La rabia es una enfermedad aguda infecciosa viral del sistema nervioso central ocasionada por un Rhabdovirus que causa encefalitis aguda. El virus de la rabia se encuentra difundido en todo el planeta y ataca a los mamferos domsticos y salvajes, incluyendo al hombre. Esta enfermedad, si no se trata con la mxima urgencia, acaba provocando la muerte del enfermo. Cuando una persona se contagia, los sntomas de la enfermedad pueden tardar entre 60 y 300 das en manifestarse.

El virus de la rabia pertenece al tipo Rhabdovirus, grupo de virus que constituye la familia Rhabdoviridae (Griego: Rhabdos: bacilo)Estos pueden infectar una variedad de animales y plantas A nivel mundial, se estima que aproximadamente 55 000 personas mueren por rabia cada ao TABLA1. RABDOVIRUSTIPO VESICULOVIRUS VIRUS Virus de la estomatitis vesicular vesicular (VEV) Virus de la Rabia DISTRIBUCION Caribe ESPECIE INFECTADA Ganado vacuno, cerdos, caballos Muchos mamferos incluyendo humanos humanos PATOLOGIA Aguda, auto limitante Lenta, progresiva

LYSSAVIRUS

Mundial

RABDOVIRUS VEGETAL OTROS RABDOVIRUS RABDOVIRUS DE ANIMALES

Mamferos, peces, aves, artrpodos

ESTRUCTURA DEL RABDOVIRUS: Es un virus de ARN de cadena negativa; esto es que tienen una nica hebra de ARN que est en sentido contrario al del ARNm necesario para codificar protenas virales. Esto significa que el ARN no puede codificar directamente la sntesis proteica y ha de ser copiado a una cadena de ARNm de sentido positivo. Como resultado, el virus debe de portar su propia ARN polimerasa dependiente de ARN. Como lo sugiere su nombre estos virus tienen forma bacilar. Tienen un lado que termina en una forma redondeada y por ello se dice que tiene forma de bala. Cada partcula vrica es de casi 100nm de dimetro y 400 nm de largo, pero esto puede variar; presenta una nucleocpside helicoidal que est formada por una hebra de ARN y una protena asociada, conocida como protena N. Existen en el virin dos ms: la protena G (glicoprotena) y la protena M (matriz). El virus de la rabia es neurotropo (tiene afinidad por el sistema nervioso)Figura 1 -Estructura general de Rabdovirus

El virus slo tiene cinco protenas: Protena G (de superficie). Esta es la glicoprotena que forma una espina en la superficie saliendo de la misma como trmeros. Hay cerca de 1200 protenas G (400 trmeros) por particula viral. Es el nico antgeno viral que induce la formacin de anticuerpos neutralizantes de virus, estos anticuerpos parecen ser un componente importante en la respuesta inmunitaria contra la rabia. Esta protena esta glicosilada Es una protena de envoltura Protena M (matriz). Esta es una protena perifrica de membrana (originalmente la M era por membrana) que parece bordear la superficie interna de la membrana viral, aunque esto sigue en controversia. Puede actuar como un puente entre la membrana o la protena G y la nucleocpside. Representa casi el 30% de las proteinas del virion. Presenta una region central rica en aminoacidos hidrofobicos Nucleocpside. Esta es el ncleo,Tiene una estructura helicoidal que descansa sobre la membrana. En micrografas de electrones con tincin negativa, tal como se ve en la figura 2, la nucleocpside tiene una apariencia estriada. Protena N (Nucleoprotena). Esta es la principal protena estructural y cubre el genoma de ARN. Protege al genoma de las nucleasas y mantiene su conformacin de forma tal que permite la transcripcin. Protena L (Larga) y NS (no estructural, tambin conocida como P (fosfo)) Juntas forman la ARN polimerasa ARN dependiente o transcriptasa. La protena L tiene un peso molecular de240 kiloDaltons y su gen ocupa casi el 60% del genoma (figura 3).

Figura 2 Micrografa de electrones de tincin negativa del virus de la rabiaCentro Wadsworth, Departamento de Salud de NY

Figura 3 El genoma del Rabdovirus

CDC

Figura 4 Replicacin del virus de la rabia. El ciclo de infeccin y replicacin de la rabia CDC

Fijacin Los receptores para los rabdovirus todava no han sido identificados definitivamente pero algunos experimentos sugieren fosfolpidos, particularmente la fosfatidil serina, como el receptor de superficie celular. Penetracin Luego de la endocitosis, ocurre la fusin, que es pH-dependiente, de la vesicular endoctica con la membrana. La nucleocpside entra al citoplasma. Todas las etapas subsiguientes toman lugar aqu sin ninguna implicacin del ncleo celular. Transcripcin Primero, la polimerasa, la cual es portada por el virus infectante, sintetiza cinco ARNm individuales, uno para cada protena viral. Note que, el ARN debe de sintetizar antes de la sntesis de cualquier protena viral y por tanto el virus infectante debe de suplir la enzima polimerasa. (Como es de esperar, este proceso de transcripcin primaria se da en la presencia de inhibidores de la sntesis proteica). Los ARNm son chapados, metilados y poliadenilados. La secuencia de transcripcin es N, NS (P), M, G y L y en cada unin de los genes la sntesis de los ARNm es atenuada. Esto significa que se sintetiza menos de ARNm de L que de cualquiera de los otros.

Replicacin Adems, la polimerasa transcribe el genoma de ARN de sentido negativo a una hebra de sentido positivo. Esto sirve como plantilla para que la transcriptasa transcriba nuevas molculas de ARN de sentido negativo. Esta fase replicativa requiere de sntesis proteica implicando la misma polimerasa. En la fase replicativa, esta enzima debe ignorar seales que definen la especia original de ARNm y sintetiza una nica molcula de ARN. El cambio de transcripcin de ARNm a replicacin de los ARN genmicos parece estar controlado por el nivel de protena N. Ensamblaje El ARNm de la protena G se traduce en conjunto con el retculo endoplsmico y es transportado mediante el cuerpo de Golgi a la superficie celular. Aqu, forma parches con la protena M. El ARN de sentido negativo y de longitud genmica se asocia con protenas N, L y NS (P) formando las nucleocpsides. Estas, a su vez, se asocian con la protena M en la superficie interna de la membrana plasmtica o quizs en el citoplasma. La interaccin entre la nucleocpside y la protena M causa en la primera un cambio de conformacin para que parezca ms condensada. La nucleocpside entonces yema a travs de la membrana.

QUIENES TRANSMITEN LA RABIA? Esta es una enfermedad transmisible que la pueden padecer todos los animales mamferos, incluido el hombre; en Mxico, los animales en los cuales es ms comn este padecimiento son el perro, gato, bovino, coyote, zorro, zorrillo, murcilago; rara vez se presenta en conejos, zarigeyas, ardillas, ratas y ratones.. La especie agresora ms involucrada en la transmisin de la enfermedad es el perro, seguido del murcilago hematfago, que es una especie silvestre.

COMO SE TRANSMITE? Se transmite al hombre y otros mamferos por la saliva del animal rabioso, la cual sirve como transporte o vehculo del virus para que se introduzca por medio de una mordedura, rasguo o lamedura en una lesin previa en la piel. La propagacin por el aire al hombre se ha corroborado en cavernas que albergan una gran poblacin de murcilagos donde la orina y las heces de los mismos contienen el virus de la rabia y en ambientes de laboratorio, aunque esto ocurre rara vez, tambin se informa como transmisin la ingesta de animales infectados con virus rbico por animales silvestres.

El virus se fija a clulas nerviosas o musculares en el sitio de inoculacin mediante receptores nicotnicos de acetilcolina. Aqu el virus puede permanecer por un periodo de tiempo prolongado (casi varios meses). El virus puede replicarse en las clulas musculares en el sitio de la mordedura sin ningn sntoma obvio. Esta es la fase de incubacin. El virus luego se mueve a lo largo de los axones nerviosos al sistema nervioso central usando el transporte retrgrado. El virus llega a los ganglios de la raz dorsal y a la medula espinal. Desde aqu, se da la diseminacin al cerebro. Una variedad de clulas en el cerebro pueden ser infectadas incluyendo el cerebelo, las clulas de Purkinje y tambin clulas del hipocampo y los ncleos pontinos. Esta es la fase de prdromo. La infeccin cerebral conlleva encefalitis y degeneracin neuronal aunque en cualquier otro sitio el virus parece no causar efectos citopticos. La implicacin del cerebro conlleva al coma y a la muerte. Este es la fase neurolgica y durante este periodo, el virus puede diseminarse del sistema nervioso central, mediante neuronas, a la piel, ojos y otros tejidos (glndulas suprarrenales, riones, clulas pancreticas acinares) y las glndulas salivares.

Hay varios factores que determinan el tiempo de instauracin de la rabia sintomtica pero los ms importantes son el nmero de partculas vricas en la infeccin y qu tan cerca est la mordedura del cerebro. El estatus inmunolgico del paciente tambin es importante. Debe de notarse que la respuesta inmunolgica al virus adquirido de forma natural es lenta y una buena respuesta neutralizante no se ve hasta que el virus ha alcanzado el cerebro y entonces ya es muy tarde para que el paciente sobreviva. La inmunidad mediada por clulas juega un papel mnimo en la infeccin de la rabia. La rabia es casi siempre fatal y slo se han documentado tres sobrevivientes de rabia sintomtica. No obstante, una buena respuesta inmune que elimine la infeccin, puede lograrse usando una vacuna an despus de la infeccin gracias al largo periodo de incubacin.

Patognesis de la Rabia:1. Un mapache es mordido por un animal rabioso 2. El virus entra por la herida mediante la saliva 3. El virus se disemina por los nervios a la medula espinal y al cerebro 4. Periodo de incubacin de 3-12 semanas sin ningn sntoma 5. En el cerebro el virus se replica y se disemina a otros tejidos incluyendo las glndulas salivares. Ocurren signos de la enfermedad 6. El animal muere en una semana

EPIDEMIOLOGIA DE RABIA 20002010 EN MEXICO:En 2006 1 caso Especie agresoraEn 2007 Total de casos: 4 Estado Michoacn Oaxaca Veracruz En 2008 Total de casos: 3 Estado Jalisco Nayarit Casos 1 2 Murcilago Casos 2 1 1 Murcilago Zorro Zorro municipio Tlacoapa, Guerrero

Murcilago hematfago

EPIDEMIOLOGIA DE RABIA 20002010 EN MEXICO:En 2009Total de casos: 4 Estado Chihuahua Jalisco Michoacn Casos 2 1 1

zorrilloContacto con saliva al manipular hocico de bovino sospechoso de rabia paraltica

murcilago

En 2010Total de casos: 1 Estado NAYARIT Casos 1

murcilago

Sntomas La vacunacin, an despus de la exposicin, es extremadamente efectiva en la prevencin de la enfermedad. Sin tal tratamiento, la rabia sera, casi invariablemente, fatal. Durante el periodo de incubacin/prdromo, los sntomas incluyen: dolor o escozor en el sitio de la herida, cefaleas y problemas gastrointestinales. Luego de este periodo (de usualmente dos semanas), la infeccin del SNC es aparente. En casi la mitad de los pacientes, se observa hidrofobia. Este miedo al agua es el resultado del dolor asociado al beber. Tambin hay convulsiones y alucinaciones. En algunos pacientes la parlisis es el nico sntoma y esto puede llevar a fallo respiratorio. Siguiendo a la fase neurolgica, el paciente se vuelve comatoso. Debido a los problemas neurolgicos incluyendo la parlisis respiratoria, sobreviene la muerte.

Diagnstico Hay sntomas manifiestos que claramente definen la rabia sintomtica en personas que sufrieron de mordeduras de animales pero, ya para esa etapa, la intervencin teraputica es intil. Luego de una mordida, hay anlisis de laboratorio que pueden determinar si un animal tena rabia. La presencia del virus de la rabia en un animal o en una persona infectada se determina mediante mltiples exmenes: Serologa (anticuerpos neutralizantes en suero o en lquido cefalorraqudeo en una persona no vacunada hacen el diagnstico pero generalmente slo son detectable en fases tardas de la enfermedad). Determinacin antignica por inmunofluorescencia usando biopsia de piel, cerebro o especimenes de crnea. Una biopsia de espesor completo de la piel de la nuca (en las biopsias de la piel de la nuca el observador mira los nervios en la base de los folculos pilosos) o biopsias cerebrales pueden ser examinadas para el antgeno de la rabia usando un test directo de fluorescencia de anticuerpos.

Test directo de fluorescencia de anticuerpo (dFA)

Diagnstico La saliva debe de examinarse para el ARN del virus de la rabia mediante RT-PCR (reaccin en cadena de polimerasa de la transcripcin inversa) o mediante aislamiento del virus. La presencia de los cuerpos de Negri es muy caracterstica histolgicamente. Estos son inclusiones eosinoflicas intracitoplasmticas formadas por agregados de nucleocpside en las neuronas de cerca de 50 a 80% de los humanos infectados. Son tpicos de la rabia, pero el resultado debe de ser interpretado por alguien con experiencia con casos de rabia y puede que hallan falsos positivos as que cualquier resultado debe de ser confirmado con otros mtodos.

Neurona sin cuerpos de Negri

Clula nerviosa infectada con el virus de la rabia con inclusiones intracitoplasmticas (cuerpos de Negri). La tincin roja indica reas del antgeno viral de la rabia mediante el uso de inmunohistoqumica o del complejo avidin-biotina

Otros tests incluyen el crecimiento del virus en el cerebro de ratas o cultivos, luego de lo cual se hacen exmenes de antgenos para determinar la presencia del virus. Tambin pueden detectarse anticuerpos anti-rabia PERO slo en fases muy tardas de la enfermedad. La reaccin en cadena de polimerasa (PCR) tambin puede usarse para detector el virus:

Resultado de examen de PCR para la presencia del virus de la rabia. Las flechas indican posiciones de bandas positivas

PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE UNA PERSONA QUE QUIZS HAYA SIDO EXPUESTA La herida debe de ser lavada inmediata y exhaustivamente con jabn antisptico y agua, luego tratada con alcohol etlico al 40-70% o un antisptico como cloruro de benzilamonio. Las autoridades estatales de Salud deben de ser prontamente notificadas. El riesgo de exposicin a rabia y la determinacin de administracin de tratamiento profilctico se hace en conjunto con una consulta con el Departamento de Salud Estatal. Si el animal es asequible, el cerebro debe de examinarse en busca del antgeno de la rabia con anticuerpo fluorescente. (En algunos casos, si la mordida fue de un perro o gato domesticado, el animal puede mantenerse para observacin cercana). Profilaxis Post-exposicin Vacuna de la Rabia. Esta es una vacuna inactivada y es fuertemente inmunognica. Es cultivada en clulas humanas diploides o en neumocitos del mono rhesus y es ms potente y tiene menos efectos colaterales que la vacuna que fue utilizada a principios de los 1980s. Tambin est disponible una vacuna cultivada en clulas purificadas de embrin de pollo. La vacuna se administra en una serie de inyecciones en un periodo de 4 semanas. Tambin se administra inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG, por sus siglas en ingls): Inmunoglobulina humana de la rabia (HRIG). HRIG es un preparado de plasma de donantes hiperinmunes. Caso la mitad de la dosis recomendada es infiltrada en al rea de la herida, si es posible. El resto se administra como una inyeccin intramuscular. Una jeringa diferente y un sitio diferente se usan tanto para la HRIG como para la vacuna para que la HRIG no neutralice la vacuna.

Hasta ahora nunca ha habido un caso de alguna persona que, recibiendo la dosis profilctica apropiada post-exposicin, haya desarrollado rabia. (Cerca de 40,000 personas por ao son tratadas en los EU). Profilaxis post exposicin Las personas en riesgo de infeccin por rabia pueden ser vacunadas como medida preventiva. Entre tales individuos se incluyen Trabajadores en laboratorio de rabia Ciertas personas en reas de rabia zoontica que estn en riesgo de exposicin a animales rabiosos: veterinarios y su personal, trabajadores de control de vida silvestre, exploradores de cuevas (sobretodo aquellos en cuevas con colonias de murcilagos); viajeros que permanecer por ms de un mes en reas de rabia enzotica. Las personas en alto riesgo de exposicin a animales rabiosos deben de hacerse anlisis serolgicos regulares y aplicarse refuerzos de la vacuna cuando sea necesario. An si una persona vacunada es expuesta a la rabia, necesita de profilaxis post-exposicin, pero la cantidad de vacunas es menor y no se utiliza HRIG. Tratamiento Si los sntomas son restringidos al rea de la mordida, puede intentarse una terapia antiviral agresiva (vacuna, HRIG, ribavirina, interfern, anticuerpos monoclonales, etc.). No hay todava un tratamiento antiviral especfico una vez se desarrollan los sntomas del SNC. Se administra cuidados intensivos de mantenimiento. Cinco de los seis sobrevivientes conocidos de rabia recibieron profilaxis antes de desarrollar sntomas clnicos. Ha habido solo un caso documentado de un sobreviviente no vacunado de la rabia.

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