaynaklı, Zn taşıyan enzimlerdir. Peptid zincirinin karboksiterminalinden koparma yapar.

• Aminopeptidazlar aminoterminalinden koparma yapar ve enterosit kökenlidir.

• Diğer enterosit kökenli ekzopeptidaz prolidazdır. Proline bağlı terminal peptid bağını koparır.

• Aminopeptidazlar, dipeptidazlar, tripeptidazlar ve endopeptidazlar entrosit kökenlidir. Bu enzimlerin etsikisiyle serbestleşen aminoasidler ince barsak epitel hücrelerince absorbe edilirler ve viluslardaki kapillerlere geçip karaciğere taşınırlar.

Serin proteazlar:• Peptid bağlarını parçalamakta substrat

bağlama bölgelerinde bulunan aktif serin rezidülerini kullanan enzimlere verilen isimdir.

• Peptid bağlarını parçalamakta sisteinleri kullananlara (sistein proteaz), aspartatı kullananlara (aspartat proteaz) veya metal iyonlarını kullananlara (meyallo proteaz) denilir.

• Serin proteazlar inaktif “zimojen” formunda salınırlar ve serin proteazlarla aktiflenirler.

Bazı serin proteazlar ve görevleri

Proteaz Görevi

Plazma kallikrein Koagülasyon

Faktör XII a Koagülasyon

Faktör XI a Koagülasyon

Faktör IX a Koagülasyon

Faktör VII a Koagülasyon

Faktör X a Koagülasyon

Faktör IIa (trombin) Koagülasyon

Aktive protein C Koagülasyon

Faktör C1r Kompleman

Faktör C1s Kompleman

FaktörD Kompleman

Faktör B Kompleman

C3 kovartaz Kompleman

Tripsin Sindirim

Kimotripsin Sindirim

Elastaz Sindirim

Enteropeptidaz Sindirim

Urokinaz plaminojen aktivatör

Fibrinolizis, hücre migrasyanu

Doku plazminojen aktivatör

Embriyogenezis, menstruasyon

Plazmin

Doku kallikreinleri Hormon aktivasyonu

Akrosin Fertilizasyon

Sinir growth faktör

Granülosit elastaz Ekstarsellüler protein ve peptid yıkımıKatepsin G

Mast hücre triptaz

Serin proteazlar görevlerini yaptıktan sonra çeşitli proteinler tarafından

inhibe edilirler. Serin proteaz inhibitörlerine “serpin”ler adı verilir.

Serin proteaz inhibitörleri

İnhibitör Etki

1-proteinaz inhibitör Nötrofil elastaz ve doku proteazlarını inhibe eder

1-antikimotripsin Nötrofil, bazofil ve mast hücrelerine kimotripsin benzeri aktiviteleri olan katepsin G ve kimazı inhibe eder

İnter--tripsin inhibitör Plazmade serin proteazları inhibe eder

2-antiplazmin Plazmini inhibe eder

Antitrombin III Trombini inhibe eder

C1 inhibitör Kompleman reaksiyonlarını inhibe eder

2-makroglobulin Genel proteaz inhibitörü

Proteaz nexin 1 Trombin, ürokinaz ve plazmini inhibe eder

Proteaz nexin II Growth faktör ilişkili serin proteazları inhibe eder

Plazminojen aktivatör inhibitör I

Plazminojen aktivatörü inhibe eder

Plazminojen aktivatör inhibitör II

Ürokinaz plazminojen aktivatörü inhibe eder

Aminoasidlerin hücre içine taşınması aktif transportla

olmaktadır.• Çünkü aminoasidlerin hücre içi konsantrasyonu

hücre dışı konsantrasyonundan yüksektir. Bazı kısa di- ve tripeptidler de direkt olarak emilebilmektedir. Farklı aminoasidler için 7 ayrı transport mekanizması bilinmektedir:

1. Nötral aminoasidler (kısa polar yan zincirli): alanin, serin, treonin

2. Nötral aminoasidler (aromatik veya hidrofobik yan zincirli): Fenilalanin, trozin, metionin, val, lösin, izolösin

3. İminoasidler: Prolin, hidroksiprolin4. -aminoasidler: -alanin, taurin5. Bazik aminoasidler ve sistin (lizin, arjinin, sistin)6. Asidik aminoasidler: Aspartik asid, glutamik asid7. Di- ve tripeptidler

• L-aminoasidlerin transportu konsantrasyon gradiyentine karşı olarak gerçekleştirilen aktif bir prosesdir ve Na’a bağlı kotransport sistemi ile gerçekleştirilir.

• Aminoasidlerin transportunun kalıtımsal defektleri gastrointestinal sistem ve renal tübüllerde epitelial hücreleri etkilemektedir. Hartnup hastalığında nötral aminoasidlerin transportu, sistinüride ise ornitin ve sistin aminoasidlerinin transportu etkilenmiştir.

• Sistinozis RES, Kİ, böbrek ve gözde lizozomal sistin içeriğinin arttığı intrasellüler transport defektidir.

-GLUTAMİL CYCLE• Aminoasidlerin hücreye girişlerinin

açıklanmasında -glutamil cycle kullanılmaktadır. Bu siklusda 6 enzim (1 adet membrana bağlı, 5 adet sitozolik), glutatyon (GSH, -glutamilsisteinglisin) ve her aminoasid için 3 ATP gereklidir. Bu siklusda GSH’ın tüketimi gerçekleşmez. Membrana bağlı olan enzim GGT’dır ve temel olarak bu enzim sayesinde transport gerçekleştirilir.

GSH sentetaz

ADP

-glutamilsistei

nsentetaz

Sisteinilglisin Aminoas

id

GSH

-glutamilAminoasid Aminoasit

5-oxoprolin

Glutamat

-glutamilsistein

Sistein

Glisin

ATP

-Glutamil siklusu

- glu

tam

iltr

an

sfe

raz

AMİNOASİD YIKIMI:• Aminoasidlerden azotun

uzaklaştırılması:• Amino gruplarının en önemli kaynağı diyetle

alınan proteinlerdir. Bir çok aminoasid karaciğerde metabolize edilir. Bu yolla elde edilen amonyağın bir kısmı tekrar bazı biyosentetik reaksiyonlarda kullanılır. Fazla miktarı ise atılmak üzere üreye çevrilir ve böbrekler aracılığı ile direkt olarak atılır. Ekstrahepatik dokularda üretilen amonyakda karaciğere gelerek karaciğerde metabolize edilir.

• Azot metabolizmasında glutamat ve glutamin aminoasidleri merkezi bir rol oynar.

H

H3N+ C COOH

R

Amino grubu amonyak

kaynağıdır

Aminoasidin karboniskeletiVeya ketoasid

Aminoasid yıkımında temel problem amino gruplarının uzaklaştırılıp yok

edilmesidir. Bu amaçla insanda temel iki sistem kullanılmaktadır:

1. Direkt deaminasyon2. Transdeaminasyon• Aminoasidlerin amino gruplarını

yok edilmesinde vücutta temel kullanılan sistem transdeaminasyondur. Direk deaminasyon yöntemleri çok fazla kullanılan yöntemler değildir.

Direkt deaminasyon sistemleri:

• Aminoasid katabolizmasında ilk basamak -amino gruplarının yok edilmesidir. Bu olay oksidatif ve nonoksidatif olabilir.

• Oksidatif (örnek glisin oksidaz) ve nonoksidatif deaminasyonu (örnek serin, treonin dehidrataz) içeren direk aminsizleştirme reaksiyonları insanda önemsiz olan reaksiyonlardır. Aminoasidlerin amino gruplarının uzaklaştırılmasında esas yol transaminasyondur.

Transdeaminasyon sistemi:

• Transdeaminasyon sistemi iki temel reaksiyondan oluşmaktadır:

•Transaminasyon•Deaminasyon

• Karaciğerde bu sistem sitozolde gerçekleşen transaminasyon ve mitokondride gerçekleşen deaminasyonu içerir.

1. TRANSAMİNASYON:Karaciğere ulaşan L-aminoasidlerin katabolizmasında 1. Basamak aminoasidlerden amino grubunun aminotransferaz veya transaminaz olarak adlandırılan enzimlerle uzaklaştırılmasıdır.Transaminazlar (aminotransferaz) insan organizmasında yaygın olarak dağılmışlardır ve özellikle kalp kası, karaciğer, iskelet kası ve böbrekte aktiftirler. Genel reaksiyon:

Amino asit

Piridoksal fosfat

Aminotransferaz

Keto asit

Amino asit Keto asit

H

H3N+ C COO-

R1

H

C COO-

R1

H

H3N+ C COO-

R2

H

C COO-

R1

AMİNOTRANSFERAZ

PP

Aminoasid Ketoasid

AminoasidKetoasid

H

H3N+ C COO-

R1

H

C COO-

R1

H

H3N+ C COO-

R2

H

C COO-

R1

AMİNOTRANSFERAZ

PP

Aminoasid

-KETOGLUTARAT

GLUTAMAT

Ketoasid

• -Ketoglutarat / L-glutamat çifti tüm transaminasyon reaksiyonlarında amino grup alıcı / verici çiftini oluşturur.

• Bu transaminasyon reaksiyonunda -amino grubu -ketoglutaratın -C atomuna aktarılır ve -ketoasit ve L-glutamat oluşur. Glutamatta biyosentetik reaksiyonlarda amino grubu vericisi olarak rol oynar.

• Tüm aminoasidlerin amino grupları bu reaksiyon sayesinde -ketoglutaratta toplanıp glutamat oluşmaktadır. -ketoglutaratın aa metabolizmasındaki tek rolü aa’lerden amino grubu alarak glutamat haline geçmektir.

• Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin aminoasidleri hariç tüm aminoasidler transaminasyona uğrar. Serin ve treonin aminoasidleri serin dehidrataz ve treonin dehidrataz enzimleri ile direkt olarak deamine edilmektedir.

Hücreler çeşitli aminotransferaz enzimleri içermektedir:

• En önemli iki tanesi AST ve ALT’dir. • Tüm aminotransferazlar prostetik

grup olarak piridoksal fosfata (PP) bağlıdır. PP aynı zamanda rasemizasyon ve dekarboksilasyon reaksiyonlarında da rol oynar.

ALT: Glutamat pirüvat transaminazda denir (SGPT). Bir çok dokuda yer alır. Alaninin amino grubunu -KG’a aktarır. Sonuçta pirüvat ve glutamat oluşur.

Alanin + -ketoglutarat pirüvat + glutamat

ALT+PP

AST: Glutamat oksaloasetat transaminazda (SGOT) denir.

• Bu enzimin katalizlediği reaksiyon diğer aminotransferazlardan farklı olarak, glutamat oluşum yönünde değil, aspartat oluşum yönünde işler.

• AST aminoasid katabolizması sırasında amino gruplarını glutamattan oksaloasetata transfer eder ve oluşan aspartat bir azot kaynağı olarak üre döngüsüne girer. Üre molekülünün 2 tane azotu vardır. Bunlardan biri serbest amonyaktan diğeri aspartattan sağlanmaktadır. Bu nedenle AST reaksiynu aminoasid katabolizmasında daha çok aspartat oluşum yönünde çalışmaktadır.

Aspartat + -ketoglutarat

Oksaloasetat + glutamat

AST+PP

2. DEAMİNASYONAminoasidlerin çoğunun -amino grubu -ketoglutarat ile transaminasyona girerek glutamatta toplanır. Hepatositte glutamat sitozolden mitokondriye glutamat taşıyıcıları ile taşınır ve mitokondride glutamat dehidrogenaz ile oksidatif deaminasyona uğrar ve -ketoglutarat ve amonyak (amonyum iyonları) oluşur. Aminotransferaz ve glutamat dehidrogenazın etkisi transdeaminasyon olarak adlandırılır. Çok az bir aminoasid transdeaminasyonu atlar ve direkt olarak oksidatif deaminasyona uğrar. Glutamatın deaminasyonu ile oluşan -ketoglutaratda TCA’da glukoz sentezinde kullanılır.

Hem NAD hemde NADP’yi koenzim olarak kullanabilen nadir enzimlerdendir.

• Allosterik bir enzimdir. • Reaksiyonun yönü glutamat, -ketoglutarat ve NH3

konsantrasyonuna ve okside redükte koenzim oranlarına bağlıdır. Örneğin proteinli diyet sonrası enzim yönü aminoasid yıkımı yönüdür.

• ATP ve GTP enzimin allosterik inhibitörleri ike GDP ve ADP ise aktivatörleridir.

• Hücre içi alanda GDP ve ADP yüksek yani enerji düzeyi düşük ise glutamat dehidrogenaz ile aminoasid yıkımı artar ve elde edilen -ketoglutarat TCA için substrat olarak kullanılır.

NAD(P) NAD(P)H+H

Glutamat -KG + NH3+

Glutamat dehidrogenaz

Karaciğer:

• Aminoasid katabolizmasında major rol oynayan organdır. Lösin, izolösin ve valin hariç tüm aminoasidlerin katabolizmasına katılır. Ayrıca nonesansiyel aminoasidlerin uygun karbon zincirlerinden de sentezinden sorumludur.

• Gastrointestinal sistemde ve diğer dokularda çeşitli deaminasyon reaksiyonları ile oluşan amonyak karaciğerde üreye çevrilip detoksifiye edilir ve idrarla atılır.

• Üre siklusu reaksiyonlarıda sadece karaciğer mitokondrilerinde gerçekleşmektedir

İskelet kası:* Vücutta en fazla yer kaplayan dokulardan biridir ve nonhepatik aminoasid katabolizmasının önemli bir kısmını gerçekleştirir. * Kas doku, dolaşımdan aminoasidleri spesifik proteinlerinin sentezi için alır ve alanin, aspartat, glutamat ve dallı zincirli aa’lerin katabolizmasına katılır. Nitrojen oluşturan -aa’lerin %50 sini alanin ve glutamin oluşturur.

Ince barsak

• Ince barsak mukoza hücreleri diyet kaynaklı glutamin, glutamat, asparajin ve aspartatı CO2 ve H2O’ya kadar yıkabilir veya laktat, alanin, sitrüllin ve NH3’e çevirebilir. Bu bileşikler ve metabolize olmayan diyet aminoasidleri daha ileri metabolizma için kan yolu ile KC’e taşınırlar.

Böbrekler:• Serin ve küçük fakat önemli miktarda alanini

dolaşıma salarlar ve dolaşımdan glutamin, prolin ve glisini alırlar. Aminoasidler renal glomerülden filtre edililer ve renal tübülüslerde tekrar reabsorbe edilirler.

• Glutamin amonyak sağlayarak asit baz dengesinde önemli rol oynar ve böbreklerden NH4 halinde atılır. Glutamin böbrek tübülüs mitokondrilerinde glutaminaz ve gulatamt dehidrogenaz enzimleri ile iki mol amonyak sağlar. Glutaminin karbon iskeleti de böbreklerin kapasitesi ile orantılı olarak glukoneogenezde kullanılır.

Beyin:Önemli miktarda valin alır ve belki de dallı-zincirli aa’lerin major yıkılım yeridir. Glutamat, aspartat ve glisin nörotransmitterdir. Glutamat GABA’nın, tirozin dopamin, norepinefrin ve epinefrininnin, triptofanda seratoninin öncülleridir. Nörotransmitterlerin yıkımı ile oluşam amonyak, glutamin halinde beyinden uzaklaştırılır.

Valin

Lösin

İzolösin

Aspartat

Dallı zincirli ketoasidler Oksaloasetat

-ketoglutarat

GLUTAMAT

NH3 -ketoglutarat

Glutamat dehidrogenazProble

m

KAS

NH3 Glutamat

Glutamin

GLUTAMİN SENTAZ

1. Barsaklara gönderilir ve enterositlerde yakıt molekülü olarak kullanılır2. Böbreklere gönderilir ve böbreklerde glutaminaz ve glutamat dehidrogenaz ile parçalanarak 2 mol serbest amonyak elde edilir ve bu amonyaklar asit baz regülasyonunda kullanılır

GLUKOJEN GLUKOZ

PİRÜVAT

ALANİN

-KG

KAS

Alanin

Tirozin

Aspartat

Sistein

Pirüvat

Oksaloasetat

-ketoglutarat

GLUTAMAT

-ketoasit

Pirüvat

Ornitin

Glutamat

TRANSAMİNASYON

KARACİĞER-SİTOPLAZMA

Prolin

Triptofan

Histidin

Serin

Pirüvat

Oksaloasetat

-ketoasit

Pirüvat

Metionin

Glutamat

Treonin

Glutamat

NH3 NH3 NH3 NH3 NH3 NH3

DEAMİNASYON

KARACİĞER-SİTOPLAZMA

KARACİĞER-MİTOKONDRİ

NH3GLUTAMA

T

NH3 -KG

Glutamat dehidrogenaz

NAD(P)H+H

NAD(P)

NH3

NH3

NH3

GLUTAMAT

GLUTAMAT

NH3

NH3

NH3

NH3 NH3

KARACİĞER-MİTOKONDRİ

NH3

HCO3

KARBOMOİL FOSFAT

2ATP 2ADP

KARBOMOİL FOSFAT

SENTAZ-1

N-ASETİL GLUTAMAT

ARJİNİN

Karbamoil fosfat sentaz

Sentaz I Sentaz II

Mitokondride yer alır Sitozolik

Üre sentezi hız kısıtlayıcı enzimi Pirimidin sentezi hız kısıtlayıcı enzimi

CO2, ATP’nin fosfatı ve NH4 kullanır

CO2, ATP’nin fosfatı ve glutaminin amid azotunu kullanır

Karbamoil fosfatın karbamoil grubu ornitin

transkarbamoilazla ornitine aktarılır

Karbamoil fosfatın karbamoil grubu aspartat

transkarbamoilazla aspartata aktarılır

Karbamoil grubu üreye karbon kaynağı olarak kullanılır

Karbamoil grubu primidin halkasının 2. karbonunu yapar

NAG allosterik aktivatördür NAG gerektirmez. PRPP ile allosterik olarak aktiflenir

Karbomoil

fosfat

Ornitin

Sitrüllin

Ornitin transkarbamol

iaz

Ornitin

Sitrüllin Arjininosüksinat Arjininosüksin

at sentaz

Aspartat

ATP AMP

Arjinin

Arjininosüksinat liyaz

Fumarat

Üre

Arjinaz

• Üre, aminoasidlerden elde edilen -amino gruplarının temel atılım şeklidir ve idrarın azot içeren bileşiklerinin %90’nını oluşturur. Üre molekülünün içerdiği azotlardan birisi serbest NH3’den diğeri aspartattan gelir. Üre karaciğerde oluşur ve böbreklerle atılır.

Üre siklusu kontrolü:

• Diyet primer olarak proteinlerden oluştuğu zaman, aminoasidlerin karbon iskeletleri metabolik yakıt olarak kullanılır ve fazla miktardaki amino grubundan yüksek miktarda üre elde edilir. Uzun süreli açlıkta metabolik enerji olarak kas proteinleri kullanılmaya başlayınca da üre sentezi artmaktadır.

• Bu değişiklikler üre siklusu aktivitesini artırmaktadır. Uzun süreli düzenleme ile tüm üre siklusu enzimleri ve karbomoilfosfat sentetaz I üretimi yükseltilerek siklus aktive edilir. Proteinsiz diyet ise üre siklusu enzim miktarını azaltır.

• N-asetil glutamat karbomoilfosfat sentetaz I’in temel aktivatörüdür. Bu reaksiyon üre döngüsünde hız kısıtlayıcı basamaktır. N-asetil glutamat (NAG)glutamat ve A KoA’dan sentezlenir. Bu bileşiğin karaciğer konsantrasyonu proteinden zengin yemek sonrası artmaktadır.

• NAG sentezi de arjinin ile aktive olmaktadır.

Amonyak kaynakları:

• Aminoasidler: Bir çok dokuda, özellikle de karaciğerde aminotransferaz ve glutamat dehidrogenaz reaksiyonları ile aminoasidlerden NH3 meydana getirir.

• Glutamin: Böbrekler renal glutaminaz etkisi ile glutaminden NH3 oluşturur. Bu amonyağın çoğu idrardan serbest amonyak olarak atılır. Bu mekanizma vücudun asit baz dengesinin devamı içinde önemlidir. Barsak mukoza hücreleri glutamini hem kandan hemde diyet proteinlerinin sindirimiyle elde eder. Amonyak aynı zamanda glutaminin intestinal glutaminazla sindirimi ile de oluşur.

• Barsak bakterileri: Amonyak barsak lümenindeki ürenin bakteriyel yıkımı ile elde edilir. Portal vene geçen amonyak karaciğerce tutulup üreye çevrilir.

• Aminler: Besinlerden veya hormon ve nörotransmitterler gibi monoaminlerden elde edilen aminler, MAO ile amonyağa çevrilir.

• Pürin ve pirimidinler: Pürin ve pirimidin katabolizmasında halkalardaki amin grupları amonyak olarak serbestleşir.

Glutamat

Glutaminaz

Glutamin sentetazGLUTAMİ

N

Glutamat

Bakteriyel üreaz

Pürin ve pirimidinler

METABOLİZMA -ketoasitler

-aminoasitler

DİYET veVÜCUT

PROTEİNLERİ

-ketoglutarat

Glutamat NAD(P)+

NAD(P)H+H+

Glutamat dehidrogenaz

NH3

ÇeşitliAzot

İçerenbileşikler

İDRARÜRE

DÖNGÜSÜ

ÜREİDRAR

ATPADP

H2O

BiosentezReaksiyonların

aVerilenAmidazotu

AMONYAK METABOLİZMASI

Glutaminsentaz

Yüksek amonyağın oluşturduğu toksisite iki

reaksiyona bağlıdır:

Glutamin

Glutamatdehidrogen

azNH4 + -keroglutarat

Glutamat

NAD(P)H NAD(P)

+ NH4

ATP ADP

-KG tükenir ve Hücresel oksidasyon ve ATP üretimi azalır. Özellikle beyin gibi yüksek enerji gereksinimi olan dokular zarar görür.

Glutamat beyinde inhibitör etkili nörotransmitter olan GABA’nın öncülüdür. Glutamatın azalması ile GABA oluşumu azalır ve eksitasyon ortaya çıkar.

Hiperamonyemi:• Tremor, konuşmanın peltekleşmesi ve

bulanık görme gibi semptomları vardır.• Kazanılmış: Alkolizm, hepatit ve bilier

obstrüksiyon sonucu oluşmuş siroz karaciğer çevresinde kollaterallere yol açar. Portal kan şantlar aracılığı ile karaciğere uğramadan sistemik dolaşıma katılır ve kan amonyak konsantrasyonları artar.

• Herediter: Üre siklusu enzim eksiklikleri ile oluşur. Yaşamın ilk haftasında hiperamonyemi oluşur. Mental retardasyon kaçınılmazdır.

Üre siklus defekti olanlara çeşitli tedaviler uygulanabilir.

• Aromatik aminler olan benzoat ve fenilasetatın kontrollü uygulanması kanda amonyağı azaltır.

• Bezoat benzoil KoA’ya çevrilir ve glisin ile birleşerek hippürik asit oluşturur. Fenilasetat glutaminle birleşir ve fenilasetil glutamin oluşturur.

• Diğer tedaviler enzim eksikliği için oldukça spesifiktir. N-asetil glutamat sentaz eksikliğinde karbomoilfosfat sentetaz I aktivatörü ortamda bulunmaz. Tedavide karbomoil glutamat uygulanır. Karbamoil glutamat, N-asetilglutamatın analoğudur ve karbomoil fosfat sentetaz I’i aktive eder.

• Arjininle desteklenmiş diyet ornitin transkarbomoilaz, arjininosüksinat sentetaz ve arjininosüksinat liyaz eksikliklerinin tedavisinde yaralıdır. Arjinin NAG sentezinide artırmaktadır. Bu tedavile ciddi diyet ve esansiyel aminoasiddesteği ile kombine edilmelidir.

Aminoasitlerin karbon iskeletlerinin uzaklaştırılması:

• Aminoasidlerin katabolik yolları normalde insan enerji gereksiniminin %10-15’ini sağlamaktadır. Bu yollar glikoliz ve yağ asidi oksidasyonu sırasında aktif değildir. Yaklaşık olarak 20 katabolik yol vardır fakat sadece hepsi TCA’ya katılan 5 ürün oluşur. Karbon iskeletleri glukoneogenez ve ketogenezde kullanılır veya tamamen CO2 ve H2O’ya kadar parçalanır.

Enzim kofaktörleri:• Transaminasyon reaksiyonlarında piridoksal

fosfat koenzim olarak gereklidir.• Aminoasid katabolizmasında diğer önemli önemli

reaksiyon grubu 1 C’lu grupların transferidir. Bu reaksiyonlarda da biotin, THF ve S-adenozilmetionin koenzim olarak kullanılır.

Tetrahidrofolat (THF):• Folik asit veya genel ismi ile

Pteroilglutamikasit 3 bileşenden oluşur:

–Heterosiklik pteridin–p-Aminobenzoikasit–Glutamikasit

• İnsanda paba sentezi için gerekli olan enzimler ve pteroik asiti glutamata bağlayan enzimler yoktur. Bu nedenle folik asid sentezi yapılamaz.

• Folik asitin aktif şekli olan tetrahidrofolik asit (THF), iki molekül NADP’ın kullanıldığı iki aşamalı reaksiyon ile dihidrofolat redüktazla sentezlenir.

Folik asid

H2folat

H4folat H4folat

N5, N10 MethenilH4folat

N5, N10 MetilenH4folat

Pürin halkası

Pürin halkası

Histidin

N5 metil H4folat

Vitamin B12Metionin

dTMP

Serin

Glisin

Homosistein

N10 formil H4folat

Folattan bir karbon derivelerinin oluşumu:

• Folattan elde edilen 1C’lu birimlerin görevi, farklı metabolik işlevlere bu birimlerin taşınması ve aktarımıdır. Folattan elde edilen 1C’lu birim taşıyıcıları:– N5-metilTHF– N5-N10 metilenTHF– N10 formilTHF– N5 formilTHF (citrovorum faktör)– N5-N10 methenilTHF– N5-formiminoTHF’dır.

• Folinikasit, N5 formilTHF (citrovorum faktör) veya lökoverin olarak adlandırılır. Kimyasal olarak stabil bir moleküldür ve folat antimetabolitlerinin toksik etkisinden korunmada kullanılır (metotreksat ve trimetoprim gibi).

• Tek C’lu birimler metan, metanol, formaldehit, formikasit ve karbonik asittir. Bu tek C birimleri tetrahidrofolik asit (N-5 veya N-10 THF) ve SAM (S-adenozilmetionin) gibi taşıyıcı bileşiklerden sentezlenen veya modifiye edilen yapılara aktarılabilir.

• THF ayrıca N-5’de metil grubu taşımasına rağmen bu metil grubu biyosentetik reaksiyonlar için kullanışsızdır. S-adenozilmetionin biyolojik reaksiyonlar için tercih edilen metil grubu taşıyıcısıdır.

• CO2’in hidrate şekli olan karbonik asit biyotinle taşınır. Biyotin karboksilasyon reaksiyonlarında görev alır.

• Tetrahidrobiopterin aminoasid katabolizmasındaki diğer önemli kofaktördür. Tek C’lu birim transferinde değil, oksidasyon reaksiyonlarında rol oynar.

OAA

Fumarat

Süksinil KoA

-KG

Sitrat

Pirüvat

Asetil KoA

Asetoasetil KoA

ArjininGlutamatGlutaminHistidinProlin

IzolösinMetioni

nTreonin

Valin

AspartatFenilalanin

tirozin

AspartatAsparajin

AlaninSisteinGlisinSerin

TreoninTriptofan

IsolösinLösin

Triptofan

LösinLizin

Fenilalanin

TriptofanTirozin

Şekil: Aminoasitlerin karbon iskeletlerinin yıkımı. Gri renkliler ketojenik aminoasitler. Beyaz renkli kareler glukojenik aminoasitler.

Sık rastalanılan L--aminoasitlerin karbon iskeletlerinin kaderi

Glikojenik Saf ketojenikHem glikojenik hem ketojenik

AlaninArjinin

AsparajinSistein

GlutaminGlisin

HistidinHidroksiprolin

MetioninProlinSerin

TreoninValin

LösinLizin

İzolösinFenilalaninTriptofanTirozin

C5 ailesi bir çok aa glutamat üzerinden -KG’a çevrilir.

Glutamin

Arjinin Prolin Histidin

Glutamat

-ketoglutarat

• Glutamin glutamata glutaminaz ile çevrilir.• Histidinin glutamata çevriminde ara ürün

olarak Figlu (N-formiminoglutamat) oluşur. Figlu formimino grubunu THF’a aktararak glutamata çevrilir. Eğer folat eksikliği varsa histidin yıkımında figlu birikimi ortaya çıkar ve idrarla atılır. Folat eksikliğinin saptanmasında kullanılmaktadır.

Histidin

Figlu Glutamat

THF N5-formimino THF

• Yüksek serum folat düzeyleri ve yüksek figlu atılımıda beraber görülebilir. Vitamin B12 eksikliğinde THF oluşturulamaz ve figlu’dan formimino grubu transferi gerçekleştirilemez.

N5-metiltetrahidrofolat

Homosistein metil transferaz

(metilkobalamin)THF

Homosistein

Metionin

Arjinin yıkımı sırasında oluşan ornitin spermidin ve spermin sentezinde

kullanlır.

Arjinin

Ornitin

Prolin

Glutamat -semialdehit

Glutamat

Treonin, glisin, serin, sistin, sistein ve alanin pirüvata döner: Alanin direkt olarak pirüvata çevrilir:

Alanin + -ketoglutarat pirüvat + glutamatALT+PP

Diğer basit reaksiyon serinin serin dehidratazla pirüvata çevrimidir.

Serin dehidrataz

Serin Pirüvat + NH4

Serinin çoğu serin hidroksimetil transferazla glisine çevrilir ve bu reaksiyonda N5-N10-metilen THF oluşur

Triptofan

Alanin

Glisin

Serin Sistein

Treonin

Aminoaseton

Pirüvat

Süksinil KoA çeşitli nonpolar aa’lerin metabolizmaya katılma

noktasıdır:

Metionin

Valin

İsolösin

Propionil KoA Süksinil KoA Metilmalonil KoA

12 aminoasit asetil KoA oluşturur:• Pirüvat oluşturan aminoasitlerin tümü

( alanin, sistein, sistin, glisin, hidroksiprolin, serin ve treonin) pirüvat dehidrogenazla asetil KoA’ya çevrilir.

Fenilalanin ve tirozin

• Fenilalanin esansiyel bir aminoasit’dir. Tirozin fenilalaninden sentezlendiği için esansiyel değildir. Bu amino asitler önemli bileşiklerin sentezinde kullanılırlar.

Tirozin katabolizması:• Tirozin fumarat veya asetil KoA

üzerinden metabolize edilir.

Melanin

Fenol, krezol ve tiramin Katekolaminler

Hidroksifenillaktat

Glutatyon

Homojentisat oksidaz(Fe+2)

Maleilasetoasetat

Tirozin transaminaz

(PP)Tirozin p-hidroksifenilpirüvat

Homojentisat

p-hidroksifenilpirüvathidroksilaz

(askorbat, Cu)

Fumarilasetoasetat

Asetoasetat

Asetil KoA + Asetat

Fumarat

Fenilalanin

Fenilalaninhidroksilaz

TransaminazPP

Fenilpirüvat

Fenilasetikasit

Tiroid hormonları

Kalıtsal hastalıklarFenilketonüri

Tirozinemi Tip IINeonatal tirozinemi

AlkaptonüriTirozinemi Tip-I

Albinizm

Fenillaktat

Hidroksifenil asetikasit

FumarilasetoasetatHidrolaz

Alkaptonüri:

• En tipik bulgusu hastaların idrarı açık havada bekletince koyulaşır.

• Hastığın geç evrelerinde bağ dokuda da genel bir pigmentasyon (okronozis) ve artrit gelişir.

• Metabolik kusur homojentisik asid oksidaz eksikliğidir.

Fenialanin katabolizması:

• Fenilalanin ilk basamakta tirozin hidroksilazla tirozine çevrilir ve tirozin üzerinden metabolze edilir.

• Fenilalanin yıkımı dikkate değer bir yoldur çünkü bu yolda oluşacak enzim eksiklikleri çeşitli kalıtımsal hastalıklara yol açmaktadır.

• Fenilalaninden fenilalanin hidroksilaz reaksiyonu ile oluşan tirozin iki fragmana bölünür: bunlar asetoasetil KoA ve fumarattır. Her iki üründe TCA’ya aktarılır. Tirozin aynı zamanda dopaminin ve melaninin prekürsörüdür.

Fenilalanin

Tirozin

Protein sentezi

Dopamin NE ve ETiroksinMelanin

Fenilalanin tirozine çevrimindeki bozukluklar üç ana sınıfa ayrılır:

1. Fenilalanin hidroksilaz kusurları: Hiperfenilalaninemi Tip-I veya Klasik fenilketonüri

2. Dihidrobiopterin redüktaz kusurları: Tip II ve III

3. Dihidrobiopterin sentez kusurları: Tip IV ve V

Tirozin sentezi

Dihidrobiopterin sentetaz

O2

Fenilalanin

Tirozin

Tetrahidro-biopterin

(THB)

dihidro-biopterin

(DHB)

H2O

FenilalaninHidroksilaz Dihidrobiopterin

redüktaz

NADPH+H+

NADP+

GTP

Katekolamin sentezi

Dihidrobiopterin sentetaz

O2

Tirozin

DOPA

Tetrahidro-biopterin

(THB)

dihidro-biopterin

(DHB)

H2O

Tirozin Hidroksilaz

NADPH+H+

NADP+

GTPKatekolaminler

Dihidrobiopterin redüktaz

• PKU’de normalde inaktif olan fenilalaninden fenilpirüvat oluştuğu aminotransferaz yolu aktif hale geçer. Fenilalanin ve fenilpirüvat kanda birikir ve idrarla atılır.

• Fenilpirüvatın fazlası ise fenilasetat ve fenillaktata çevrilir. Fenilasetat ter ve idrarın karakteristik kokusunu verir.

• Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi normal beyin gelişimini bozar ve mental retardasyon meydana gelir. PKU’de myelinizasyon defekti oluşur. Epileptik ataklar ve anormal EEG sıktır. Bunların temel biyokimyasal mekanizması anlaşılamamıştır. Fakat glutamatın GABA’ya dönüşümünü katalizleyen glutamat dekarboksilazın fenilpirüvat ve fenillaktatla inhibe olduğu bilinmektedir

• PKU aynı zamanda tetrahidrobiopterinin rejenerasyonunu sağlayan enzim olan dihidrobiopterin redüktaz eksikliğinde de oluşur (tüm fenilalaninemi vakalrının %2’si). Bu tipin tedavisi daha karmaşıktır çünkü tetrahidrobiopterin aynı zamanda L-Dopa, 5-hidroksitriptofan ve seratonin oluşumu içinde gereklidir. Bu nedenle bu tip hastalıkta bu maddelerde diyetle karşılanmak zorundadır. Bu hastalarda kan seratonin düzeyleri düşüktür ve zeka geriliğinin nedeni seratonin düşüklüğü olabilir.

Fenilketonüri olgularının plazma ve idrarında biiken fenilalanin metabolitleri

Plazma mg/dl İdrar mg/dl

Metabolit Normal Fenilketonüri

Normal Fenilketonüri

Fenilalanin 1-2 15-63 30 30-1000

Fenilpirüvat 0.3-1.8 30-200

Fenillaktat 290-550

Fenilasetat Artmış

Fenilasetilglutamin

200-300 2400

Triptofan yıkımı kompleks bir yoldur.

• Triptofan birincisi pirüvat üzerinden ikinci ise asetoasetil KoA üzerinden olmak üzere iki yolla Asetil KoA oluşturabilir.

• Vitamin B6 eksikliğinde fazla tripotofan verilmesi idrarda ksantürenat atılımını artırır.

Hartnup Hastalığı:• Triptofan dahil nötral aminoasitlerin barsak ve

renal taşınımındaki bozukluklar sonucu oluşur.• Hastalarda nötral aminoasitüri ve indol

türevlerinin atılımda artış vardır. • Hastalarda niasin azalmasına bağlı olarak

pellegra benzeri tabloda oluşur.

Dallı zincirli aa’ler KC’de yıkılmaz:Bir çok aa’in katabolizması KC’de olmasına rağmen, dallı yan zincire sahip lösin, izolösin ve valin aa’lerinin yakıt olarak yıkımı kas, yağ, böbrek ve beyin dokularında olmaktadır.

• Bu dokular KC’de bulunmayan branched-chain aminotransferaz enzimini içerir. Daha sonra oluşan -Ketoasitler, branched-chain -ketoasit dehidrogenaz kompleksi ile açil-KoA deriveleri oluştururlar. Tiaminpirofosfat, FAD, NAD, lipoat ve KoA dahil 5 kofaktör bu reaksiyonlar için gereklidir. Bu enzim kompleksinin eksikliğinde maple syrup urine disease (MSUD) hastalığı oluşmaktadır.

5’-deoksiadenozilkobalamin

Valin Lösin İzolösin

Transaminasyon(dallı zincirli aminoasit dehidrogenaz)

-KG

Glutamat

-ketoizo-kaproik asit

-ketoizo-valerik asit

-keto--metil-valerik asit

Oksidatif dekarboksilasyon(dallı zincirli -keto asit dehidrogenaz)

TPP, CoA, lipoik asit, NAD, FAD

İzovaleril KoAİzobütiril KoA

-Metilbütiril KoA

Dehidrogenasyon

Asetoasetil KoA

Propionil KoA Asetil KoA

Metilmalonil KoA

Süksinil KoA

Bazı özellikli aa’lerin metabolizmaları:

Glisin: Glisin ve serinin birbirlerine dönüşüm reaksiyonu serin hidroksimetiltransferaz enzimi ile sağlanır ve bu reaksiyon sırasında 1 karbon taşıyıcısı N5, N10-metilentetrahidrofolat elde edilir.

FH4 + Serin N5-N10 metilenTHF + Glisin + H2O

Serin hidroksimetiltransfera

z

PP

Glisin

PürinProteinlerGlutatyonNH4 ve üreSafra asidi

konjugasyonuHippüratPorfirinKreatin

Glioksalat ve oksalatSerin

Kreatin sentezi:Arjinin + Glisin

Guanidinoasetat + Ornitin

Guanidinoasetat + SAM

Kreatin + S-adenozilhomosistein Kretin sentezi için gerekli olan bu

reaksiyonlar KC, böbrek ve pankreasda oluşur. daha sonra kreatin kas ve beyine gönderilir.Kas, beyin ve kanda hem kreatin hem de bunun enerji yedeği olan fosfokreatin bulunur. Kreatinin (Kreatin anhidir) kasda kreatin fosfattan geri dönüşümsüz, enzimatik olmayan dehidrasyon ve fosfat kaybı ile oluşur. Normalde idrarda çok düşük oranlarda kreatin bulunur.

CK

ATP-kreatin transfosforilaz

Kreatin~P Kreatin

ADP ATP

ATP

Löhmann reaksiyonu

Glutatyon sentezi

• Glutatyonda insanlarda bol olarak buluna bir antioksidan maddedir. Glutatyon glisin, glutamat ve sisteinden sentezlenir.

GSH’un (Glutatyon) görevleri:

• Hemoglobin, membran proteinleri ve enzimler (ALA dehidraz, ferroşelataz) gibi moleküllerin –SH gruplarının sürdürülmesi için gerekli olan indirgeyici ekivalanları sağlar.

• Hidrojen peroksit gibi peroksitlerin ve diğer serbest radikallerin inaktivasyonuna katılır.

• Lökotrien sentezi benzeri patwaylere katılır.

• Bazı yabancı bileşiklerin inaktivasyonuna katılır. Bu konjugasyıon reaksiyonları spesifik glutatyon S-transferaz enzimleri ile sağlanır. Oluşan ürün sonunda merkapturik asite çevrilir ve atılımı gerçekleştirilir.

• Aminoasidlerin hücreye taşınmasını sağlar.• KC’de yer alan ve insülinin yıkımını yapan

enzim glutatyon-insülin transhidrogenaz enziminin koenzimidir ve insülin yıkımına katılır.

• Formaldehit dehidrogenaz enziminin koenzimidir.

• Melanin sentez reaksiyonlarına katılır• Metioninin SAM’e çevriminde koenzimdir

Sülfür taşıyan aa’ler:

• Metionin ve sistein insanda organik sülfür kaynaklarıdır. Metionin esansiyeldir fakat sistein metionin olduğu sürece esansiyel değildir.

• Metionin insanda protein sentezinde ve sistein sentezinde kullanılır. En önemli özelliği insandaki en önemli metil vericisi olmasıdır. İnsanda en önemli metil grubu vericisi (SAM) S-adenozilmetionindir.

Sistationaz

NH3

Serin

Metionin + ATP

SAM + PP

SAM S-adenozilhomosistein

Metil grubu alıcısı1. Guanidinoasetat2. Nikotinamid3. Norepinefrin4. Fosfatidil Etanolamin5. N-asetil-seratonin6. Lizin

Alıcı-CH3

1. Kreatinin2. N-Metilnikotinamid3. Epinefrin4. Fosfatidil kolin5. Melatonin6. Karnitin

Homosistein

Adenozin

Sistationsentaz

Sistation

-ketobütirat + Sistein

Hiperhomosisteinemi ve aterogenezis

• Sistation sentetaz eksikliğinde homosistein birikir ve yüksek düzeylerde metionin oluşur. Homosistein birikimi mekanizması bilinmeyen bir yolla çeşitli patolojilere yol açmaktadır:

• Homosistein kollajende lizinin aldehit türevlerine çevrimini inhibe eder

• Lens subluksasyonu ve çeşitli göz anomalileri ortaya çıkar

• Çocukluk çağında osteoporozis ortaya çıkar• Zeka geriliği görülür• Tedavide metionin kısıtlanır ve hastalara betain verilir• Fazla homosistein ateroskleroza da neden olmaktadır.

Homosistein fazlalığında homosistein tiolakton ortaya çıkar ve LDL’nin apolipoproteinlerinde değişikliğe yol açar. Değişikliğe uğramış LDL’ler makrofajlarca fagosite edilirler ve köpük hücreleri ortaya çıkar.

• Homosistein ayrıca lipid oksidasyonunu ve platelet agregasyonunuda artırmaktadır.

Sistein:• Sistein, KoA ve glutatyon sentezi için

gereklidir. N-asetilsisteinin sentetik deriveleri KC glutatyon düzeylerinin devamlılığı ve yüksek doz asetaminofen kullanımında KC’I korumak amacı ile kullanılabilir.

• Sisteinin pirüvata çevrimi sırasında taurin oluşur. – Taurin KC’de safra asitlerinin

konjugasyonunda kullanılır. – SSS’de major serbest aa’dir

(eksitasyonda rol oynayan nörotransmitter olabilir).

– Ayrıca retinada en fazla bulunan aa’dir.

Tirozin:

• Tiroid hormonlarının sentezinde,• Katekolamin sentezinde,• Melanin sentezinde• Tiramin sentezinde• Fenol ve krezol sentezinde

kullanılmaktadır.

Melanin sentezi

Glutatyon

Tirozin DOPA

Tirozinaz(Cu)

NADPH, THF, O2, Fe++

DOPA Quinon

Tirozinaz(Cu)

Eumelanin

Dopakrom

Mikst tip melanin

Feomelanin Tricromes

Triptofan• Triptofan yıkımı kompleks bir

yoldur. Triptofan birincisi pirüvat üzerinden ikinci ise asetoasetil KoA üzerinden olmak üzere iki yolla ACoA oluşturabilir.

• Triptofan katabolizmasının bazı ara ürünleri ayrıca diğer bazı biyomoleküllerin sentezi içinde prekürsördür. Örneğin:

• nikotinat (niasin) NAD ve NADP• seratonin nörotransmitter

• Vit B6 eksikliğinde nikotinik asit sentezi azalır.

• Seratonin enterokromaffin hücrelerde, beyinde ve PLT’lerde yer alır. Seratonin güçlü bir vazokonstrüktördür ve düz kas kontraksiyonunu uyarır.

• Beyinde nörotransmitter olarak görev yapan seratonin, pineal bezde de melatoninin öncülü olarak görev yapmaktadır.

Seratonin sentezi

Dihidrobiopterin sentetaz

O2

Triptofan

5-OH-triptamin

Tetrahidro-biopterin

(THB)

dihidro-biopterin

(DHB)

H2O

TriptofanHidroksilaz

Dihidrobiopterin redüktaz

NADPH+H+

NADP+

GTPSeratonin

Aa’ler dekarboksilasyonla biyolojik aminlere çevrilebilir:

• Glutamat PP varlığında tek basamaklı reaksiyon glutamat dehidrogenaz ile GABA’ya çevrilir. GABA inhibitör bir nörotransmitterdir ve eksikliğinde epileptik hastalıklar oluşur. GABA analogları epilepsi ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

• Histidin PP varlığında tek basamaklı reaksiyon histidin dekarboksilaz ile histamine çevrilir. Histamin allerjik reaksiyonlarda önemli bir mediatördür ve mide asit salgısını artırır.

Biolojik amin ve fonksiyonları

Aminoasit

Amin Biolojik önem

Tirozin Tiramin Kan basıncı, vazokonstruksiyo

nuterus kontraksiyonu

Triptofan 5-OH Triptamin (seratonin)5-metoksitriptamin

(melatonin)

Kan basıncı, vazokonstruksiyo

n

Histidin Histamin VazodilatasyonKan basıncı HCl, pepsin

Serin Etanolamin Fosfolipid sentezi

Treonin Propanolamin Vit B12’nin yapısal bileşeni

Sistein -merkaptoetanolamin KoA’nın yapısal bileşeni

Aspartat -alanin Pantotenik asit, karnozin ve anserinin bileşeni

Glutamat GABA Beyinde presinaptik inhibisyon

DOPA Dopamin E ve NE’nin öncülü

Sistein Taurin Safra konjugasyonuExitasyon

Lizin Kadaverin

Ornitin Putresin Katyonik molekül, DNA’ya

bağlanır

Arjinin Agmantin Antihipertansif

• Spermin ve sperimidin gibi poliaminler metionin ve ornitinden sentezlenebilir.

• Poliaminler hücre büyümesi ve üremesinde önemli moleküllerdir. Bunlar memeli ve bakteri hücre kültürleri için büyüme faktörüdür ve tüm hücrenin, subsellüler organellerin ve zarların kararlı hale getirilmesinde rol oynar.

• Poliaminlerin farmakolojik dozları hipotansif ve hipotermiktir.

• Ornitin “putresin”in öncülüdür. • Putresin katyonik bir moleküldür ve

DNA ile etkileşir. Hücre proliferasyonunun en iyi göstergesidir.

• Sperimidin tümör hücresi yıkımının en iyi göstergesidir.

• Arjininden insanda nitrik oksid ve beyinde agmatin’i oluşturur. Agmatin antihipertansif özelliktedir.

• Memeli dokularındaki -alaninin çoğu koenzim A ve -alanin dipeptid halinde yer alır.

• Karnozin -alanin ve histidinden oluşan bir dipeptiddir. İnsan iskelet kasında yer alır.

• Anserin karnozine SAM’den 1 metil grubu aktarılması ile elde edilir. Anserin hızlı kas kalımasında etkindir.

• Anserin ve karnozin her ikiside Cu ile şelasyon yapar ve Cu’ın yakalanmasını ve miyozinin ATPaz etkinliğini artırırlar.

• Homokarnozin ise yapı olarak karnozine benzesede beyinde çok bol miktarda yer almaktadır. Homokarnozin GABA ve histidinden sentezlenen bir dipeptiddir.

• Ergotiyonein, karnozin ve besinsel anserin insanda bulunan histidin bileşikleridir.

•Histidin – Histamin– Karnozin histidin + -alanin– Anserin karnosin + SAM– Ergotiyonein– Homokarnozin GABA + histidin

-alanin– Karnozin– Anserin– KoA

• İdrarda atılan sülfatların temel kaynağı sistein aminoasididir. Sistein ayrıca insanda taurin ve koenzim A’nın yapısal bileşeni olan tiyoetanolamin’in öncülü olarak rol oynar.

Akut intermittant porfiriada hangi enzim eksiktir? (88, 92)

A. Üroporfirinojen I sentazB. Delta aminolevülinik asitC. Porfoblinojen oksidazD. Delta aminolevülinik asit dehidrazE. Ferroşelataz

Hemoproteinler

HEM

AA’ler tekrar kullanılır

BİLİVERDİN

Fe

CO

HEM OKSİJENAZ

Kİ, KC ve dalak mononükleer fagositer

hücrelerinde yapılır. Gerekli olduğunda Renal

tübüler epitelial hücreler, hepatositler ve

makrofajlarda katılır

O2 ve NADPH gerektirir. Hücrenin mikrozomal fraksiyonunda yer alır. Sn-protoporfirinle inhibe olur.

Biliverdin

Bilirubin

250-300 mg/dl

NADPH

NADP

Biliverdin Redüktaz

Bilirubin

Hepatosite alımı

Albuminle taşınım

Albumine Bilirubin bağlanmasını sülfanamidler, salisilatlar ve

kolanjiografik kontras maddeler yarışmalı olarak azaltmaktadır.

Bilirubinin albumine bağlanmasını orta zincirli yağ

asitleri artırmakta ve kısa zincirli yağ asitleri azaltmaktadır.

Albumin bilirubin bağlanması pH’dan bağımsızdır.

KC’e alınım aşaması, taşıyısı aracılı, doyrulabilir

ve reversible bir aşamadır. Bu

basamaksülfobromfitalein, indosiyanin green,

kolesistografik maddeler ve çeşitli ilaçlarla inhibe

edilebilir.

• Z proteini (yağ asidi bağlayıcı protein) ve ligandin (Y proteini) Bilirubin ve organik anyonları bağlayan iki sitozolik proteindir. Ligandin Z proteinine göre bilirubine daha fazla ilgi gösteren fakat daha az bağlama kapasitesi olan bir proteindir.

• Ligandinde aynı zamanda sunünitelerine de bağlı olarak glutatyon S-transferaz, glutatyon peroksidaz ve ketosteroid isomeraz aktiviteleride vardır. glutatyon S-transferaz çeşitli maddelerin detoksifikasyonuna katılır.

• Normal koşullarda ligandin temel sitozolik bilirubin bağlayıcı proteindir ve albumin benzeri hücrede transporta katılır ve toksik etkilerden koruyucu rol oynar. Albumine göre bilirubine afinetisi yaklaşık 5 kat daha fazla olduğu içinde bilirubinin geri dolaşıma kaçmasına engel olur. Z proteini özellikle yüksek bilirubin konsantrasyonlarında etkili olan bir hücre içi taşıyıcı proteindir. Ligandin erişkin düzeylerine ancak doğumdan bir kaç hafta sonra ulaşırken, Z proteinin neonatal ve adult düzeyleri aynıdır. Ligandinin doğumda bulunmaması ve buna bağlı olarak da hepatik glukronil S-transferaz aktivitesinin düşük olması fizyolojik, nonhemolitik neonatal sarılığın olası nedenidir.

Bilirubin

Bilirubin monoglukronid

Bilirubin diglukronid

UDP-Glukronikasid

UDP

UDP-Glukronikasid

UDP

Bilirubin UDP-Glukronil transferaz

Bilirubin UDP-Glukronil transferaz

Bilirubin diglukronid

Safra kesesinde

Bilirubin diglukronid

İnce barsakta

Bilirubin diglukronid

kolonda

Ürobilinojen ve diğer bileşikler

Fekal flora ile metabolize

Bilirubin katabolizması hız kısıtlayıcı basamağı,

oluşan bilirubin

diglukronidlerin safraya

atıldığı basamaktır

Ürobilinojen ve diğer bileşikler

Günlük 50-250 mg UBG fecesle atılır

Sistemik dolaşım

Böbrek

İdrar ürobilinojen(günlük 4 mg/dl’nin

üzerinde)

Karaciğer

İnce barsak

HİPERBİLİRUBİNEMİLER:

• Ankonjuge hiperbilirubinemilera. Hemden unkonjuge bilirubin sentezinin

artması•Hemoliz (kalıtsal veya edinsel)•Inefektif eritropoez•Yeni doğanda artmış eritrosit kütlesi

dönüşümü

b. Plazmada unkonjuge bilirubinin hepatosite taşınmasının azalması• Konjestif sağ kalp yetmezliği• Portakaval şant• Albumine Bilirubin bağlanmasını

bozan sülfanamidler, salisilatlar ve kolanjiografik kontras maddeler.

c. Unkonjuge bilirubinin hepatosit zarından geçişinin azalması

• Yarışmalı inhibisyon– İlaçlar– Bromsülfofitalein– İndosiyanin green– Kolesistografik maddeler

• Gilbert sendromu

d. Unkonjuge bilirubinin sitoplazmada depolanmasının azalması (Z ve Y

protein defektleri)

• Ateş• Yarışmalı inhibisyon• Yeni doğan fizyolojik sarılığı

e. Konjugasyon azalması

• Yeni doğan fizyolojik sarılığı• İnhibisyon (ilaçlar)• Kalıtsal: Crigler-Najar

– Tip 1: Tam enzim eksikliği– Tip 2: Kısmi enzim eksikliği

• Hepatosellüler fonksiyon bozukluğu

Konjugehiperbilirubinemiler

Konjuge bilirubinin safraya atılımının azalması

• Hepatosellüler hastalıklar– Hepatit– İntrahepatik kolestaz

• Dubin-Johnson sendromu• Rotor sendromu• İlaçlar (östradiol)

Atılımın azalması• Ekstrahepatik tıkanma

– Taş– Karsinom– Striktür– Atrezi

• Sklerozan kolanjit• İntrahepatik tıkanma

– İlaçlar– Granüloma– Primer bilier siroz– Safra kanalı daralması

– Siroz

Barbitürat, sülfanamid ve hekzoklorobenzen porfriada hem sentezini hangi enzim üzerinden

etkiler?a. Pirüvat dekarboksilazb. Ferroşelatazc. Delta aminolevülinik asit sentazd. Glukronil transferaze. Üroporfirinojen I sentaz

İndirekt bilirubinin direkt bilirubine çevrilebilmesi için hangisine

bağlanması gerekir?

a. Prealbuminb. Serüloplazminc. Glukronik asitd. Albumine. Hematin

Delta-aminolevülinik asit dehidraz enzimini inhibe ederek eritrositlerde protoporfirin

birikimine yol açan madde aşağıdakilerden hangisidir?

a. Kurşunb. Bakırc. Çinkod. Arsenike. Kobalt

Bilirubin diglukronid üroblinojene nerede dönüştürülür?

a. Retiküloentotelyal sistemb. Karaciğerc. Barsaklard. Safra yollarıe. Dolaşım

Hemoprotein yıkımı sonucunda oluşan “hem” grubundan demirin serbestleşmesini ve böylece

tekrar kullanımını sağlayan enzim aşağıdakilerden hangisidir?

a. Ferroşelatazb. Hem oksijenazc. Ferroksidazd. Glukronil transferaze. Biliverdin redüktaz

Beyinde yüksek derişimde bulunan ve histidin ile GABA’dan oluşan dipeptid

hangisidir?

a. Homokarnozinb. Karnozinc. Anserind. Ergotiyonine. histamin

Aşağıdaki moleküllerden hangisi kendi öncülü olan aminoasitten dekarboksilasyonla

oluşur?

a. Histaminb. Asetil kolinc. S-adenozil metionind. Ornitine. Sitrüllin

Üre siklusunda yer almayan ve NH3 taşıyıcısı veya vericisi olmayan aminoasit

hangisidir?

a. Glutaminb. Arjininc. Histidind. Aspartate. Ornitin

Aşağıdakilerden hangisi karaciğerin primer fonksiyonlarından birisi değildir?

a. Vücuda alınan ilaçların detoksifikasyonu

b. Vücutta asit baz dengesinin düzenlenmesi

c. Pıhtılaşma proteinlerinin sentezid. Glikojen halinde karbonhidrat

depolanmasıe. Amonyağın üreye çevrilmesi

Üre sentezi hangisinde azalır?

a. Dehidratasyonb. Karaciğer sirozuc. Böbrek yetmezliğid. Kronik pyelonefrite. Barsaktan protein emilimi

artması

Doğduğunda normal olan üç gün sonra kusma ensefalopati, beslenememe ve

konvulsiyon geçirme şikayetleri olan çocukta aşağıdakilerden hangisi düşünülmelidir?

a- üre siklus defektib- kistik fibrozistozemic- galaktozemid- glikojen depo hastalığıe- fenil ketonüri

Akraba evliliğinden olan, kardeşi daha önceden ölmüş 15 günlük erkek bebekte kusma, letarji ve kusma gelişiyor. Laboratuvar bulgularında kanda amonyak, kanda orotik asit düzeyleri yükselmiş bulunuyor. Hastada asidoz saptanmıyor. En olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?

a. Sitrüllinemi

b. Ornitin karbomoil transferaz eksikliği

c. Orotik asidüri

d. Galaktozemi

e. Feninalanin hidroksilaz eksikliği

Hangi enzim serbest amonyağı bir organik bileşiğe dönüştüren reaksiyonda yer

almaz?

a. Glutamin sentetazb. Alanin transaminazc. Arjinino süksinazd. Karbamoil fosfat sentetaze. Ornitin transkabomoilaz

Aşağıdakilerden hangisi beyinde sentezlenmez?

a. Üre

b. Glukoz

c. Glutamat

d. Asetilkolin

e. Glikojen

Hangisi üre siklusunda yer almaz?

a. Ornitinb. Sitrüllinc. Arjinind. Treonine. Arjininosüksinat

Aşağıdaki reaksiyonlardan hangisinin sonunda biyolojik

aminler oluşur?

a. Transaminasyonb. Demetilasyonc. Dekarboksilasyond. Deaminasyone. Translokasyon

ATP adenozin kısmını hangi aminoaside aktarabilir?

a. Sisteinb. Alaninc. Lizind. Glisine. Metionin

Fenilketonüride kesin tanıyı nasıl koyarsınız?

a. Kan fenilalanin düzeyib. Fenilalanin hidroksilaz enzim

düzeyic. Ferrik klorür testid. Fenilalanin alımının kontrolüe. Zeka geriliğinin tesbiti

Hiperoksalüride oksalatın endojen kaynağı hangisidir?

a. Serinb. Histidinc. Lösind. Valine. Glisin

Yani doğanda kalıtsal metabolizma bozukluğunu düşündürmeyen

hangisidir?

a. Kusmab. İdrar koku bozukluğuc. Gaitada gizli kand. Metabolik asidoze. İdrar redüktan madde varlığı

Mental gerilik, mikrosefali, seboraik cilt lezyonları, konvülsiyon geçirme, açık saç rengi ve mavi göz

aşağıdaki metabolik bozuklukların hangisinde görülür?

a. Kistik fibrozisb. Hurler sendromuc. Fenilketonürid. Mukolipidozise. Albinizim

Uzun ince ekstremite, araknodaktili, lens subluksasyonu ve tekrarlayan tromboembolik

ataklarla giden bozukluk aşağıdakilerden hangisidir?

a. Homosistinürib. Hartnup hastalığıc. Sistinozisd. Fankoni sendromue. İzovalerik asidemi

Melatonin hangi bezden salınır ve hangi aminoasitten

sentezlenir?

a. Hipofiz-fenilalaninb. Hipofiz-tirozinc. Pinealbez-fenilalanind. Pineal bez-tirozine. Pineal bez-triptofan

Aşağıdakilerden hangisi fenilketonüride idrarda görülmeyen

maddedir?

a. Fenilasetil glutaminb. Fenilasetatc. Fenillaktatd. Fenilpirüvate. Fenilizotiyosiyonat

Aşağıdakilerden hangisinde karaciğerde patoloji izlenmez?

a. Tirozinemib. Fenilketonüric. Galaktozemid. alfa-1-antitripsin eksikliğie. Glikojen depo hastalığı

Alkaptonüride oksidasyona uğramayan hangisidir?

a. Tirozinb. Homogentisik asitc. Metionind. Homosisteine. Sistein

Bazı aminoasitlerin hücreye taşınmasında görevli olan bileşik

hangisidir?

a. Ko Ab. Malonik asidc. Glutatyond. Folate. Karnitin

Bazı aminoasitlerin hücre zarını geçerek, hücreye taşınmasında görevli

olan enzim hangisidir?

a. Transaminazlarb. Gamaglutamil transferazc. Transpeptidazd. Alkalen fosfataze. Kretin kinaz

Aşağıdakilerden hangisi esansiyel bir aminoasitten

sentezlenir?a. Alanin

b. Glisin

c. Arjinin

d. Prolin

e. Tirozin

Glisin aşağıdakilerden hangisinin sentezinde

kullanılmaz?a. Porfirinb. Pürinc. Melanind. Asetil KoAe. Safra asidi konjugasyonu

Vücut sıvılarında glisin düzeyi artışı ile giden konjenital hastalıkta aşağıdaki maddelerden hangisi ile glisin düzeyi

düşürülür?

A. Bütirik asitB. BenzenC. Sodyum benzoatD. GlutaminE. Sodyum asetat

Aşağıdakilerden hangisi diyetle alınan proteinlerin biyolojik değerini belirleyici olma açısından en

önemlidir?

a. Enerji ve nitrojen içeriğib. Esansiyel aminoasitc. Sudaki çözünürlüğüd. Molekül ağırlığıe. Sindirim hızı

Albinizimde melanin sentezi bozukluğuna yol açan temel defekt

hangisidir?

a. Tirozinaz eksikliğib. Tetrahidrobiopterin eksikliğic. Tirozin hidroksilaz eksikliğid. Dekarboksilaz eksikliğie. Metiltransferaz eksikliği