GLİKOJEN

METABOLİZMASI

• Glikojen hayvanlarda karbonhidratların

temel depo şeklidir.

• Vücudun başlıca glikojen depoları iskelet

kası ve karaciğerdedir.

• Kc oransal olarak, kas kitlesel olarak daha

fazla glikojen depolar.

• Kc glikojeni açlıkta kan glukoz düzeyini belirli sınırlar içinde tutmaya çalışırken; kas glikojeni, kas kasılması sırasında ATP sentezi için enerji deposu olarak görev yapar.

• 12-18 saat açlıktan sonra Kc glikojeni hemen hemen boşalırken, kas glikojeni kısa süreli açlıklardan etkilenmez.

• Düz zincirler 1-4 glikozid bağ, dallanmalar 1-6 glikozidik bağı içerir.

Glukojen sentezi

• Substrat glukoz-6-fosfattır.

• Sentez tamamen sitozolde gerçekleşir.

• Sentezdeki ilk basamak

• UDP-glukoz bir şeker nükleotidir.

• Şeker nükleotidleri monosakkaritlerin, disakkaritlere, glikojene, nişastaya ve karmaşık hücre dışı polisakkaritlere polimerleşmesinin substratlarıdır.

• Daha sonra UDP-glukozun 1 numaralı C atomu glikojen

zincirinde indirgen olmayan uçtaki glukozlardan birinin 4

numaralı C atomu ile glikojen sentaz enziminin

yardımıyla birleşir.

• Glikojen sentazın çalışabilmesi için bir glikojen

zinciri mutlaka olmalıdır.

• Dallanma noktalarını oluşturan enzim amilo [1-4][1-6]

transglukozidaz veya glikozil [4-6] transferaz olarak

adlandırılır.

• Dallanma noktaları oluştuktan sonra bu uçlardan zincir uzaması yine glikojen sentaz ile olur.

• Dallanmanın fazla olması;

1. Glikojen molekülünün suda çözünürlülüğünü artırır.

2. Enzimlerin etkileyebileceği uç sayısı arttığı için glikojen yapım ve yıkım hızı da artmış olur.

α-1,4-glikozid bağı

α-1,6-glikozid bağı

Glikojen sentaz

Glikozil [4-6] transferaz

• Glikojen kalıbı yoksa glikojenin denen bir protein glikojen ana kalıbını oluşturur.

• Glikojenin, hem üzerine ilk UDP-glikozların bağlanması için bir primer olarak görevi üstlenir, hem de bu UDP-glukozların bağlanması için enzim görevi yapar.

• İlk UDP-glukoz glikojenin molekülünün üzerindeki bir tirozin kalıntısına glikojenin molekülünün glukozil transferaz aktivitesi sayesinde kovalent olarak bağlanır.

• Glikojenin daha sonra glikojen sentaz

enzimini sıkıca bağlar.

• Daha sonra 7 UDP-glukoz kalıtı daha

yapıya katılır ve 8 glukoz birimi içeren

öncü glikojen zinciri sentezlenmiş olur.

• Bu noktadan sonra glukozların bağlanması

glikojen sentaz enzimine devredilir.

Tirozin

Glikozil transferaz aktivitesi

Glikojen yıkımı• Glikojenin 1-4 bağlarının yıkılması ile glukoz-

1-P, her 1-6 bağının yıkılması ile de serbest glukoz elde edilir.

• Glikojen fosforilaz, indirgenmemiş uçtaki glukozil kalıntılarını 1-4 bağlarını yıkarak ayırır.

• Bu hız kıstlayıcı basamaktır.

• Glikojen fosforilazca açığa çıkarılan glukoz-1-P’lar, fosfoglukomutaz ile glukoz-6-P’a çevrilir.

• Glikojen fosforilaz, 4 glikozid kalıntısı kalana

kadar glikojen molekülünden glukoz-1-P koparır.

1-6 bağından sonraki dört glukozun üçünü

oligo-(1-41-4) glukantransferaz enzimi ile

başka bir indirgenmemiş uca transfer eder.

• Kalan tek -1,6 glikozidik bağ ise amilo -1,6

glikozidaz enzimi ile hidrolize edilerek, serbest

glukoz açığa çıkararılır.

Glikojen fosforilaz

Glukoz-1-P

Glukantransferaz

α-1,6-glikozidaz

• Az miktarda glikojen, lizozomal enzim olan 1-4 glukozidaz (asit maltaz) tarafından devamlı olarak yıkılır.

• Bu yolun amacı tam olarak bilinmemektedir.

• Asit maltaz eksikliğinde, glikojen depo hastalığı Tip 2 (pompei hastalığı) hastalığı görülür.

• Glikojen sentez ve yıkımının düzenlenmesi 2 şekilde kontrol edilir.

1. Glikojen sentaz ve glikojen fosforilazın allosterik kontrolü

2. Glikojen sentez ve yıkımının hormonal olarak kontrolü (kovalent modifikasyon)

• Glikojen sentaz ve glukojen fosforilaz enzimleri glukoz

metabolizmasının diğer düzenleyici enzimleri gibi

hücrenin enerji gereksinimi ve metabolitlerinin düzeyine

göre yanıt verir.

• Glikojen sentezi, enerji (ATP) ve substrat (Glukoz-6-

P) miktarı yüksek olduğu zaman uyarılırken, enerji ve

glukoz düzeyleri düşük olduğunda glikojen yıkımı

izlenir.

• Toklukta Glukoz-6-P artışı glikojen sentazı allosterik

olarak aktive ederken, aynı zamanda glikojen fosforilazı

allosterik olarak inhibe eder.

• Kovalent modifikasyon ise cAMP miktarı ile kontrol edilir.

• Glukagon, adrenalin gibi hormonlar cAMP miktarını arttırırlar.

• İnsülin etkisinde ise hem fosfodiesteraz (cAMP’yi parçalar) uyarılır hem de bir protein fosfataz aktiflenerek iki enzim de defosforile edilir.

• Glikojen sentaz a defosforile aktif

• Glikojen sentaz b fosforile inaktif

• Glikojen fosforilaz a fosforile aktif

• Glikojen fosforilaz b defosforile inaktif

• Kas fosforilazı ayrıca Ca ile aktiflenir.

• Kas kasılması sırasında, hızlı ve acil şekilde glukoz ihtiyacı vardır ve bu glukozlar başlıca glikojen deposundan elde edilir.

• Sinir uyarısı kas hücresi sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımına neden olur.

• Ca kalmoduline bağlanır ve fosforilaz kinaz enzimini aktifler. Aktiflenen fosforilaz kinaz glikojen fosforilazı fosforiller ve aktifleştirir.

• Kas gevşediğinde ise Ca+2 sarkoplazmik retikuluma geri döner ve fosforilaz kinaz inaktif duruma geçer.

• Karaciğerde ise epinefrin veya norepinefrin ile oluşan α1-adrenerjik uyarı, sitozolde Ca+2 miktarını yükseltir ve Ca+2/ kalmodulin duyarlı fosforilaz kinazı aktifleyerek glikojenolizi uyarır.

GLİKOJEN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

• Tip 0: Glikojen sentaz Kc’de eksik olmasından kaynaklanan bir hastalıktır (kas hücrelerinde enzim normaldir).

• Yaşamın ilk yıllarında açlığı takiben

hipoglisemik konvülsiyonlarla ortaya çıkar.

• Ketozis belirgindir.

• Sık beslenme önerilir.

• Tip Ia (Von Gierke Hastalığı): Glikojenoliz ve glikoneogenez yollarında glukoz yapımında en son basamağı katalizleyen glukoz-6-fosfataz enziminin Kc, böbrek ve barsaktaki eksikliğinden ortaya çıkan bir hastalıktır.

• Glikojenoliz ile Kc’de yeterince glukoz oluşamadığı için ciddi bir açlık hipoglisemisi görülür.

• Yağlı Kc ve hepatomegali olur.

• Kc kaslardan gelen laktatı glukoneogenezde kullanamayacağı için hiperlaktikasidemi görülür.

• Ayrıca glikoz-6-P’ın heksozmonofosfat yolunu aktiflemesiyle pentoz fosfat ve fosforibozil pirofosfat artışı sonucu gut artriti ile hiperürisemi görülür.

• Glukoz yapımındaki yetersizlikten dolayı metabolik yakıt olarak yağların metabolize olması hiperlipidemiye yol açar.

• Yağların aşırı mobilize olmasıyla keton cisimleri artar.

• Metabolik asidoz meydana gelebilir.

• Glikojen depoları artmıştır.

• Bu artan glikojen depolarının yapıları normaldir.

• Tip Ib: Glikoz-6-fosfataz aktivitesi normal olmasına rağmen glikoz-6-P’ın mikrozomal membrana taşınmasında bozukluk vardır.

• Klinik Tip 1a’ya benzer ancak bu hastalarda nötropeni de görülür.

• Bundan dolayı enfeksiyona yatkınlıkları artmıştır.

• Tip II (Pompe Hastalığı):

• Lizozomal enzim eksikliğine bağlı olarak gelişen

tek glikojen depo hastalığıdır.

• α-1,4-glikozidaz (asit maltaz) enzimi eksiktir.

• Hipertrofik kardiyomyopati gelişir.

• Hastalar erken çocukluk döneminde kaybedilir.

• Tip III (Forbes, Cori Hastalığı):

• Dal yıkıcı enzim (amilo 1-6 glikozidaz) eksikliği

vardır.

• Dallı polisakkarid birikimi görülür (limit

dekstrinosis).

• Açlık hipoglisemileri, hepatomegali, myopatiler

görülür.

• Tip IV (Anderson Hastalığı):

• Dal yapıcı enzim (glikozil α-4:6

transferaz) eksikliği vardır.

• Tip V (Mc Ardle):

• İskelet kası glikojen fosforilaz eksikliği vardır.

• Ağır egzersize belirgin intolerans vardır.

• Egzersiz sırasında laktat düzeyinde yükselme

olmadan krampların görülmesi karakteristiktir.

• Prognoz iyidir.

• Tip VI (Hers Hastalığı):

• Kc glikojen fosforilazı eksiktir.

• Tip VII (Tauri Hastalığı):

• Fosfofruktokinaz eksikliği vardır.

• Tip VIII: Kc fosforilazı inaktiftir.

• Tip IX: Kc fosforilaz kinaz enzimi eksiktir.

• Tip X: Kc ve kasta cAMP bağımlı kinaz aktivitesi yoktur.

• Tip XI: Nedeni bilinmeyen bir şekilde asidoza eğilim, vitamin D rezistans rikets oluşur.

• Aşağıdaki enzimlerden hangisinin kalıtsal eksikliğinde glikojen normal yapıya sahip değildir?

A) Glikojen fosforilaz

B) Glukoz-6-fosfataz

C) α -1,4-glukozidaz

D) 1,4→1,6 transglukozilaz

E) Fosfofruktokinaz

GLUKONEOJENEZ VE KAN GLUKOZUNUN

DENETİMİ

• Glukoneojenez, karbonhidrat olmayan prekürsörlerden glukoz veya glikojen sentezlemeye verilen isimdir.

• Başlıca glukoneojenetik dokular karaciğer ve böbrektir (ince barsak?)

• Özellikle sinir sistemi ve eritrositler glukoza ihtiyaç duyarlar ve hipoglisemide ölüme kadar gidebilen beyin disfonksiyonu görülür.

• Egzersiz sırasında kasta açığa çıkan ve eritrositlerin anaerobik metabolizmaları sonucu oluşan laktatın ve yağ dokusu tarafından lipoliz sonucu kana salınan gliserolun kandan uzaklaştırılabilmesi için de glukoneojenez gereklidir.

• Glukoneogenezde kullanılan ana substratlar,

glukojenik aa’ler,

laktat,

gliserol

propiyonat

• Glikolizin üç basamağı hariç diğer bütün enzimleri bu iki yol arasında ortaktır.

1. Hekzokinaz veya glukokinaz

2. PFK-1

3. Piruvat kinaz

• Bu üç basamakta serbest enerji değişimi büyüktür.

1. Piruvatın PEP’e çevrilmesi:

• İlk basamakta piruvat karboksilaz enzimi,

ATP harcayarak CO2 ve biyotin varlığında

piruvatı oksaloasetata (OAA) çevirir.

• Biyotinin bu reaksiyondaki görevi HCO3’den

gelen CO2’yi enzime bağlamaktır.

Piruvat karboksilaz ilk düzenleyici enzimdir ve

pozitif düzenleyici effektör olarak asetil KoA’ya

ihtiyaç duyar.

• OAA kendi başına mitokondri iç zarını geçemez.

• Bu yüzden yine mitokondri de bulunan malat

dehidrojenaz enzimi ile malata indirgenir.

Malat mitokondri iç zarını kolaylıkla kendisine

ait taşıyıcı ile geçer ve sitozole çıkar.

Sitozolde bu basamak sitozolik malat

dehidrojenazla geri döner ve tekrar OAA

oluşur.

Böylece mitokondri içindeki piruvat sitozole

OAA olarak taşınmış olur.

• Bu sitozolik OAA sonra fosfoenolpiruvat

karboksi kinaz (PEPCK) enzimi ile

fosfoenolpiruvata (PEP) çevrilir.

• Bu tepkime Mg+2 bağımlıdır, fosfat vericisi olarak

GTP’ye ihtiyaç duyar ve piruvat karboksilaz

basamağında yapıya dahil edilen CO2 serbest

bırakılır.

Glukoneojenezde piruvattan PEP eldesi için 1

ATP ve 1 GTP olmak üzere iki yüksek enerjili

fosfat bağı harcanır.

Mitokondri Mitokondri içindeki içindeki NADH/NAD oranı NADH/NAD oranı sitozolden 10sitozolden 105 5

kez daha kez daha fazladır.fazladır.

Piruvat

Oksaloasetat

Malat

Piruvat

Oksaloasetat

Malat

Piruvat karboksilaz

ADP

ATP + CO2

Piruvat karboksilaz

ADP

ATP + CO2

Malat dehidrojenaz

NADH+H+

NAD+

Malat dehidrojenaz

NAD+

NADH+H+

Mitokondri

Sitozol

Malat dehidrojenaz

NADH+H+

NAD+

Malat dehidrojenaz

NADH+H+

NAD+

Oksaloasetat Oksaloasetat

PEP

PEPCK

PEP

PEPCKGTP

GDP+CO2

GTP

GDP+CO2

NADH+H+

PEP PEP

3-fosfogliserat

1,3-bisfosfogliserat

ATP

ADPFosfogliserat kinaz

NADH+H+

NAD+

Gliseraldehit-3-P

Gliseraldehit-3-P dehidrojenaz

3-fosfogliserat

1,3-bisfosfogliserat

ATP

ADPFosfogliserat kinaz

NADH+H+

NAD+

Gliseraldehit-3-P

Gliseraldehit-3-P dehidrojenaz

Fruktoz-1,6-bisfosfat

NADH+H+NADH+H+

Fruktoz-1,6-bisfosfat

Fruktoz-6-P

H2O

Fruktoz-6-fosfataz

PFK-I

PiATP

ADP

Glukoz-6-P

GLUKOZ

Glukoz-6-fosfataz

Pi

H2O

ATP

ADP

Glukokinaz Hekzokinaz

• Piruvattan glukoza giden yol oldukça pahalıdır.

• Glikozun piruvata kadar olan yıkımından 2 ATP

üretilirken, ters yolda 2 GTP, 4 ATP olmak üzere

toplam 6 adet yüksek enerjili bileşik harcanır.

• Ayrıca glukoneogeneze piruvattan giriliyorsa net

2 NADH kaybı varken, laktattan giriliyorsa bu

kayıp olmaz.

• Açlık sırasında hakim olan hormon glukagondur ve glukoneojenez, glikojenoliz ve lipoliz aktif olan metabolik yolaklardır.

• Glukagon, hormona duyarlı lipazı aktifleyerek yağ dokusundaki triaçilgliserollerden yağ asitlerini mobilize eder.

• Mitokondrisi ve oksijeni olan birçok doku yağ asitlerini açlıkta enerji kaynağı olarak kullanır.

• Karaciğerde açlık sırasında yüksek miktarda yağ asidini kandan alır ve hem enerji ihtiyacını karşılar hem de glukoneojenez için gerekli yüksek maliyeti karşılamış olur.

• İnsanda yağ asitlerinin glukoza net dönüşü mümkün değildir.

• İnsandaki çift karbon sayılı yağ asitleri parçalandıkları zaman ancak asetil-KoA’yı oluşturabilir ve asetil KoA’yı memeli hücreleri glukoz öncülü olarak kullanamazlar (piruvat dehidrojenaz enzimi tek yönlüdür).

• Asetil-KoA’nın karbon atomları sitrik asit siklusunda CO2 şeklinde salınır.

• Kan laktat düzeyi bu dokularda oluşum ve

Kc ile böbrekteki metabolizma oranlarına

bağlıdır.

• Dokularda laktat oluşumu, bunların Kc’e

gelmesi ve Kc’de tekrar glukoz sentezine

Cori Siklusu veya laktik asit döngüsü

denir.

• Kc’in laktat alma kapasitesi laktat

konsantrasyonu 2 mmol/L’yi geçince

doyurulmaktadır.

• Kan laktat düzeyi 5 mmol/L’nin üzerinde

ve pH<7.25 ise HCO3- tampon sisteminin

etkisi aşılmıştır ve laktik asidoz ortaya

çıkar.

• Laktik asidoz iki klinik durumda ortaya çıkar:

Tip A (hipoksik): Şok, sol kalp yetmezliği, hipovolemi gibi azalmış

doku oksijenizasyonunda görülür. Daha sık olarak izlenen tiptir.

Tip B (metabolik): Hastalık: DM, neoplazi, KC hastalıkları İlaç/toksin: Etanol, metanol, salisilat Yenidoğan defektleri: Metil malonik asidemi,

propiyonik asidemi ve yağ asit oksidasyon defekti

Karaciğer ve kas arasında tanımlanan bir Karaciğer ve kas arasında tanımlanan bir

başka döngü de alanin-glukoz döngüsüdür.başka döngü de alanin-glukoz döngüsüdür.

Piruvat Süksinil KoA Oksaloasetat

AlaninSistein GlisinSerinTreonin Triptofan*

İzolösin*MetiyoninTreoninValin

AsparajinAspartat

α-ketoglutarat

Fumarat

ArjininGlutamatGlutaminHistidinProlin

Fenilalanin*Tirozin*

• TAG’ler parçalandıkları zaman üç yağ asidi ve

gliserol oluşur.

• Gliserol kinaz enzimi gliserolü ATP hidroliziyle

gliserol-3-fosfata çevirebilir.

• Gliserol-3-P, gliserol-3-P dehidrojenaz enzimi ile

dihidroksiaseton fosfata döner, buradan

glikojenik ya da glukoneojenetik yola girer.

• İnsanda yağ asitlerinin glukoza net dönüşü

mümkün değildir.

• İnsandaki çift karbon sayılı yağ asitleri

parçalandıkları zaman ancak asetil KoA’yı

oluşturabilir ve asetil KoA’yı memeli hücreleri

glukoz öncülü olarak kullanamazlar.

• Asetil KoA’nın C atomları sitrik asit siklusunda

CO2 şeklinde salınır.

• Propiyonat yağ dokusunda ve süt yapan meme

bezlerinde yapısında tek sayıda C atomu

bulunan yağ asitleri için başlangıç molekülü

olarak kullanılır.

• 15 ve 17 C atomu içeren yağ asitleri geviş

getirenlerin lipidlerinde bulunur ve insan diyetinin

önemli bir kaynağını oluştururlar.

• Bu yağ asitleri de sonunda propiyonata yıkılırlar.

İzolösinMetiyoninTreoninValin Tek C zincirli y.a

Propiyonil-KoAPropiyonat

Açil-KoA

sentetaz

Propiyonil-KoA Metilmalonil-KoA

Süksinil-KoA

Propiyonil-KoA karboksilaz

Biyotin

Metilmalonil-KoA

mutazB12Propiyonil-KoA karboksilaz

Piruvat karboksilaz

Asetil-KoA karboksilaz

3-metilkrotinil-KoA karboksilaz

ATP AMP+PPi

ATP ADP+Pi

GLUKONEOGENEZİN KONTROLÜ

• Karbonhidrat metabolizmasındaki diğer düzenleyici enzimler gibi glukoneojenez enzimleri de üç değişik mekanizma ile düzenlenir.

Enzim sentez hızında değişikliklerGeri dönüşümlü fosforlanma ve kovalent

modifikasyonAllosterik etkiler

İnsülin (cAMP)

Glukagon (cAMP)

GlikolizLipojenez

GlukoneojenezLipoliz

GlikolizLipojenez

GlukoneojenezLipoliz

• Allosterik etkiler de hücrenin yine enerji

ihtiyacına göre düzenlenir.

• ATP/AMP oranı hücre içinde 50/1’dir.

• Bunun anlamı şudur, eğer hücre ATP depolarını

tüketmeye başlarsa, küçük miktarda bir ATP

tüketimi AMP’ye çok büyük miktarda yansır.

• Yüksek asetil KoA seviyeleri glukoneojenezin

ilk düzenleyici enzimi olan piruvat

karboksilazın kuvvetli bir uyaranıdır.

• Glukagon varlığında hem glukoneojenez hem de

lipoliz aktive olacaktır.

• Kc’e yüksek miktarda yağ asidi gelir ve yüksek

miktarda asetil KoA yapımına neden olur.

• Bu da piruvat karboksilaz enzimini uyaracaktır.

KAN GLUKOZUNUN DENETİMİ,

KARBONHİDRAT FAZLASINDAN

KARACİĞERDE GLİKOJEN VE

YAĞ ASİDİ SENTEZİ

İnsülin;

Glikoliz

Glikojenez Glikojen sentaz

Lipojenez Asetil-KoA karboksilaz

HMY Glukoz-6-P dehidrojenaz

Kolesterol biyosentezi HMG-KoA redüktaz

Lipoproteinlerin kullanımı Lipoprotein lipaz

Glukokinaz/hekzokinaz, PFK-1, PFK-2, Piruvat kinaz

• Glukagon; Epinefrin; Glikokortikoidler;

• Glukoneojenez

• Glikojenoliz Glikojen fosforilaz

• Lipoliz Hormona duyarlı lipaz

Glukoz-6-fosfataz,

Fruktoz-1,6-bisfosfataz,

Fruktoz-2,6-bisfosfataz

Piruvat karboksilaz

PEPCK

• Hangisinin eksikliğinde metilmalonik  asidüri görülür?

a.Vitamin B2

b.Vitamin B6

c.Vitamin B12

d.Biotin

e.Vitamin B1

• Karaciğerde kana glukoz verilirken kasta verilememesinin sebebi nedir?

a) Glukoz 6 Fosfataz olmaması

b) Glukokinaz olmaması

c) Fruktokinaz eksikliği

d) Privuat dekarboksilaz eksikliği

e) Glukoz 1 fosfataz

• Glukoneogenezde pirüvat karboksilazın allosterik aktivatörü hangisidir?

a)ATP

b)AMP

c)Asetil-CoA

d)Laktik asit

e)Glukoz-6-Fosfat

• Glukoneogeneze kaynak oluşturmayan bileşik hangisidir?

a) Laktat

b) Alanin

c) Gliserol

d) Lösin

e) Serin

• Aşağıdakilerden hangisi glikoneogenezde kullanılmaz?

a) Gliserol

b) Piruvat

c) Laktat

d) Asetil-KoA

e) Okzalasetat

• Diabet ve açlıkta aşağıdaki hangi enzim aktivitesi azalmaz?

a) Piruvut Karboksilaz

b) Yağ Asidi Sentetaz

c) Glukokinaz

d) Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz

e) Asetil CoA Karboksilaz

• Sağlıklı bir kişinin serumunda, egzersiz sonrası yükselen laktik asidin kas dışındaki kaynağı aşağıdakilerden hangisidir?

A) Karaciğer

B) Akciğer

C) Böbrek

D) Alyuvarlar

E) Beyin

• Uzun süren açlıkta aşağıdaki karaciğer enzimlerinden hangisinin aktivitesinde artış gözlenir?

a) Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz

b) Pirüvat kinaz

c) Pirüvat karboksilaz

d) Pirüvat dehidrogenaz

e) Glikojen sentaz

• Sağlıklı kişilerde kan şekerinin normal değerlerde tutulmasında görev alan doku ve bu görevle ilgili enzimler aşağıdakilerden hangisinde birlikte verilmiştir?

Doku                             Enzimler

A) Karaciğer Glukokinaz,Glukoz 6-fosfataz

B) Pankreas Glukokinaz,Glukoz 6-fosfataz

C) Karaciğer Hekzokinaz,Glukokinaz

D) Karaciğer Fosfofruktokinaz,Hekzokinaz

E) Pankreas Hekzokinaz,Glukoz 6-fosfataz 

• Aşağıdakilerden hangisi glukoneogenezde görev yapan ve oluşan glukozun kana verilmesinde rol oynayan enzimlerden biri değildir?

A) Heksokinaz

B) Glukoz 6 fosfataz

C) Fosfoenolpiruvat karboksikinaz

D) Piruvat karboksilaz

E) Fruktoz 1, 6 difosfataz

• I. GLİSEROL• II. AMİNOASİTLER• III. KOLESTROL• VI. YAĞ ASİTLERİ• V. LAKTATAçlık durumunda kan şekeri normal seviyede

tutmak için yukarıdakilerden hangileri glukoz sentezinde kullanılmazA. I-IIIB. I VC. II-VD. III-IVE. IV-V

• Aşağıdaki enzimlerden hangisi insülin artışı ile inhibe edilir?

A) Lipoprotein lipaz

B) Hormona duyarlı lipaz

C) HMG-KoA redüktaz

D) Asetil-KoA karboksilaz

E) Gliserol fosfat açiltransferaz

• Aşağıdakilerin hangisinde yağ asitleri enerji kaynağı olarak kullanılmaz?

• A) Böbrek

• B) Karaciğer

• C) Sinir dokusu

• D) İskelet kası

• E) Kalp

• İnsülin/glukagon oranı düşük olduğunda, aşağıdaki enzimlerden hangisinin sentezi artar?

A) Glukoz-6-fosfataz

B) Glukokinaz

C) Pirüvat kinaz

D) Asetil-KoA karboksilaz

E) HMG-KoA redüktaz

A) I B) II C) III D) IV E) V

Diyabet olduğu düşünülen bir hastanın glukoz tolrans testi aşağıdaki grafikteki gibidir. Kan glukoz değerlerini gösteren numaralandırılmış eğrilerden hangisi hastanın diyabetik oldu-ğunu gösterir?

• Doku hipoksisinde aşağıdaki metabolik değişikliklerden hangisi sitoplazmada gerçekleşir?

• A) Oksidatif fosforilasyonda artış

• B) Yağ asidi oksidasyonunda artış

• C) Pirüvattan asetil-KoA oluşumunda artış

• D) Laktat oluşumunda artış

• E) Keton cisimlerinin kullanımında artış

PENTOZ FOSFAT YOLU

FOSFOGLUKONAT YOLU

HEKSOZ MONO FOSFAT YOLU

• Pentoz fosfat yolunda NADPH ve riboz-5-fosfat üretilir.

• NADPH kimyasal enerjiyi indirgen güç olarak taşır ve genellikle anabolik yollarda bir indirgen olarak kullanılır.

• HMY özellikle yağ asidi ve steroid sentezleyen meme dokusu, adrenal korteks, Kc, eritrosit ve yağ dokusunda aktiftir.

• HMY’nin ikinci işlevi, nükleik asit biyosentezi için gerekli beş C’lu şekerleri üretmektir.

• Glukoz-6-P dehidrojenaz eksikliği gibi HMY’daki enzim eksikleri hemolitik anemilerle seyreder.

• Döngü sitozolde gerçekleşir ve hiç ATP sentezi veya tüketimi olmaz.

• Bu yol kendi içinde iki evreye ayrılabilir: Oksidatif geri dönüşümsüz evre Nonoksidatif geri dönüşlü evre

• İlk evrede, her glukoz-6-P için ribuloz-5-P ve iki

NADPH oluşumunu içerir.

• İkinci evrede ribuloz-5-P, transketolaz ve

transaldolazlarla, riboz-5-P, gliseraldehit-3-P

veya tekrar glikoz-6-P’a çevrilir.

Tiamin pirofosfat

• Her dokunun normal nükleotid sentezini

yapabilmesi için riboz-5-P’a ihtiyacı vardır

ve riboz-5-P kanda çok fazla miktarda

görülmez.

• HMY’nin aktif olmadığı birçok doku riboz-

5-P’ını nonoksidatif yolu geri çevirerek

fruktoz-6-P’tan sentezler.

• HMY’nun hem başlangıç maddesi hem de son ürünü glukoz-6-fosfattır.

• Altı glukoz için düşünülürse altı tane CO2 çıkışı olur ki bu yol bir glukozun tam oksidasyonundan sorumlu olabilir

• NADPH:

1.İndirgeyici biyosentez reaksiyonlarında

2.H2O2 indirgenmesinde

3.Sitokrom P450 sisteminde

4.Lökositlerde ve fagositozda

1- İndirgeyici biyosentez

• NADPH’da, NADH’a benzer şekilde

yüksek enerjili bir moleküldür.

• NADPH, yağ asidi ve steroid biyosentezi

gibi sentezlerde elektron kaynağı olarak

kullanılır.

2- H2O2 indirgenmesi

• H2O2 aerobik metabolizmanın bir ürünüdür ve ilaçlar,

çevresel toksinler v.b. ile devamlı oluşur.

• H2O2 ileri derece de reaktiftir ve DNA, proteinler ve

doymamış yağ asitlerinde ciddi kimyasal değişikliklere

yol açar.

• Bu reaktif oksijen radikalleri reperfüzyon hasarı, kanser,

inflamatuar hastalıklar ve yaşlanma gibi bir çok olayda

sorumlu tutulmaktadır.

• Hücrelerde bulunan redükte glutatyon (γ-glutamil sisteinil glisin) H2O2’yi detoksifiye edebilir.

• Bu reaksiyon selenyum içeren bir enzim olan glutatyon peroksidaz ile katalizlenir ve koruyucu etkisi olmayan okside glutatyon oluşur.

• NADPH kullanan ve yapısında FAD içeren bir flavoenzim olan glutatyon redüktaz ise bu okside glutatyonu tekrar redükte glutatyona çevirir.

3- Sitokrom P450

• Bu sistemin çalışabilmesi için NADPH’ya

ihtiyaç vardır.

• Bu sistem birçok alifatik ve aromatik

bileşiğin detoksifikasyonunda rol oynar.

4- Lökositler ve fagositoz

• Nötrofil ve monositler fagosite ettikleri

mikroorganizmaları yok etmek için iki

sistem kullanırlar:

oksijen bağımlı

oksijen bağımsız

mekanizmalar.

• Oksijen bağımlı mekanizmalar;

myeloperoksidaz

serbest radikal sistemini içerirken,

• Oksijen bağımsız mekanizmalar;

lizozomlar

lizozomların neden oldukları pH

değişimlerini içerirler.

• Myeloperoksidaz sisteminde fagositik hücreler hücre membranlarına yerleşmiş NADPH oksidaz sistemi ile moleküler oksijeni süperoksite (O2

-) çevirirler.

• Oluşan süperoksit, süperoksit dismutaz enzimi ile H2O2’ye indirgenir.

• Fagolizozomlarda bulunan bir enzim olan myeloperoksidaz sayesinde H2O2 klorür iyonları hipokloröz aside (HOCl) dönüştürülür ki bu bakterisidal etkili bir ajandır.

O2

O2-

(süperoksit)

NADPH oksidaz

H2O2

Süperoksit dismutaz

Myelo peroksidaz

HOCl2H2O Glutatyon

peroksidaz

2H2O + O2 Katalaz

• Oluşan fazla hidrojen peroksitte katalaz ve glutatyon peroksitle nötralize edilir.

• NADPH oksidazın konjenital eksikliğinde tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlarla karekterize “Kronik Granülomatöz Hastalık” görülür.

• SOD, glutatyon peroksidaz, selenyum, A-E-C vitaminleri, β-karoten, seruloplazmin, sistein ve katalaz vücutta bulunan başlıca antioksidanlardır.

KSENOBİYOTİK METABOLİZMASI• Ksenobiyotiklerin metabolizasyonu (detoksifikasyon

terimi de kullanılır) iki faz içerir.

• Faz I, ana reaksiyon olarak hidroksilasyonu içerir ve monooksijenaz sistem enzimleri tarafından katalizlenir.

• Monooksijenaz sistem enzimleri karaciğer başta olmak üzere, enterositlerinde dahil olduğu pek çok hücrenin düz endoplazmik retikulumunda (mikrozom) bulunur.

• Bu enzimler hidroksilasyon dışında, deaminasyon, dehalojenizasyon, desülfirasyon, epoksidasyon, peroksijenasyon ve redüksiyon tepkimelerini de katalizleyebilirler.

• Faz II’de, ise faz I’de ön işlemleri yapılmış moleküllere, polar moleküller konjuge edilerek suda çözünürlükleri arttırılır.

• Faz II’de konjugasyon işlemleri, glukronik asit, sülfat, asetat, glutatyon, bazı amino asitler (örn. glisin) gibi moleküllerle yapılır.

• Ksenobiyotik metabolizmasında amaç, yabancı molekülün su çözünürlüğünü arttırmak ve idrar veya safra gibi bir sulu bileşenle ekstrakte etmektir.

• Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz hangisinde yer alır?

a. Glikoliz

b. Beta-oksidasyon

c. Glikojenoliz

d. Glikojenez

e. Pentozfosfat yolu

• Eritrosit hücre direnciyle ilgili olan oksidasyon tipi aşağıdakilerden hangisidir?

a) Glikoliz

b) Pentoz Fosfat Yolu

c) Glikozun Aerobik Oksidasyonu

d) Süksinil CoA Yolu

e) Asetil CoA Yolu

• Hangisi glutatyonun görevi değildir ?

a) Hemoglobinin methemoglobine dönüşmesi

b) Detoksifikasyon .

c) Eritrosit membranını korur

d) Antioksidan görevlidir.

e) Hemolitik anemi meydana gelmesini önler

• Bazı aminoasitlerin hücreye taşınmasında rol oynayan bileşik hangisidir?

a) KoA

b) Malonik asit

c) Glutatyon

d) Folat

e) Karnitin

• Alyuvarların oksitleyici bileşiklere karşı korunmasında aşağıdakilerden hangisi önemli rol oynar?

a. Glikoliz

b. Pentoz-fosfat yolu

c. Krebs döngüsü

d. Cori döngüsü

e. Glikoneogenez

• Vücutta oluşan oksitleyici türlerle yan zincirleri oksidasyona uğrayan aminoasit aşağıdakilerden hangisidir?

a. Serin

b.Glutamat

c. Sistein

d. Alanin

e. Valin

• Aşağıdaki enzimlerden hangisinin aktivitesi ölçülerek tiamin eksikliği saptanabilir?

A) Transaminaz

B) Transaldolaz

C) Transketolaz

D) γ-glutamil transpeptidaz

E) Formimino transferaz

• Alyuvar zarlarının hemolize karşı korunmasında aşağıdakilerden hangisi görev almaz?

A) Glutatyon

B) Selenyum

C) Glutatyon peroksidaz

D) Karbonik anhidraz

E) Glutatyon redüktaz

• Vücutta yabancı ya da atık bileşiklerin detoksifi kasyonunda, aşağıdakilerden hangisi konjugasyon amacıyla kullanılmaz?

• A) Glukuronik asit

• B) Sülfat

• C) Glutatyon

• D) Asetil-KoA

• E) Fosfat

• Aşağıdakilerden hangisi karaciğerde depolanmaz?

• A) Glikojen

• B) Vitamin A

• C) Demir

• D) Vitamin B12

• E) Vitamin C

• Aşağıdaki metabolik yollardan hangisi glutatyonun antioksidan fonksiyonu için özellikle önemlidir?

• A) Glikoliz

• B) Glukoneogenez

• C) Pentoz fosfat yolu

• D) Yağ asitlerinin oksidasyonu

• E) Krebs döngüsü

• Antimikrobik bir etkiye sahip olan hipokloröz asit (HOCI) oluşumunu sağlayan nötrofil enzimi aşağıdakilerden hangisidir?

• A) Glutatyon peroksidaz • B) Süperoksit dismutaz• C) Laktoperoksidaz • D) Miyeloperoksidaz• E) Katalaz

MONOSAKKARİD VE

DİSAKKARİDLERİN

METABOLİZMASI

Fruktoz Metabolizması• Yıkıldığı zaman eşit oranda glukoz ve fruktoz

açığa çıkaran sukroz fruktozun en önemli kaynağıdır.

• Fruktoz insülin salınımı için zayıf bir uyaran olup, hücrelere fruktoz girişi de insülinden bağımsızdır.

• Fruktoz kas hücresi ve adipositlere GLUT5 ile girer.

• Fruktoz dokularda glukoz ve glukojene çevrilerek metabolize edilir.

• Fruktozun da glikoz gibi ana metabolik yollara katılabilmesi için önce fosforile edilmesi gerekir.

• Bu hekzokinaz veya fruktokinazla yapılır.

• Hekzokinaz: Fruktoz için Km’i yüksektir, yani ilgisi azdır.

• Hekzokinaz kasta fruktoz metabolizması için temel yoldur.

• Fruktokinaz: Fruktoz fosforilasyonunda ana enzimdir.

• Enzimin Km değeri fruktoz için çok düşüktür yani ilgisi yüksektir.

• Kc, böbrek ve ince barsakta bulunur ve ATP’yi fosfat vericisi olarak kullanarak fruktozu fruktoz 1-fosfata çevirir.

• Fruktokinaz kasta bulunmaz.

• Oluşan fruktoz-1-fosfat, fruktoz-1,6-bisfosfata çevrilemez.

• Aldolaz B tarafından DHAP ve D-gliseraldehite yıkılır.

• Karaciğerde fruktoz, glukoza oranla daha hızlı metabolize edilir.

• Bunun nedeni fruktozun glikolitik yola en önemli düzenleyici basamak olan PFK-1 basamağını atlayarak daha aşağı bir noktadan girmesidir.

• Bu durum yüksek glukozla alınan yüksek fruktozlu bir diyet sırasında Kc’de kontrolsuz bir asetil KoA oluşumuna ve sonuçta yağ asidi sentezinde artışa yol açar.

• Yağ asidi sentezinin artışı ile birlikte Kc’de VLDL sentezide artar ve bu durum serum triaçilgliserollerinde ve LDL’de artışla sonuçlanabilir.

• Glukoz sorbitol üzerinden fruktoza dönüşebilir.

• Aldoz redüktaz enzimi glukozu sorbitole indirger.

• Bu enzim lens, retina, eritrosit, böbrek, periferik sinirlerin schwann hücrelerinde, vesica seminalis, yumurtalıklar ve plasenta da yoğundur.

• KC, over, testis, vesica seminalis ve spermde ise sorbitolü fruktoza çevirecek sorbitol dehidrojenaz enzimi bulunur.

• Vesica seminalisde glukozdan fruktoza olan bu iki reaksiyon enerji kaynağı olarak fruktozu tercih eden sperm hücreleri için önemlidir.

• Özellikle glukoz girişinin insülinden bağımsız olduğu sinir hücresi, lens ve glomerüller gibi dokularda, glukoz konsantrasyonun yüksek olduğu DM gibi hastalıklarda hücre içine çok glukoz girer ve sorbitol oluşumu artar.

• Sorbitol glukoz gibi membranları kolay

geçemez.

• Sonuçta sorbitol bu hücrelerde birikir ve su

çekerek hücre şişmesine yol açar.

• DM’de görülen katarakt, retinopati,

periferal nöropati ve nefropati gibi bazı

patolojiler bu fenomene bağlanabilir.

FRUKTOZ METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

• Fazla fruktozlu diyet:

• Fruktoz metabolizmasında yer alan

enzimlerden fruktokinaz hızlı etki ederken

aldolaz B daha yavaş etkir.

• Bundan dolayı fruktoz içeriği çok fazla diyet alındığında intrasellüler ortamda fruktoz-1-P artarken inorganik fosfor azalır.

• Böylece ADP’den ATP oluşumu sınırlanır.

• Sonuçta ADP ve AMP hidrolize edilerek hiperürisemi ve gut gibi tablolar ortaya çıkar.

• Esansiyel fruktozüri: • OR geçer, fruktokinaz enzimi eksiktir.

• Enzimin eksikliğine bağlı olarak biriken fruktozu sadece heksokinaz metabolize edebilir, bu metabolizmanın yavaş olmasından dolayı kan ve idrar fruktoz düzeyleri artar.

• Diyetten fruktoz ve dolayısı ile sukroz çıkarılmalıdır.

• Herediter fruktoz intoleransı:

• Aldolaz B enzim eksikliğine bağlıdır.

• Fruktoz-1-P dokularda birikir.

• Bu birikim Kc ve böbrekte toksik etki yapar.

• Hepatositlerde biriken fruktoz-1-P

glikojenoliz ve glukoneogenez

enzimlerini inhibe ettiği için glukagona

yanıtsız ciddi bir hipoglisemi oluşur.

• Böbreklerde ise proksimal tubul

fonksiyonları bozulur.

• Diyetten fruktoz ve sukroz çıkarılmalıdır.

• Fruktoz-1,6-bisfosfataz eksikliği:

• Uzun süren açlık sonrası glikojen depoları

tükendiğinde glukoneogenez yolu da

ilerleyemediği için ketotik hipoglisemi

oluşur.

GALAKTOZ METABOLİZMASI

• Galatozun diyetteki en önemli kaynağı

laktoz dur.

• Laktoz barsak mukoza hücrelerinde

bulunan β-galaktozidaz (laktaz)

tarafından yıkılır ve sindirilir.

• Bir miktar galaktoz hücre turnoverı

sırasında, hücre zarının önemli

komponentleri olan glikoprotein ve

glikolipidlerin lizozomal yıkımı ile oluşur.

• Galaktozunda fruktoz gibi hücreye girişi

insülinden bağımsızdır.

• Galaktokinaz eksikliği:

• Galaktozemi ve galaktozüri görülür.

• Genellikle tek bulgu katarakttır.

• Galaktoz lens içinde aldoz reduktaz enzimi etkisi ile galaktilole dönüşür ve katarakt oluşur.

• Klasik galaktozemi:

• OR kalıtılır ve galaktoz metabolizmasının en sık görülen hastalığıdır.

• Eksik olan enzim galaktoz-1-fosfat üridil transferazdır.

• Galaktoz-1- fosfat ve galaktitol dokularda birikir.

• Doğumda normal olan bebek sütle

beslendikten sonra belirtiler ortaya çıkar.

• Kusma, ishal, sarılık, beslenme güçlüğü,

kilo kaybı, hepatomegali, asit, katarakt,

irritabilite, hipoglisemik konvülzyonlar,

zeka geriliği başlıca bulgularıdır.

• Epimeraz eksikliği:

• UDP-galaktoz-4-epimeraz eksikliği vardır.

• Galaktoz glukoza dönüşemez.

• Galaktoz dışardan alınmak zorundadır.

• Sfingomyelin yapısına katılan galaktoz dışardan yeteri kadar alınamazsa galaktoserebrozidler yapılamaz.

Galaktozdan fakir diyetle beslenen galaktozemik hastalarda hücre zarı yapımı için galaktoz ihtiyacı nasıl karşılanır?

a. Fruktoz 6-fosfat izomerizasyonu

b. UDP-glukozdan epimerizasyon

c. Glukoz-1 fosfatın mutasyonu

d. Trioz fosfatların kondansasyonu

e. Glukozun dekarboksilasyonu

• Kan kortizolünün arttığı durumlarda görülmeyen durum hangisidir?

a) İmmun sistem depresyonu

b) Peptik ülser

c) Hipoglisemi

d) Cushing hastalığı

e) Osteoporoz

• Aşağıdakilerden hangisi insülinin etkisi değildir?

a) Glikojenoliz

b) Lipojenozde artma

c) Glukoneojenezde azalma

d) Glukoz oksidasyonunu artırma

e) Keton cisimciklerinin yapımının inhibe edilmesi