tratamiento de las infecciones de la inmunodeficiencia

243

Tratamiento de las infeccionesoportunistas en pacientes adultos yadolescentes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamiento antirretrovíricode gran actividadRecomendaciones del Grupo de Estudio del Sida (GESIDA)/Plan Nacional sobre el Sida Redactores del documento: Daniel Podzamczera, José Ramón Arribasb, José Mallolasc, José María Peñab y Federico Pulidod. Revisores del documento: Koldo Aguirrebengoae, Carlos Barrosf, Rosa Blázquezg, José Ramón Costad, Fernando Drondah, Javier Enai, Antonio Guerreroj, Félix Gutiérrezi, Javier Juegaj, Pablo Labargak, Jaime Locutural, José López Aldeguerm, Santiago Morenon, Arturo Nogueradoñ, Imma Ocañao, Belén Padillap, Elisa Pérez-Ceciliaq, Mª Jesús Pérez Elíash,Joaquín Portillar, Antonio Riveros y Víctor Rocaq

aCiutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. Barcelona. bHospital la Paz. Madrid. cHospital Clínic.Barcelona. dHospital 12 de Octubre. Madrid. eHospital de Cruces. Vizcaya. fHospital de Móstoles. Móstoles(Madrid). gHospital General Universitario J. M. Morales Meseguer. Murcia. hHospital Ramón y Cajal.Madrid. iHospital Marina Baixa. Alicante. jHospital Juan Canalejo. La Coruña. kHospital San Millán.Logroño. lHospital General Yagüe. Burgos. mHospital La Fe. Valencia. Plan Nacional sobre el Sida. nHospital Ramón y Cajal. Madrid. Plan Nacional sobre el Sida. ñHospital Canto Blanco. Madrid. oHospital Vall d’Hebron. Barcelona. pHospital Gregorio Marañón. Madrid. qHospital Clínico San Carlos.Madrid. rHospital General de Alicante. Alicante. sHospital Reina Sofía. Córdoba.

principales IO supuso el primer gran avanceterapéutico para los enfermos infectados porVIH, permitiendo un significativo descensode mortalidad ya antes de la era del trata-miento antirretrovírico de gran actividad(TARGA)2,3. En los últimos años con la intro-ducción del TARGA hemos asistido a un no-table cambio en la evolución de la infecciónpor VIH, con una drástica reducción de lamortalidad y de la incidencia de enfermeda-des oportunistas4. Sin embargo, continuamosobservando casos de IO en varias situacio-nes: pacientes que no se sabían infectadospor el VIH y que comienzan con una IO; en-

Publicado en Enferm Infecc Microbiol Clin 2001;19:376-92.

www.gesidaseimc.comwww.doyma.es/eimc

IntroducciónLas infecciones oportunistas (IO) han sido

la principal causa de morbilidad y mortali-dad de los pacientes infectados por el virusde la inmunodeficiencia humana (VIH) desdeel inicio de la epidemia de sida1.

La instauración de pautas eficaces de pro-filaxis primaria y secundaria frente a las

fermos que no reciben TARGA por mala to-lerancia; fracaso del TARGA por falta de adherencia u otras. Por ello, el tratamiento delas IO sigue siendo un tema de actualidad enel manejo de pacientes infectados por el VIH.

En este artículo se establecen las recomenda-ciones actuales para el tratamiento del episodioagudo de IO, así como la actitud a tomar anteun cuadro de reconstitución inmune. El trata-miento de mantenimiento o profilaxis secunda-ria de las IO ha sido tema de un artículo recien-te, por lo que no nos referiremos al mismo yremitimos a los lectores a dicha publicación5.

Tratamiento de las infeccionescausadas por hongos (tablas 1 y 2)Candidiasis

El TARGA ha tenido, al igual que en otrasinfecciones, un gran efecto sobre la incidenciay la prevalencia de la candidiasis orofaríngea(COF)6-8. En un estudio español8, la prevalen-cia de COF disminuyó de un 31% al inicio delseguimiento a un 1% tras 48 semanas de tra-tamiento con TARGA.

Candidiasis orofaríngeaVarios ensayos clínicos realizados antes de

la era TARGA demostraron la superioridaddel tratamiento sistémico (con fluconazol porvía oral) de la COF frente a las terapias tópi-cas (nistatina y clotrimazol), valorando tantola tasa de respuesta clínica completa9, comola respuesta micológica10 y la frecuencia derecidivas11.

En cuanto a los fármacos de acción sisté-mica administrados por vía oral, fluconazol9,e itraconazol en suspensión11,12 son proba-blemente equivalentes, con tasas de respues-ta clínica entre 90% y 100%. Ketoconazol eitraconazol en cápsulas son menos eficacesque fluconazol debido a una menor absor-ción13.

En pacientes sin afectación esofágica, conmás de 50 linfocitos CD4/mm3 y con opcio-nes de TARGA parece razonable, a pesar delos resultados de los ensayos clínicos pre-TARGA, el uso de fármacos tópicos14; conello se logra una menor utilización de azoles,con el consiguiente ahorro económico y pre-vención de desarrollo de resistencias.

244

Documentos de consenso de GESIDA sobre terapia antirretroviral y enfermedades asociadas al VIH (2000-2002)

TABLA 1. Tratamiento de la candidiasis mucosa en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

Localización Tratamiento

OrofaríngeaSin afectación esofágica y > 50 CD4/mm3 y probable respuesta Nistatina suspensión 100.000 unidades/cc: 5 cc/6 h × 7-14 días

a TARGACon afectación esofágica, COF extensa, < 50 CD4/mm3 o

respuesta a TARGA improbableTratamiento de elección Fluconazol 100 mg/día × 7-14 días

Solución de itraconazol 100 mg (10 ml) dos veces/día × 7-14 díasTratamiento alternativo Ketoconazol 200 mg/día × 7-14 días

Itraconazol cápsulas 100 mg/día × 7-14 díasResistencia a azoles Fluconazol hasta 800 mg/día

Anfotericina en soluciónItraconazol en solución

EsofágicaTratamiento de elección Fluconazol 100 mg/día × 14-21 días

Solución de itraconazol 100 mg (10 ml) dosveces/día y 14-21 días

Tratamiento alternativo Ketoconazol 200 mg/día × 14-21 díasItraconazol cápsulas 100 mg/día × 14-21 días

Resistencia a azoles Anfotericina B parenteral 0,5-1 mg/kg/d × 14-21 díasAnfotericina B liposómica 1-3 mg/kg/d × 14-21 días

VulvovaginalTratamiento de elección Clotrimazol óvulos 500 mg × 1 dosis

Clotrimazol 1% crema 5 g/12 h × 3 díasClotrimazol 1% crema 5 g/día × 7 díasFluconazol 150 mg oral dosis únicaOtros: sertaconazol óvulos, fenticonazol óvulos

TARGA: tratamiento antirretrovírico de gran actividad; COF: candidiasis orofaríngea.

En pacientes con COF extensa, COF aso-ciada a candidiasis esofágica (CE), pacientescon menos de 50 linfocitos CD4/mm3 o sinopciones de TARGA es conveniente el em-pleo de un azol sistémico, preferiblementefluconazol o itraconazol en suspensión.

Resistencia a antifúngicos. La falta de corre-lación entre la concentración inhibitoria (CI)50 ó 90 y la respuesta clínica al tratamiento dela COF explica el porqué la definición de COFresistente a azoles se establece en términosclínicos. Por COF resistente a azoles se entien-de la persistencia de Candida spp. en mues-tras orales, o faríngeas procedentes de pacien-tes que han recibido dosis apropiadas de untratamiento antifúngico durante 7-14 días. La incidencia de COF resistente a azoles en pacientes con infección por el VIH avanza-da fue menor del 10%, en un estudio prospec-tivo15 realizado en la época pre-TARGA.

El principal factor de riesgo para la apari-ción de resistencias fue el uso diario o a díasalternos de fluconazol. La COF resistente aanfotericina ha sido notificada de maneraanecdótica16.

Antes de establecer el diagnóstico de COFresistente a azoles es preciso descartar que lafalta de respuesta se deba a una absorcióninadecuada, mala adherencia o interacionesfarmacocinéticas.

En pacientes sin mejoría clínica con clotr-mazol, nistatina, ketoconazol, o itraconazolpuede existir respuesta a fluconazol. Ante lafalta de respuesta clínica a fluconazol (200mg/día durante 2 semanas) se pueden ad-ministrar dosis mayores del fármaco (hasta800 mg/día). Esta estrategia puede tener éxito encaso de problemas de absorción o de interac-ciones farmacocinéticas desfavorables, aun-que en pacientes que presenten cepas de Can-

dida spp. resistentes a azoles, no suele ser eficaz.

En pacientes con COF leve/moderada re-sistente a altas dosis de fluconazol se puedenintentar las siguientes opciones:

1. Suspensión oral de anfotericina B. Ladosis recomendada es de 500 mg /6 ho-ras durante 14 días. Su eficacia es limi-tada; en un estudio reciente17 de pacien-tes con COF resistente a la terapiaestándar con fluconazol (200 mg/díadurante 14 días) se obtuvo una respues-ta favorable en el 43% de los casos trata-dos con anfotericina durante 28 días.

2. Suspensión oral de itraconazol (200 mg/día). Su eficacia es algo mayor, con res-puesta clínica favorable en el 65% delos casos18, disminuyendo a largo plazosi no se realiza tratamiento de mante-nimiento. En pacientes con COF ex-tensa o con afectación esofágica, el fár-maco de elección es la anfotericina Bparenteral.

La mejor estrategia terapéutica para laCOF resistente a azoles es, en el momentoactual, lograr una adecuada reconstitucióninmune con TARGA16,19.

Candidiasis esofágicaEn ensayos clínicos realizados antes del

TARGA, fluconazol fue superior a ketocona-zol20, cápsulas de itraconazol21 y 5-flucitosina(5-FC)22 en el tratamiento de la CE. Tan efi-caces como fluconazol fueron la combina-ción de cápsulas de itraconazol y 5-FC23 y lasuspensión de itraconazol24.

En pacientes con enfermedad avanzadalos azoles pueden no ser eficaces, debiéndo-se recurrir a la anfotericina B deoxicolato(ABd) o a sus formulaciones lipídicas.

245

D. Podzamczer et al.– Tratamiento de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por elvirus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamiento antirretrovírico de gran actividad

TABLA 2. Tratamiento de la meningitis por Criptococcus neoformans en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

InducciónTratamiento de elección Anfotericina B deoxicolato 0,7 mg/kg/día + 5-flucitosina 100 mg/kg/día (dividido en 4 dosis)

× 14-21 díasTratamiento alternativo Anfotericina B deoxicolato 0,7 mg/kg/día × 14-21 días

Fluconazol 400-800 mg/día × 10-12 semanasFluconazol 400-800 mg/día + 5 flucitosina 100-150 mg/kg/día (dividido en 4 dosis) × 6 semanasAnfotericina B lipídica 3-6 mg/kg/día × 6-10 semanasItraconazol 400 mg/día × 10-12 semanas

ConsolidaciónTratamiento de elección Fluconazol 400 mg/día × 8 semanasTratamiento alternativo Itraconazol cápsulas 400 mg/día × 8 semanas

La terapia supresiva crónica con fluconazoldemostró su eficacia en la era pre-TARGA25.

El tratamiento de elección para la CE es flu-conazol oral o la suspensión de itraconazol.

En los casos más graves, o en pacientesmuy inmunodeprimidos, puede ser precisoel empleo de anfotericina B parenteral. Parala enfermedad esofágica refractaria son váli-dos los mismos principios que para la COFresistente (incremento de dosis de flucona-zol/anfotericina B parenteral).

Vulvovaginitis candidiásicaLos episodios iniciales se controlan fácil-

mente con tratamiento tópico, siendo en ge-neral eficaces los tratamientos cortos con clo-trimazol tópico, miconazol o butaconazol(cremas u óvulos). Una dosis única de 150 mgde fluconazol es una alternativa simple y efi-caz. La tasa de curaciones en los ensayos clí-nicos varía ente 72% y 98%26.

Criptococosis

Meningitis criptocócicaEl abordaje terapéutico de la meningitis

criptocócica (MC) asociada al sida consta deuna primera fase de inducción, una segundade consolidación, ambas dirigidas a contro-lar la infección meníngea aguda, y una ter-cera de mantenimiento crónico orientada aevitar las recidivas.

Tratamiento de inducción. En dos ensayosclínicos26,27 la combinación de ABd y 5-FCfue la pauta más eficaz en la fase de induc-ción. Añadir 5-FC aumenta significativamen-te la probabilidad de esterilizar el líquido ce-falorraquídeo (LCR) a las dos semanas deinicio del tratamiento y disminuye la posibi-lidad de recaídas en la fase de mantenimien-to27,28. A la dosis de 100 mg/kg/día la tasa deefectos secundarios de 5-FC es moderada, yno mayor que en los pacientes tratados sólocon ABd.

Dosis de ABd durante la fase de inducción:en el ensayo de Van der Horst et al usandodosis de ABd de 0,7 mg/kg/día27 la mortalidadglobal fue de tan sólo un 10% y la tasa de es-terilización del LCR de un 50%. Estas cifrasson mejores que las de ensayos anteriores(con dosis de 0,4 mg/kg/día), en los que lamortalidad llegó a ser de un 30% y la tasa deesterilización rara vez superior al 20%29. Dadoque no se encontraron diferencias significati-

vas en cuanto a mortalidad atribuible al usode 5-FC es posible que el uso de dosis supe-riores de ABd (0,7 frente a 0,4 mg/kg/día) mo-tivara el aumento de la supervivencia y de latasa de esterilización del LCR. La posibilidadde que dosis mayores de ABd sean aún máseficaces se ve respaldada por la nula mortali-dad en un estudio30 en el que la dosis emplea-da fue de 1 mg/kg/día.

Alternativas para el paciente intolerante a ABd.1. Tratamiento con azoles en solitario: en

tres ensayos clínicos31-33 la utilización defluconazol o itraconazol como fármacoúnico de la MC llevó a tasas de fracasodel 40% al 57%. El tratamiento con flu-conazol debería reservarse en todo casopara pacientes con MC leve, con buenosfactores pronósticos (antígeno criptocó-cico en LCR<1: 1.024, no deterioro denivel de conciencia), y en los que la ad-ministración de ABd estuviera contrain-dicada. No se ha dilucidado aún si eluso de dosis mayores de fluconazol(800-1.200 mg/día) pudiera ser más efi-caz. Los datos de estudios prelimina-res34 con un número limitado de pa-cientes parecen avalar esta hipótesis.Itraconazol no es una alternativa válidapor su pobre penetración en LCR.

2. Fluconazol (400 a 2.000 mg/día) más 5-FC(150 mg/kg/día): esta combinación seve avalada por los resultados de dos en-sayos clínicos35,36, con éxito terapéuticoen el 65% a 87% de los casos.

3. Anfotericina liposomal: no se ha demos-trado mayor eficacia que con el uso deABd37. Sin embargo sí debe considerarsesu empleo en el paciente con toxicidad de-bida a ABd, especialmente nefrotoxicidad.

Hipertensión intracraneal. La hipertensiónintracraneal (HTIC) (presión de apertura > 200 mmH2O con el paciente en decúbito la-teral) no controlada confiere un pronósticomuy grave a la MC asociada al sida. En unensayo clínico reciente38 los pacientes conpresión de apertura < 250 mmH2O tuvieronuna supervivencia significativamente mayorque los enfermos con presiones por encimade este límite. Se han propuesto varias for-mas de disminuir la HTIC asociada a la MC:punciones lumbares repetidas, inserción deun drenaje permanente, implantación de unaderivación ventrículo-peritoneal y fármacos39.

246


La estrategia a seguir ante un caso de HTIC es:

1. Realizar tomografía axial computarizada(TAC) previa a cualquier maniobra eva-cuadora, para descartar lesiones ocupan-tes de espacio.

2. Pacientes cuya presión de apertura esnormal: nueva punción lumbar tras 2 se-manas de tratamiento.

3. Pacientes con presión > 250 mmH2O enla punción lumbar: evacuación de LCRen cantidad suficiente para reducir lapresión en un 50%. Posteriormente sepracticarán punciones diarias que per-mitan mantener presiones normales.Cuando la presión sea normal durantevarios días se puede suspender el proce-dimiento.

4. Presión inicial excepcionalmente eleva-da (> 400 mmH2O) o persistencia de pre-siones aumentadas tras punciones repe-tidas: drenaje permanente.

5. Fracaso de los procedimientos anterio-res: derivación ventrículo-peritoneal.

Los resultados del tratamiento esteroideoson controvertidos y no se recomienda suuso. Otros fármacos (acetazolamida, manitol)tampoco han mostrado beneficios claros.

Tratamiento de consolidación. En un ensa-yo clínico aleatorizado27 los pacientes trata-dos con fluconazol tuvieron casi el doble deposibilidades de esterilizar el LCR que losque recibieron itraconazol.

En resumen, el tratamiento de la MC con-sistirá en:

1. Tratamiento de inducción. La primeraelección será ABd (0,7-1 mg/kg/día porvía intravenosa) combinado con 5-FC(25 mg/kg/6 h oral) durante 2-3 sema-nas. La ABd a la misma dosis, sin 5-FC,es una alternativa válida en caso de nopoder administrar 5-FC. Se puede consi-derar el tratamiento con fluconazol (400 mgdiarios durante 10 semanas, pasandoluego a régimen de mantenimiento) encasos de pronóstico inicialmente favora-ble (no deterioro mental; antígeno crip-tocócico < 1:1.024; < 20 células/mm3 enLCR), la combinación de fluconazol (400 mg/día) y 5-FC durante 10 semanas, pasandoluego a régimen supresivo puede serotra alternativa, aunque se debe tener encuenta su toxicidad.

2. Tratamiento de consolidación. Fluconazoloral a dosis de 400 mg diarios durante 8 se-manas, o hasta que los cultivos de LCR sean negativos. Las formulaciones lipídi-cas de anfotericina B deben reservarse pa-ra pacientes con MC e insuficiencia renal.

Criptococosis pulmonarNo existen ensayos clínicos controlados

que estudien el tratamiento de la criptococo-sis pulmonar asociada a la infección porVIH. No es pues posible realizar recomenda-ciones formales al respecto.

En enfermedad leve-moderada puede usar-se fluconazol (200-400 mg/día). En casos gra-ves debe usarse ABd hasta lograr el controlsintomático, pudiendo continuarse el trata-miento con fluconazol oral. Se desconocecuál debe ser la duración del tratamiento enlos pacientes que responden al TARGA.

AspergilosisLa aspergilosis pulmonar invasora y la as-

pergilosis del sistema nervioso central (SNC)son complicaciones propias de pacientes in-fectados por el VIH extremadamente inmuno-deprimidos. La mediana de supervivencia trasel diagnóstico era de sólo 2 a 4 meses en la erapre-TARGA. Actualmente estas dos complica-ciones son excepcionales en pacientes quehan presentado respuesta inmunológica alTARGA. El tratamiento antifúngico recomen-dado es ABd (1-1,5 mg/kg/día) o anfotericinaliposomal (3-5 mg/kg/día) en pacientes intole-rantes (circunstancia muy frecuente con dosisaltas de ABd). En los enfermos que respondenal tratamiento debe continuarse tratamientoindefinido con itraconazol (400 mg/día).

Tratamiento de las infeccionescausadas por virus (tabla 3)Herpes simple

El tratamiento antivírico precoz disminuyela morbimortalidad asociada a la infecciónherpética y debe adecuarse a las característicasde la infección (primoinfección o recurrencia),intensidad y localización de las lesiones, así como situación general e inmunológica delpaciente40,41.

Infección mucocutáneaEl tratamiento antivírico del herpes oro-

labial o genital disminuye los síntomas loca-

247


248


TABLA 3. Tratamiento de infecciones producidas por virus en pacientes adultos y adolescentes infectadospor el virus de la inmunodeficiencia humana

Primera opción Alternativas

Herpes simpleModerado Aciclovir 200 mg 5 veces al día o 400 mg vo c/8 h

o famiclovir 250 mg vo c/8 h o valaciclovir 1 g vo c/ 12 h. Todos 7-10 días

Grave o refractario Aciclovir 800 mg vo 5 veces al día o 5 -10 mg/kg Foscarnet 40 mg/kg iv c/8 h o 60 mg/kg c/12 hiv c/ 8 h, al menos 7 días, o valaciclovir durante 2-3 semanas1 g vo c/12 h Cidofovir 5 mg/kg cada 2 semanas

Tópico: crema de cidofovir 3% o de foscarnet al 1%Recurrente Aciclovir 400 mg vo c/8 h o c/ 12 h, o famciclovir

125 mg vo c/12 h o valaciclovir 500 mg voc/12 h. Todos dados durante 5 días

Visceral Aciclovir 30 mg/kg iv al día al menos 14-21 días Foscarnet 40 mg/kg iv c/8 h 2-3 semanasHerpes zoster

Metamérico Aciclovir 800 mg vo 5 veces al día o famciclovir Aciclovir 30 mg/kg/día iv500 mg vo c/8 h o Foscarnet 40 mg/kg iv c/8 h o 60 mg/kg

Valaciclovir 1 g vo c/8 h, durante 7-10 días iv c/12 hDiseminado, con Aciclovir 30 mg/kg/d iv 7-14 días Foscarnet 40 mg/kg iv c/8 h o

afectación oftálmica 60 mg/kg c/12 ho visceral

Cepas resistentes a Foscarnet 40 mg/kg iv c/8 h o 60 mg/kg c/12 h Cidofovir ivaciclovir

CitomegalovirusRetinitis

Episodio agudo Ganciclovir 5 mg/kg iv c/12 h durante 14-21 días, Cidofovir 5 mg/kg iv cada semana duranteo foscarnet 60 mg/kg iv c/8 h o 90 mg/kg 2 semanasiv c/12 h durante 14-12 días Implante intraocular de ganciclovir más

ganciclovir oral 1,5 g c/8 h vo, con alimentosInyecciones intraoculares de foscarnet

1,2,-2,4 mg en 0,1 ml o de ganciclovir2.000 µg en 0,05-0,1 ml

Fomivirsen 330 mg intravítreo días 1 y 15(no disponible en España)

Recidiva o progresión Inducción con el mismo fármaco: ganciclovir Tratamiento combinado de ganciclovir 10 mg/kg/día o foscarnet 120 mg/kg/día, más foscarnet a dosis de «tratamiento de o cambiar al fármaco alternativo mantenimiento»5

y usar las dosis del «episodio agudo» Implantes de ganciclovir (si no se usaronpreviamente)

Cidofovir 5 mg/kg iv cada semana durante2 semanas

Fomivirsen 330 mg intravítreo días 1 y 15Cidofovir 5 mg/kg iv cada semana durante

2 semanasEnfermedad extraocular

gastrointestinal Ganciclovir 5 mg/kg iv c/12 h durante 3-6 semanas Ganciclovir más foscarnetFoscarnet 60 mg/kg c/8 h o 90 mg/kg c/12 h iv

durante 3-6 semanasEnfermedad Ganciclovir 5 mg/kg iv c/12 h durante 3-6 semanas

neurológica Foscarnet 60 mg/kg c/8 h o 90 mg/kg c/12 h iv durante 3-6 semanas

Ganciclovir más foscarnetNeumonitis Ganciclovir 5 mg/kg iv c/12 h durante más de 3 semanas

Foscarnet 60 mg/kg c/8 h o 90 mg/kg c/12 h iv durante más de 3 semanas

Leucoencefalopatíamultifocal progresiva(virus JC)

Tratamiento antirretrovírico de gran eficacia (TARGA) TARGA + cidofovir 5 mg/kg iv cada semanadurante 2 semanas y seguir con 5 mg/kg ivcada 2 semanas

vo: por vía oral; iv: por vía intravenosa; c/: cada.

les, acelera la curación de las lesiones, dis-minuye la excreción de virus, previene laaparición de nuevas lesiones y disminuye elriesgo de progresión o diseminación de laslesiones ya existentes. Las pautas más habi-tuales suelen utilizar aciclovir, si bien famci-clovir o valaciclovir posiblemente son igual-mente eficaces, aunque se dispone de menosexperiencia42.

Episodios recurrentesPara que el tratamiento sea eficaz en la re-

currencia del herpes genital, debe ser inicia-do en el período prodrómico o en el primerdía tras la aparición de las lesiones. La tera-pia supresiva prolongada con aciclovir redu-ce la frecuencia de las recurrencias de her-pes genital en más del 75% de los pacientes.Es un tratamiento eficaz y seguro, no se aso-cia a la aparición de resistencias en pacientesinmunocompetentes y reduce pero no supri-me la excreción vírica en los asintomáticos.La eficacia en el tratamiento de las recurren-cias se ha comprobado en períodos de hasta6 años para aciclovir y de 1 año para famci-clovir y valaciclovir. Aunque no existen re-comendaciones específicas para los pacien-tes infectados por VIH, se considera que losesquemas deben ser similares a los aplica-dos a los enfermos inmunocompetentes, po-siblemente con dosis mayores y durante untiempo más prolongado43,44.

Enfermedad gastrointestinalLa esofagitis y la proctitis herpética respon-

den al aciclovir sistémico. Lo más habitual esiniciar el tratamiento por vía intravenosa ydespués pasar a vía oral. Si los episodios sonrecurrentes puede intentarse el tratamientosupresor continuado.

EncefalitisEl tratamiento de la encefalitis herpética de-

be iniciarse tan rápido como sea posible paramejorar el pronóstico, por lo que en muchasocasiones el tratamiento con aciclovir por víaintravenosa se inicia de forma empírica.

Tratamiento del herpes simple resistenteEn la mayoría de los casos la resistencia se

debe a un déficit de timidin-kinasa. El trata-miento de elección en esta situación es fos-carnet. Es interesante señalar que las infec-ciones por herpes simple tras un tratamientocon foscarnet pueden ser aciclovir-sensibles.

La resistencia a foscarnet también ha sidocomunicada en pacientes tratados duranteperíodos prolongados; en este caso añadiraciclovir al tratamiento puede ser beneficio-so. Cidofovir podría ser otra alternativa parael tratamiento de las infecciones herpéticasresistentes a aciclovir43,44.

Herpes zosterLos fármacos empleados en el tratamiento

del herpes zoster en los pacientes infectadospor el VIH son los mismos que los que seusan en la población general. El aciclovirconstituye la base de la terapia, y pueden uti-lizarse también famciclovir, valaciclovir yfoscarnet. El tratamiento va dirigido a preve-nir la diseminación de la infección (sobre to-do en pacientes inmunodeprimidos y mayo-res de 50 años), disminuir el dolor agudo,evitar la aparición de neuralgia postherpéti-ca y la sobreinfección bacteriana. La mayoreficacia de los fármacos antivíricos se consi-gue cuando se administran en las primeras72 horas tras la aparición de las lesiones cu-táneas. En los enfermos con infección por elVIH pueden continuar apareciendo lesionesdurante más de 1 semana y la afectación dela rama oftálmica del trigémino reviste espe-cial gravedad. Por ello, en estos casos, estájustificado su empleo incluso después de lascitadas 72 horas44-48.

CitomegalovirusAl igual que sucede con la mayoría de IO,

la incidencia de enfermedad por citomegalo-virus (CMV) en los pacientes infectados porel VIH ha disminuido enormemente en losúltimos años gracias a la introducción delTARGA. En la actualidad se puede afirmarque en enfermos infectados por el VIH esta-bles y en TARGA con buena evolución viro-lógica e inmunológica el riesgo de desarro-llar enfermedad por CMV prácticamente hadesaparecido.

En pacientes con retinitis por CMV suelehaber una respuesta inicial favorable del80%-90% al tratamiento con ganciclovir ofoscarnet. Cidofovir es el tercer fármaco efi-caz para tratar la retinitis por CMV49-54; haymenos experiencia con él, aunque parecepresentar una eficacia similar a ganciclovir yfoscarnet, tiene el inconveniente de su nefro-toxicidad y la ventaja de una administraciónmás cómoda (una inyección semanal en la

249


fase aguda y cada 15 días en el manteni-miento).

Los mismos fármacos se usan para tratarotras manifestaciones de enfermedad porCMV: colitis, esofagitis, colangitis, neumoni-tis, o afectación del SNC51,53.

Se han descrito cepas de CMV resistentes alganciclovir hasta en el 38% de los pacientesque reciben el fármaco durante más de 3 me-ses y excretan virus. En dichos casos el fos-carnet o el cidofovir pueden ser de utilidad53.

La presencia de viremia por CMV determi-nada mediante antigenemia pp65 o reacciónen cadena de la polimerasa (PCR) de CMVtiene un elevado valor predictivo de enfer-medad y de mortalidad en pacientes con siday CD4+ < 100/mm3. Algunos autores hanpropuesto el tratamiento anticipado con gan-ciclovir en este grupo de pacientes para evi-tar el desarrollo de enfermedad y disminuirla mortalidad51,53,55,56.

Otras opciones de tratamiento consisten encombinar ganciclovir más foscarnet, o ganci-clovir oral más un implante intraocular deganciclovir. Algunas alternativas con las quehay poca experiencia o están en fase experi-mental son: lobucavir, adefovir, ganciclovirpor vía oral (valganciclovir), 1263GW, oligo-nucleótidos complementarios al ARN men-sajero como ISIs 2922 (formivirsen) y anti-cuerpos monoclonales anti-CMV.

Leucoencefalopatía multifocalprogresiva (virus JC)

Ninguno de los tratamientos evaluados enlos ensayos clínicos controlados ha mostradoeficacia significativa para alterar el curso,por lo general rápidamente progresivo y fa-tal, de la leucoencefalopatía multifocal pro-gresiva (LMP). La introducción del TARGAen 1996 ha producido una disminución im-portante en la incidencia y un cambio positi-vo en la historia natural de los casos de LMPya diagnosticados. Se ha comprobado el im-pacto positivo del TARGA sobre la evoluciónde la enfermedad. Además de un aumentosignificativo de la supervivencia se consigueuna mejoría del déficit neurológico y de lasanomalías detectadas en los estudios de neu-roimagen, así como un aclaramiento del vi-rus JC del LCR57-60.

Se ha propuesto la utilización de cidofovircomo tratamiento activo frente al virus JC enpacientes con LMP. Cidofovir es un inhibi-dor potente de la replicación de poliomavirus

y puede atravesar la barrera hematoencefáli-ca alcanzando concentraciones terapéuticasen el LCR. En algunos estudios observaciona-les la adición de cidofovir al TARGA se haasociado con un control más eficaz de la re-plicación del virus JC y con una mejoríaneurológica y de la supervivencia de los pa-cientes con LMP. Sin embargo, no existenhasta ahora estudios controlados que mues-tren su eficacia como tratamiento de primeralínea para la LMP y habitualmente se utilizacomo tratamiento complementario del TAR-GA. Se han comunicado casos de empeora-miento de la LMP tras la introducción delTARGA, y ello estaría en relación con un fe-nómeno de reconstitución inmunológica. Enestos casos, el tratamiento con esteroides ycidofovir además del TARGA ayudaría a re-ducir las secuelas neurológicas secundariasa la LMP61,62.

Fármacos antiherpéticosAciclovir. Es un análogo de la guanosina

que necesita ser trifosforilado para poderejercer su función antivírica. La prime-ra fosforilización es llevada a cabo por latimidinkinasa de origen vírico y las otras dospor kinasas celulares. El aciclovir trifosfatoresultante es un inhibidor selectivo del ADN polimerasa del virus del herpes simple.La biodisponibilidad de aciclovir oral es baja (15%-30%), su vida media plasmática es de 2-3 horas y se elimina por vía renal. Esun fármaco seguro, si bien se han descri-to efectos adversos en forma de náuseas,vómitos, cefalea e insuficiencia renal rever-sible40,41.

Valaciclovir. Es un profármaco de aciclo-vir con una excelente absorción intestinal.Tras la ingestión de valaciclovir oral se pro-duce una rápida pérdida de la cadena lateralde L-valina y una conversión completa a aci-clovir. Debido a su mejor biodisponibilidadlos niveles plasmáticos de aciclovir son detres a cinco veces superiores con valaciclovirque con aciclovir41.

Famciclovir. Es el diacetiléster de penciclo-vir, un fármaco con actividad antivírica frentea virus del grupo herpes. Se absorbe bien trassu administración oral y se convierte rápida-mente en penciclovir que a su vez precisa tri-fosforilarse en el interior de la célula infectadapara dar lugar al metabolito activo de forma

250


similar a lo que sucede con aciclovir. Tieneuna vida media intracelular larga (9,1 horas) yse elimina por vía renal41,46,47.

Foscarnet. Se utiliza en los casos en que apa-recen lesiones herpéticas resistentes al trata-miento con los fármacos anteriores. Actúa in-hibiendo la transcriptasa inversa y la ADNpolimerasa sin necesidad de ser previamentefosforilado. El principal efecto secundario quelimita la dosis es la elevación de los niveles decreatinina por necrosis tubular hasta en el45% de los pacientes, si bien suele ser reversi-ble al retirar el fármaco. Otros efectos adver-sos son la hiper o hipocalcemia, hiperfosfate-mia, anemia y ulceraciones en el pene41,43,49.

Ganciclovir. Es un análogo de la guanosi-na que se transforma en fármaco antivíricotras la trifosforilación intracelular. La con-centración máxima que se alcanza en elplasma es de 6 µg/ml (24 µM)). La CI50 paralas cepas de CMV humano estudiadas se ha-lla entre 0,4 y 11 µM. Los principales efectossecundarios que se presentan con el trata-miento con ganciclovir son de tipo hemato-lógico. La neutropenia (40%) y la tromboci-topenia (14%) son las que se observan conmayor frecuencia y, en ocasiones, obligan asuspender su administración. La utilizaciónde factores de crecimiento hematopoyéticos,como el factor de crecimiento de colonias de

granulocitos (G-CSF) o de granulocitos-ma-crófagos (GM-CSF), permite reducir de for-ma clara la aparición de neutropenia porganciclovir, administrarlo a dosis plenas yjunto con otros fármacos mielotóxicos41,51,53.

Cidofovir. Es un análogo de nucleótido conuna gran actividad frente al CMV demostra-da in vitro e in vivo. Su biodisponibilidad porvía oral es muy limitada y requiere tambiénla vía parenteral. Sin embargo, tiene un pro-longado efecto anti-CMv in vivo que permiteespaciar su administración en intervalos detiempo prolongados (cada 1 ó 2 semanas). Lanefrotoxicidad es su efecto adverso más im-portante. Se trata de un efecto tóxico sobre eltúbulo renal que se presenta en forma de pro-teinuria y puede desembocar en insuficienciarenal o acidosis tubular renal proximal. Laadministración de probenecid, que bloquea lasecreción activa de cidofovir en el túbulo re-nal, junto con una correcta hidratación pre-via, pueden disminuir este riesgo41,57,61,62

Tratamiento de las infeccionescausadas por micobacterias (tabla 4)Tuberculosis

El VIH y Mycobacterium tuberculosis sondos patógenos intracelulares con una graninteracción tanto desde una perspectiva epi-

251


TABLA 4. Interacciones entre rifamicinas y fármacos antirretrovíricos

Antirretovírico Uso con rifabutina Uso con rifampicina Comentarios

Inhibidores de proteasaRitonavir (RTV) Evitar Sí Dosis habitual de RFIndinavir (IDV) Sí Contraindicado RF ↓ 92% niveles IDV

Reducir RB a 150 mg/díaAumentar IDV 1.200 mg/8 h

Nelfinavir (NFV) Sí Contraindicado RF ↓ 82% nivel NFVDosis RB 150 mg/día¿Aumentar NFV 1.000 mg/8 h?

Lopinavir (LPV) Sí Evitar RF ↓ 75% nivel LPVDosis de RB 150 mg/2-3 días

Amprenavir (APV) Sí Evitar RF ↓ 82% nivel APVDosis RB 150 mg/día

SaquinavirHCG O SCG + ritonavir (RTV) Sí Sí Dosis habitual RFReducir RB a 150 mg/3 días

Inhibidores no nucleósidosEfavirenz (EFV) Sí Sí Dosis habitual RF + EFV

800 mg/día. Aumentar RB a 450 mg/díaNevirapina (NVP) Sí Evitar Dosis habitual RB

RF ↓ 37% NVP

RB: rifabutina; RF: rifampicina.

demiológica como desde el punto de vistaclínico y celular63. La tuberculosis (TBC) esla enfermedad que con mayor frecuencia seasocia al sida en nuestro país; según los da-tos acumulados del Plan Nacional del Sidaen el 40% de los casos la TBC es la enferme-dad definitoria inicial. En la década de losnoventa la incidencia media anual de TBCen España fue de casi 40 casos por 100.000habitantes, cifra muy superior a la tasa me-dia de la Unión Europea64. El porcentaje deinfección concomitante por VIH de estosnuevos casos es sustancial. En un cortetransversal realizado en hospitales generalesde Madrid se demostró en el 32% de los pa-cientes con TBC confirmada microbiológica-mente65. En un amplio estudio realizado enmás de 10.000 casos de TBC en otras comu-nidades autónomas y en el que se incluyerontambién casos diagnosticados extrahospita-lariamente, se encontró un porcentaje mediodel 17,7%; oscilando el abanico entre el 7%en Ceuta y el 27% en Andalucía, aunque enmás de la mitad de los casos no se realizó laserología del VIH64.

El tratamiento de la TBC en los coinfecta-dos por el VIH no difiere en esencia de lasnormas aplicables a la población general. Seutilizan las mismas combinaciones de fár-macos con el propósito de erradicar las dife-rentes poblaciones bacilares y evitar la apa-rición de resistencias secundarias66. Losprincipios del tratamiento antituberculosoen los pacientes con infección por VIH hansido ya certeramente formulados en un do-cumento previo de GESIDA67, por lo que noscentraremos en las novedades en cinco as-pectos: indicación del tratamiento, númerode fármacos, método de administración, du-ración de la terapia e interacciones medica-mentosas.

Indicación de tratamientoDada la elevada frecuencia de coinfección

VIH/TBC, en los pacientes infectados por elVIH se considera indicado iniciar tratamientoantituberculoso no solamente cuando se haconfirmado por baciloscopia o cultivo el diag-nóstico de TBC, sino que debe iniciarse deforma empírica cuando en cualquier muestrase identifique la presencia de bacilos ácido-al-cohol resistentes o en ciertos contextos clíni-cos sugestivos como, por ejemplo, ante unsíndrome febril prolongado en el que se ha-yan descartado otras causas68.

Número de fármacosLa decisión de comenzar el tratamiento con

tres o cuatro fármacos se basa en las tasas lo-cales de resistencia primaria a isoniacida(INH). Si esta tasa fuera superior al 4% se debe-rá añadir etambutol (o estreptomicina) a lapauta triple hasta disponer de los resultados desensibilidad63. Las tasas publicadas de resisten-cia primaria a INH en diferentes series españo-las de la década de los noventa oscilan entre0,9% y 7,3% y en las que se incluyen cepas pro-cedentes de pacientes coinfectados por VIH losniveles de resistencia primaria son algo mayo-res pero en general sin diferencias muy signifi-cativas69. A pesar de este abanico, la mayoríade las series muestran tasas inferiores al 4% enlos pacientes VIH, por lo que la pauta inicialcon solamente tres fármacos podría ser sufi-ciente. Sin embargo se recomienda no bajar laguardia en este sentido y continuar realizandoestudios periódicos de sensibilidades.

Método de administraciónLa seropositividad para el VIH no es por sí

misma un factor relevante para esta deci-sión, pudiendo optarse por la autoadminis-tración con control clínico mensual o por eltratamiento directamente observado (TDO).Sin embargo, en aquellos casos en los que seestime probable el abandono terapéutico sedebe recomendar TDO70. La disponibilidaden nuestro país de preparados comercialesque incluyen varios fármacos es una buenaayuda para facilitar el cumplimiento.

Duración del tratamientoLa duración del tratamiento antituberculo-

so en estos pacientes sigue siendo un motivode controversia. En los enfermos con cepassensibles y sin coinfección por VIH, 6 mesesse ha considerado suficiente, dado el bajoporcentaje de recaídas63. En el documentoprevio de GESIDA se recomendaba mante-ner el tratamiento con INH y rifampicina(RF) durante 9 meses o hasta por lo menos 6 meses tras la negativización de los cultivos67.A pesar de que no existen datos definitivos,las dudas sobre este punto, la importancia dela TBC como problema de salud pública y lasugerencia de algunos estudios71 sobre unaposible mayor recaída en pacientes tratados6 meses, obligan a ser prudentes, y por ellohasta que no se disponga de nuevos datosoptamos por mantener la recomendaciónprevia de 9 meses.

252


En pacientes seleccionados con una situa-ción inmunitaria aceptable (CD4 > 200/mm3),buena respuesta al TARGA, certeza de cum-plimiento estricto y negativización de loscultivos desde al menos 4 meses antes, po-dría acortarse el tratamiento a 6 meses.

En el caso de no poder administrarse INHo RF la duración es incierta, probablementese deba continuar durante 12-18 meses63.

En resumen, en los pacientes coinfectadospor el VIH se recomienda instaurar el trata-miento antituberculoso ante la sospecha clí-nica, sin esperar confirmación microbiológi-ca. Se utilizará la combinación de RF + INH +pirazinamida (PZ), preferiblemente en pre-parados que contengan mezcla de fármacos.Si las tasas locales de resistencia a INH supe-ran el 4% se añadirá etambutol. La indica-ción de TDO se individualizará y la duraciónrecomendada del tratamiento es de 9 meses.

Interacciones con fármacos antirretrovíricos

El tratamiento de la tuberculosis en los in-fectados por el VIH presenta una singularcomplicación, la derivada de las interaccio-nes farmacológicas entre las rifamicinas ydos familias de antirretrovíricos: los inhibio-res de proteasas (IP) y los inhibidores detranscriptasa inversa no análogos de nucleó-sidos (ITINAN). El problema es farmacociné-tico y radica específicamente en la capacidadde inducción o inhibición que poseen los trescitados grupos de fármacos sobre la familiade isoenzimas del citocromo P-450 (CYP450),el mayor complejo enzimático involucradoen el metabolismo de los fármacos. La com-plejidad aumenta, pues además todos ellosson a su vez sustratos del CYP450, por lo quela interacción es bidireccional72.

Los tres fármacos de la familia de las rifa-micinas son inductores de la subfamiliaCYP3A. La potencia inductora es máxima pa-ra la RF, intermedia para la rifapentina ymenor para la rifabutina. Tanto los IP comolos ITINAN son metabolizados por esta vía,por los que sus niveles séricos disminuyen aladministrarse de forma concomitante conlas rifamicinas, con el consiguiente riesgo demantener valores subterapéuticos y por tan-to de fracaso del TARGA. Por otro lado, al serlas rifamicinas también metabolizadas poresta vía, sus niveles pueden alcanzar nivelestóxicos si se asocian con IP, que son inhibi-dores del CYP450, o por el contrario caer a

niveles inadecuadamente bajos si se asociancon ITINAN inductores del CYP450. La otrafamilia de antirretrovíricos, los inhibidoresde la transcriptasa inversa análogos de nu-cleósidos (ITIAN) no son metabolizados porla vía del CYP450 por lo que pueden usarsecon rifamicinas sin ajuste de dosis.

La interacción de IP o ITINAN con RF seha considerado de tanta magnitud como pa-ra que se haya recomendado contraindicarsu asociación63, siendo las opciones restantessustituirla por rifabutina, tratar la TBC sinrifamicinas o la infección del VIH con pautasde tres ITIAN. La rifabutina ha demostradoeficacia en el tratamiento de la tuberculosisen la población general y existen al menosdos series en que se demuestra su eficacia enpacientes infectados por el VIH73,74. Sin embar-go su coste es más elevado, no es tan fácil-mente asequible como la RF ni está disponi-ble en preparados de combinación y ademáses probablemente más tóxica. Afortunada-mente datos más recientes75 indican que la RFpuede asociarse al TARGA, sin ajuste de do-sis, en las siguientes situaciones (tabla 4):

1. En pacientes con pautas triples que in-cluyan el ITINAN efavirenz junto a dosITIAN. Aunque la información está ba-sada en un limitado número de expe-riencias los resultados son alentado-res76. Dado que los niveles de efavirenz(expresados en área bajo la curva) sereducen entre un 22%-30%, se ha pro-puesto aumentar la dosis de efavirenz a800 mg/día76.

2. En pacientes cuyo TARGA incluye dosITIAN y combinación de dosis bajas deritonavir junto a saquinavir (sea en forma de saquinavirHCG [cápsulas duras] o de saquinavirSCG [cápsulas blandas]).En estos casos el descenso de los nive-les de saquinavir inducido por la RFqueda contrarrestado por la elevacióncausada por ritonavir.

3. En pacientes con pautas triples de dosITIAN y como único IP ritonavir a do-sis plenas. Con esta combinación se haobtenido una buena respuesta de am-bas enfermedades y unos datos farma-cocinéticos adecuados: sin embargo, enun tercio de los casos se presentó into-lerancia digestiva importante debida aluso de ritonavir en forma de soluciónoral77. Dado que la RF disminuye mar-

253


cadamente los niveles séricos de dela-virdina, amprenavir, nelfinavir, indinaviry lopinavir, sigue vigente la recomenda-ción de no asociarlos (tabla 4).

Si se opta por utilizar rifabutina, en gene-ral, se hace necesario ajustar su dosis. Cuan-do se combina con IP habrá que disminuirsu dosis tal como se detalla en la tabla 4. Porel contrario, cuando se combine con efavirenzse debe incrementar la dosis a 450 mg63,75,78.En cualquiera de los casos se recomienda uncontrol especialmente estrecho y cuidadosotanto de la respuesta de la tuberculosis comola infección por VIH.

Dada la complejidad de las posibles inte-racciones, la combinación de cualquiera delas dos rifamicinas con pautas de TARGAque incluyan a la vez IP e ITINAN está total-mente desaconsejada75.

En los pacientes con infección por VIH quedesarrollan TBC la prioridad es tratar estaúltima. Dadas las citadas interacciones conel TARGA se han propuesto varias estrate-gias diferentes, que van desde tratar sólo laTBC (en aquellos casos en que los recuentosde linfocitos CD4 permiten diferir el TARGA),combinar ambos tratamientos con las pre-cauciones y limitaciones mencionadas, obien TARGA sin restricciones pero sin utili-zar rifamicinas para la TBC63. Todas estasopciones tienen cabida en la clínica diaria ysiempre habrá un paciente específico paracada una de ellas. Sin embargo, el escenarioclínico más frecuente es el de diagnóstico si-multáneo de TBC e infección por VIH con re-cuentos bajos de linfocitos CD4. En expe-riencia de los autores el inicio simultáneo deambos tratamientos no es la mejor opción enla práctica. El elevado número de pastillas aldía dificulta la adherencia, facilita la intole-rancia digestiva y complica notablemente laidentificación, ante la aparición de toxicidad,del fármaco específicamente responsable,plantea además problemas de toxicidadesaditivas, especialmente hepáticas, y puedefavorecer la aparición de reacciones paradó-jicas al tratamiento antituberculoso (ver másadelante). Posponer, si es posible, 4-8 sema-nas el inicio del tratamiento antirretrovíricominimiza estos problemas, ya que es untiempo más que razonable para evaluar latolerancia y adherencia al tratamiento anti-tuberculoso, establecer una relación médico-paciente de mutua confianza, ajustar la dosis

de metadona (si procede) y disminuir el ries-go de reacciones paradójicas. En aquelloscasos con un recuento de linfocitos CD4 > 350/mm3 se puede considerar posponer elinicio del tratamiento antirretrovírico hastaque se finalice el tratamiento de la TBC; porel contrario, en pacientes con grave inmuno-supresión se puede adelantar el inicio deltratamiento antirretrovírico.

En resumen, en el caso más frecuente dediagnóstico simultáneo de ambos procesosse recomienda comenzar por el tratamientoantituberculoso buscando el mejor controlposible de la TBC. Al simplificar a RF + INHsi el recuento de linfocitos CD4 es superior a350 células/mm3 se puede seguir posponien-do el TARGA y completar el tratamiento dela TBC. En caso contrario se recomienda ini-ciar en este momento el TARGA con dosITIAN usando como tercer fármaco efavi-renz a dosis de 800 mg/día o si se prefiere IP,la asociación de ritonavir 400 mg/12 horas +saquinavirHCG O SCG 400 mg/12 horas. En casosde inmunosupresión profunda se puede ade-lantar el inicio del TARGA. No olvidar losajustes de dosis de metadona, tanto en la pri-mera como en la segunda fase.

Infección por Mycobacteriumavium complex

La enfermedad diseminada por M. aviumcomplex (MAC) aparece en fases muy avan-zadas de la infección por el VIH, concentrán-dose de forma casi exclusiva en el grupo depacientes con recuentos de linfocitos CD4 < 50 células/mm3. Esta enfermedad no ha te-nido en España la misma relevancia que enotros países occidentales. Sirva como ejem-plo los datos de EE.UU., donde se encontróen la época previa al TARGA que la inciden-cia de enfermedad por MAC era del 20% poraño en los pacientes con sida y que casi el40% la acabarían presentando, en ausenciade profilaxis específica79. En España la inci-dencia acumulada, según los datos del Re-gistro Nacional de Sida, no ha superado el10% y en dos estudios prospectivos de la eraTARGA la incidencia ha sido inferior a uncaso por 100 pacientes-año (Serrano y More-no, comunicación personal).

Al igual que sucede con la TBC, la enfer-medad diseminada por MAC debe tratarsecon combinación de fármacos, pues la mo-noterapia induce en pocas semanas la apari-ción de resistencias. Estas micobacterias

254


presentan además resistencia intrínseca avarios antituberculosos habituales como sonINH, PZ y, frecuentemente, estreptomicina.

Las pautas que se recomendaron inicial-mente eran combinaciones de cuatro o cincofármacos e incluían algunos, como la clofazi-mina, con una toxicidad sustancial. La intro-ducción de los macrólidos de segunda gene-ración (claritromicina y azitromicina) harevolucionado la terapéutica del MAC, con-virtiéndose en la piedra angular del trata-miento actual.

Dos ensayos clínicos han permitido perfilarla combinación más efectiva. En el ACTG 223se compararon tres pautas: claritromicina(500 mg/12 h) + etambutol (15 mg/kg/día)frente a claritromicina + rifabutina (450mg/día) frente a claritromicina + etambutol +rifabutina80. Los pacientes asignados a pautatriple evolucionaron mejor desde el punto devista clínico y microbiológico, mostrando ade-más mayor supervivencia. En otro trabajo seanaliza específicamente el papel de la rifabu-tina (300 mg/día) al compararla frente a place-bo en combinación con claritromicina (500 mg/12 h) + etambutol (1.200 mg).

Se concluye que la rifabutina no mejora laeficacia microbiológica del tratamiento doblea corto plazo, aunque su uso se asoció a unamenor incidencia de resistencias a macróli-dos81.

Todos estos aspectos positivos de la triplecombinación se ven contrarrestados por elproblema de la interacción arriba citada entrerifabutina y fármacos antirretrovíricos. Dadoque en estos pacientes, por su situación inmu-nológica, se requiere iniciar el TARGA conpremura o, peor aún, rescatar un TARGA enfracaso, las interacciones con rifabutina pue-den ser un escollo insalvable. En estos casosla pauta doble es la opción más realista.

La clofazimina no debe usarse en la actua-lidad dado que, junto a su poca eficacia, enalgún estudio se ha demostrado aumento demortalidad82. La azitromicina tiene la venta-ja frente a claritromicina de poderse adminis-trar en una sola dosis diaria, pero la experien-cia con ella es más limitada. Sin embargo,podría ser preferible en aquellos casos en losque la interacción farmacocinética de la cla-ritromicina con antirretrovíricos alcanza re-levancia clínica. Los IP aumentan los nivelesde claritromicina por inhibición de su meta-bolismo, por lo que se debe vigilar la posibletoxicidad, sin embargo no es necesario ajus-

tar dosis si la función renal es normal. Por elcontrario, efavirenz disminuye un 39% losniveles de claritromicina por lo que en estecaso la azitromicina ha sido recomendada78.

Por tanto, en los pacientes con sida e infec-ción por MAC se recomienda claritromicina(500 mg/12 h) + etambutol (15 mg/kg/día) ±rifabutina (300 mg/día).

La dosis de rifabutina se debe ajustar si seutiliza concomitantemente TARGA con IP oefavirenz. Es importante recordar las inte-racciones claritromicina/efavirenz.

Tratamiento de las infeccionescausadas por parásitos (tabla 5)

Las infecciones parasitarias, especialmen-te las causadas por diferentes protozoos(Pneumocystis carinii [incluido en este apar-tado, aunque desde hace un tiempo se le cla-sifica como un hongo], Toxoplasma gondii,Leishmania donovani, Crytosporidium par-vum, Isospora belli, Microsporidia spp.), hansido muy frecuentes en pacientes infectadospor el VIH en fases de inmunosupresión, an-tes de la introducción del TARGA.

Pneumocystis cariniiEs causante fundamentalmente de neumo-

nía, si bien en casos raros, tradicionalmentedescritos en pacientes en profilaxis con penta-midina inhalada, pueden desarrollarse formasdiseminadas con afectación multiorgánica.

En casos de neumonía grave (pO2 <70 mmHg)el tratamiento de elección es el cotrimoxazol(COT) por vía intravenosa (iv) a dosis de 15-20 mg/kg/día de trimetoprima más 75-100mg/kg/día de sulfametoxazol durante 21 días83.Está indicado además el tratamiento adyu-vante con corticoides por mejorar la funciónrespiratoria, reducir el riesgo de intubacióny disminuir la mortalidad. Las dosis reco-mendadas son: metilprednisolona, 40 mg/12 h,días 1-5; 40 mg/d, días 6-10, y 20 mg/d, días11-2184. No parece que los corticoides aumen-ten el riesgo de TBC y otras IO graves85.

En pacientes que no toleran COT (30%-40%en algunas series) se puede tratar con penta-midina iv 3-4 mg/kg/día. Aunque algunos es-tudios previos mostraban similar eficacia deCOT y pentamidina, en un trabajo más re-ciente se observó menor fallo terapéutico,mejoría más rápida de la oxigenación y me-nor frecuencia de recaídas en los pacientes

255


que recibían COT83,86,87. Además, si bien COTcausa efectos adversos con cierta frecuencia,éstos suelen ser menos graves que los provo-cados por pentamidina iv83,86-88. En casos de

alergia no grave al COT se puede intentaruna pauta de desensibilización89. Otras alter-nativas son clindamicina iv, 600 mg cada 6-8 hmás primaquina, 30 mg/día vía oral (vo), y

256


TABLA 5. Tratamiento de infecciones por parásitos en pacientes infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana

Microorganismo Enfermedad

Tratamiento

AlternativasPrimera elección Segunda elección

Pneumocystis Neumonía. Raramente Formas graves: Pentamidina (isotianato) Clindamicina, 600 mgcarinii en otras localizaciones o cotrimoxazol, 15-20 mg>/d 3-4 mg/kg/día iv, 21 días vo o iv 6-8 h, +

formas diseminadas de trimetoprima primaquina 30 mg/día voy 75-100 mg/kg/d Trimetrexatede sulfametoxazoliv o vo, 21 días(repartido en 3-4 tomas)

Añadir:prednisona, 40 mg/12 h vo o iv, si PO2

< 70 mmHgFormas leves-moderadas:Cotrimoxazol mismas Dapsona 100 mg/d + Pentamidina aerosol 600 mg

dosis vo trimetoprima15-20 mg/kg/d en 6 ml/d, a pasar en 20’Clindamicina, 600 mg Atovacuona

vo o /8 h, + primaquina 750 mg/ 12 h vo30 mg/ día vo

Toxoplasma Lesiones focales en SNC, Sulfadiacina, 4-6 g/día Clindamicina, 600 mg/6 h iv Claritromicina, 1 g12 h,/gondii coriorretinitis. Raramente (en 4 tomas), o vo, + pirimetamina, o azitromicina,

en otras localizaciones + pirimetamina, 50 mg día, 50 mg/día, + ácido folínico 1.200 -1.500 mg/día, o(pulmonar, peritoneal, etc.) + ácido folínico, 10 mg por día 6-8 semanas atovacuona, 750 mg/

10 mg por día, 6-8 semanas 8 h, + pririmetamina,50 mg/día, + ácidofolínico, 10 mg/día

Leishmania Kala-azar. En ocasiones Antimonio pentavalente, Anfotericina B, 0,5 mg/kg Pentamidina, 3-4donovani localizaciones raras (piel, 20 mg/kg/día im, (dosis total, 1-1,5 g) mg/kg/día iv, 3-4 semanas

estómago, etc.) 3-4 semanas Anfotericina complejo lipídico Alopurinol, 20 mg/kg/día vo3 mg/kg/d 5-10 días

Anfotericina B liposomalCryptosporidum Enteritis, menos frecuente TARGA Paromomicina 2 g/ ±

spp. en otras localizaciones azitromicina 600 mg/d(vía biliar o pulmonar) Análogo de somatostatina

(octreótide) 100-500 µgcada 8 h scvo, 10 días (+ ácido folínico)

Isospora belli Enteritis. Excepcionalmente, Cotrimoxazol, 160 mg de Metronidazol, 750 mg/día, vo,localización extraintestinal trimetoprima/ 800 mg de 10 días(ganglios retroperitoneales) sulfametoxazol, Furazolidona, 100 mg/6 h vo

3-4 veces/día vo 10 días 10 díasMicrosporidia Enteritis. Raramente, TARGA

(Enterocytozoon queratoconjuntivitis, Albendazol, 400 mg/ 12 h vo,bieneusi, hepatitis y formas 4-8 semanasE. cuniculi) diseminadas

Cyclospora spp. Enteritis Cotrimoxazol (160 mg/800 mg) Cotrimoxazol 160/800 mg/ 12 h4 veces/día vo, 10 días 1 semana

Giardia lamblia, Enteritis, enterocolitis Metronidazol 250 mg/ 8 h, Albendazol 400 mg/, 5 días Furazolidona, tinidazolEntamoeba coli, vo, o iv, 5-7 días QuinacrinaEndolimax nanay Blastocystishominis

SNC: sistema nervioso central; TARGA: tratamiento antirretrovírico de gran actividad; vo: por vía oral; iv: por vía intravenosa; im: por vía intra-muscular; sc: por vía subcutánea.

trimetrexate, 45 mg/m2/día administrado coninfusión iv durante 60-90 minutos, junto conácido folínico, 20 mg/m2/6 h iv o vo, para dis-minuir el riesgo de toxicidad medular. En laneumonia por P. carinii leve-moderada exis-ten varias opciones terapéuticas para pacien-tes que no toleran el COT vo90 (nuevamenteel fármaco de primera elección): pentamidi-na inhalada (a dosis de 600 mg/día con unnebulizador tipo Respirgard II o Ultraneb 99)91,atovacuona (750 mg/12 h vo)92,93, dapsona-trimetoprima (100 mg/d + 20 mg/kg/d, vo)94

y clindamicina-primaquina (600 mg/8 h + 30 mg/d, vo)95. La decisión de utilizar unas uotras dependerá de la experiencia de cadahospital, posibilidades técnicas (pentamidinainhalada), valoración del coste (pentamidina,atovacuona), etc.

Toxoplasma gondiiT. gondii causa en pacientes infectados por

el VIH infección del SNC, menos frecuente-mente afectación ocular y raramente infec-ción diseminada.

La encefalitis toxoplásmica (ET) es la infec-ción del SNC más frecuente en pacientes in-fectados por el VIH, Ante un paciente en riesgode ET (CD4 < 100 células/ml y serología posi-tiva frente a T. gondii) que presenta clínicaneurológica y lesiones focales compatibles enla TAC o resonancia magnética nuclear(RMN) craneal, se recomienda iniciar trata-miento empírico antitoxoplasma96. La biopsiacerebral se reserva para aquellos casos que noresponden al tratamiento después de 7-14 díaso inicialmente en los que se sospecha otraetiología, fundamentalmente linfoma cerebral:serología negativa frente a T. gondii, profilaxisprimaria correcta, lesión única en la RMN96.

El tratamiento de elección de la ET es laasociación de sulfadiacina (1g/6 h) y pirime-tamina (50 mg/día, con una dosis de ataquede 200 mg según algunos autores) durante 6-8 semanas96-98. Se deben añadir 10 mg diariosde ácido folínico para evitar la toxicidad hema-tológica de la pirimetamina, y se recomiendala ingestión de abundante agua para evitar lacristalización tubular de la sulfadicina.

En casos seleccionados de rápida respues-ta al tratamiento y desaparición de las imá-genes en TAC/RMN se podría acortar el tra-tamiento de la fase aguda a 3-4 semanas,pasando a tratamiento de mantenimiento.

En pacientes con hipertensión intracranealgrave y riesgo de enclavamiento cerebral se

deben administrar corticoides (dexametaso-na 16 mg de entrada, seguidos de 4 mg/6 h).En caso de crisis comicial se añadirán fár-macos anticomiciales, teniendo en cuenta lasinteracciones de casi todos ellos (salvo ácidovalproico) con los IP y los ITINAN96.

Para pacientes que no toleran la sulfadiaci-na, por reacciones de hipersensibilidad uotros efectos adversos, la alternativa es laasociación de clindamicina (600 mg/6 h) ypirimetamina (también añadiendo ácido folí-nico)96-98. La eficacia de esta pauta es similar,aunque en la fase de mantenimiento se hamostrado inferior a sulfadiacina-pirimetami-na98. Otras alternativas para pacientes queno toleran la clindamicina, aunque sin queexista una gran experiencia al respecto, sonlos macrólidos claritromicina (1g/12 h) oazitromicina (1.200-1.500 mg/día) asociadossi es posible a pirimetamina99,100. Atovacuonaes un fármaco antiparasitario con el quetambién se han tratado casos de ET101,102. Ladosis utilizada es 750 mg tres veces al día; laeficacia parece correlacionarse bien con losniveles en plasma y presenta sinergia con pi-rimetamina. Existen algunas experienciascon COT iv que como se sabe es el fármacode elección para la profilaxis primaria de es-ta infección oportunista103. También podríaser útil para el tratamiento de los casos rarosde aparición simultánea de una neumoníapor P. carinii y una encefalitis por T. gondii.

Protozoos causantes de infecciónintestinal: Cryptosporidium parvum,Isospora belli, Microsporidia spp.,Cyclospora spp., Giardia lamblia y otros

A pesar de que la clínica de las infeccionescausadas por algunos de estos patógenossuele ser muy similar (diarrea crónica, conadelgazamiento progresivo) el tratamiento yevolución son diferentes.

La respuesta de I. belli es en general buenae incluso espectacular, siendo COT el antibió-tico de elección (una tableta «forte» [160/800mg] cada 6-8 h durante 10 días, seguida dedos veces al día durante 3 semanas)104,105. Unapauta menos intensiva de COT también se hamostrado eficaz106. Se ha propuesto como al-ternativa pirimetamina 75 mg/d más ácido fo-línico 10 mg/día durante 2 semanas y cipro-foxacina 500 mg/12 h durante 7 días, aunquees menos eficaz que COT106. Existe alguna ex-periencia favorable con diclazuril 300 mg/ 12 h, albendazol más ornidazol y nitazoxanida.

257


Con Microsporidia spp. se han observadorespuestas clínicas y parasitológicas favo-rables con albendazol, incluso en formas ex-traintestinales de la enfermedad107. Otros fármacos con posible actividad son COT, pirimetamina y primaquina. Se ha sugeridoque talidomida, que actuaría como inhibidordel factor de necrosis tumoral, podría ser efi-caz en las infecciones por E. bieneusi108.

En cambio, en el caso de Cryptosporidiumspp., la respuesta al tratamiento «específico»ha sido siempre desalentadora. Si bien sehan comunicado en ocasiones mejorías conparomomicina (1 g/12 h)109 sola o asociada aazitromicina (600 mg/día) durante 4 sema-nas, seguido de paromomicina sola110, en elúnico estudio controlado, paromomicina nofue más eficaz que el placebo. También escierto que se trataba de un estudio relativa-mente pequeño, con un número de pacientes(35 en total) menor del calculado inicial-mente111. A veces los pacientes mejoran contratamiento sintomático (octreotide, lopera-mida, reposición hidroelectrolítica)112. En laactualidad el único tratamiento eficaz frentea este patógeno es el TARGA113. Las infeccio-nes por Cyclospora spp. se han descrito enlos últimos años en viajeros y personas in-fectadas por el VIH. COT es el tratamiento deelección, habiéndose recomendado variaspautas como se observa en la tabla 5114.

Finalmente, Giardia lamblia, Entamoebacoli, Endolimax nana y Blastocystis hoministambién pueden causar cuadros diarreicosen pacientes infectados por el VIH, aunquesu presencia en heces no siempre implica unpapel patógeno. Suelen responder al trata-miento con metronidazol aunque las recidivasson frecuentes. Albendazol sería la alternativaa usar, y otras opciones serían furazolidona, ti-nidazol y quinacrina.

Leishmania donovaniLa leishmaniasis visceral es una enferme-

dad oportunista que aparece con cierta fre-cuencia en áreas endémicas y sus manifesta-

ciones clínicas son similares a las de los pa-cientes no infectados por el VIH, sin bien algu-nos enfermos pueden desarrollar localizacio-nes atípicas (lengua, tubo digestivo, etc.)115.

Hasta ahora los antimoniales (Glucantime®)se han considerado el tratamiento de elec-ción. Anfotericina B se mostró igualmenteeficaz en un estudio español116, pero su ad-ministración es mucho más incómoda. Otrasopciones son pentamidina iv y más reciente-mente las anfotericinas liposomales (trata-miento mucho más costoso)115,117. La res-puesta al tratamiento inicial es favorable enla mayoría de casos, si bien las recaídas sonfrecuentes y pueden dar lugar a fracasos te-rapéuticos por aparición de resistencias115.Otro reciente estudio multicéntrico españolque incluyó 57 pacientes, comparó Glucanti-me® (20 mg/kg/d, 28 días) con anfotericinacomplejo lipídico a dosis de 3 mg/kg/d du-rante 5 ó 10 días118. No hubo diferencias enla eficacia (análisis por intención de tratar),pero la tolerancia fue peor en el grupo deglucantime®: 8 de 19 frente a ningún pacien-te suspendieron el tratamiento por efectosadversos. Existe alguna pequeña experienciacon una pauta de tres dosis de 5 mg/kg (días1, 5 y 10, seguida de una dosis mensual) deanfotericina liposomal119. También se ha ensa-yado alopurinol (20 mg/m2 en tres dosis), in-terferón gamma, ketoconazol (400-600 mg/d)o itraconazol. Atovacuona ha mostrado activi-dad in vitro y en un modelo experimental aso-ciado a antimoniales.

Tratamiento del síndrome de reconstitución inmune (tabla 6)

Los pacientes con inmunodeficiencia intensaen los que se inicia un TARGA tienen un ries-go elevado de presentar IO durante las sema-nas siguientes. Se han invocado dos posiblescausas para este fenómeno. Por un lado, algu-nas de esas IO no serían más que el reflejo dela inmunodeficiencia subyacente, sin relación

258


TABLA 6. Posibles abordajes terapéuticos del síndrome de reconstitución inmune

Tratamiento antirretrovírico Mantener siempre que sea posibleTratamiento etiológico Antivíricos (CMV, herpes zoster), antimicobacterianos (MAI, TBC)Tratamiento antiinflamatorio Corticoides sistémicos o tópicos (vitritis)

Antiinflamatorios no esteroideosOtros Cirugía (linfadenitis por MAI)

CMV: citomegalovirus; MAI: Mycobacterium avium complex; TBC: tuberculosis.

alguna con el inicio del TARGA. Esta posibili-dad se apoya en el hecho de que la mejora dela respuesta inmunológica que se produce ha-bitualmente con el tratamiento antirretrovíricono es inmediata, y el incremento inicial de lin-focitos CD4 se debe a la recirculación de linfo-citos memoria que estaban atrapados en com-partimientos tisulares120 y no a una auténticarecuperación inmunológica. Aunque esta ex-plicación es plausible, hoy sabemos que la re-cuperación de la respuesta inmunológica fren-te a algunas infecciones puede ser más rápidade lo inicialmente pensado, y en algunos casosbastaría con 2 semanas121. Además, el agrupa-miento de nuevas IO tras el inicio del trata-miento apunta hacia una relación entre estosdos eventos. A favor de esta relación causal es-tá la observación de que muchas de estas in-fecciones se producen cuando el recuento delinfocitos CD4 es más alto de lo acostumbradoy con formas clínicas diferenciadas, en las quelo predominante es el cuadro de respuesta in-flamatoria. Según esta hipótesis, la recupera-ción inmunológica derivada del tratamientopropiciaría la intensificación de la respuestainflamatoria, responsable a su vez de que unainfección latente origine manifestaciones clíni-cas, o de que una IO que está siendo tratadapresente un empeoramiento paradójico.

Aunque no existe una definición consen-suada para definir el síndrome de reconstitu-ción inmune (también denominado como«respuesta paradójica»), por lo general se in-cluyen dentro de él la aparición de nuevas en-fermedades oportunistas o el empeoramientode una enfermedad oportunista correctamen-te tratada que ocurre durante las primeras 12-16 semanas tras el inicio de un tratamientoantirretrovírico eficaz (con una adecuada res-puesta virológica y/o inmunológica).

El síndrome de reconstitución inmune se hadescrito más frecuentemente con las infeccio-nes por virus herpes (CMV)122,123 o zoster124 ymicobacterias (MAC)125,126 o TBC127,128, perotambién con otras infecciones, como la LMP129,la toxoplasmosis, la hepatitis crónica B o C130,131,e incluso con tumores como el sarcoma de Ka-posi132.

Manifestaciones clínicasEn el caso concreto de la infección por

M. avium, la enfermedad diseminada, clási-camente descrita en pacientes con sida, hadejado paso a un cuadro de linfadenitis focal(cervical, torácica o abdominal) con gran

respuesta inflamatoria, fiebre y leucocitosis.Estas manifestaciones, que se producen en lasprimeras 4-12 semanas tras el inicio del trata-miento antirretrovírico en pacientes muy in-munodeprimidos (CD4+ < 50-100/mm3), sonmás parecidas a las descritas en pacientesinmunocompetentes126.

También se ha descrito un empeoramientoparadójico de la TBC al iniciar tratamientoantirretrovírico127,128. Aunque este fenómenoya era conocido en pacientes sin infecciónpor VIH, el empleo de tratamiento antirretro-vírico simultáneo al de la TBC incrementasu frecuencia (de un 2% a un 36%)127.

Respecto a la retinitis por CMV, se puedenproducir dos fenómenos diferentes. Por unlado se ha observado el incremento de nue-vos diagnósticos de retinitis en las semanasposteriores al inicio del TARGA en pacientesmuy inmunodeprimidos122. Se interpreta co-mo la aparición de manifestaciones clínicasde una retinitis subclínica acelerada por lapresencia de un incremento en la capacidadde respuesta inflamatoria. Por otro lado, seha descrito el desarrollo de «vitritis» en pa-cientes ya diagnosticados de retinitis porCMV. Karavellas et al la describen en el 63%de 30 pacientes con retinitis por CMV inactivaque empiezan TARGA y presentan mejoríainmunológica (CD4+ > 60/mm3)123. El cuadrode vitritis, a diferencia del anterior, no se rela-ciona con reactivación del CMV133.

La incidencia de herpes zoster también seincrementa tras la introducción del trata-miento antivírico potente. Martínez et al hancomunicado un 7% de incidencia de estacomplicación, nueve veces mayor que la in-cidencia descrita antes del tratamiento124. Eneste estudio, el riesgo de presentar un episo-dio de zoster se relaciona con la mejoría enla respuesta de los linfocitos CD8+.

La LMP también puede empeorar al iniciarel TARGA, habiéndose descrito la existenciade inflamación perivascular como sustratopatológico en algunos de estos casos129.

En pacientes con hepatitis crónica (tantopor virus B como C) se ha señalado la reagu-dización de la hepatitis tras el inicio delTARGA130. Aunque la posible toxicidad direc-ta de los antirretovíricos sobre el hígado esresponsable de muchos de estos casos, algu-nos datos apoyan la existencia de un síndro-me de inmunorreconstitución en otros. Se hadocumentado que algunos pacientes con sero-logía negativa frente a virus de la hepatitis C

259


(VHC) pero con viremia detectable desarro-llan anticuerpos anti-VHC como manifesta-ción de la recuperación de respuesta inmunefrente a este virus130. También se ha comuni-cado un incremento de inflamación en biop-sias hepáticas en estos casos131.

Manejo del síndrome de reconstitución inmune

No existe en la actualidad ningún estudiocontrolado que permita hacer recomendacio-nes sobre la mejor forma de manejar estassituaciones, por lo que todos los comentariossiguientes se basan en la experiencia y opi-nión de los autores:

1. Intentar prevenirlo. Cuando se inicia untratamiento antirretrovírico potente enun paciente con un bajo recuento de lin-focitos CD4 (menor de 100 células/mm3) es conveniente descartar la exis-tencia de una infección oportunista ac-tiva. En este contexto, una revisión pre-via del fondo de ojo podría poner demanifiesto una retinitis incipiente porCMV. Si el paciente presenta síntomaso signos sugerentes de alguna enferme-dad oportunista, puede ser preferibleesperar a realizar el diagnóstico y de-morar el inicio del TARGA hasta que sehaya instaurado un tratamiento ade-cuado de dicha enfermedad. No hay da-tos que apoyen la instauración de un«tratamiento preventivo» (antimicro-biano ni antiinflamatorio) con objetode evitar el desarrollo de una de estascomplicaciones, pero el paciente debe-ría mantener los tratamientos profilác-ticos que estuvieran indicados en elmomento de iniciar el TARGA hastaque se evidencie una recuperación in-munológica adecuada y mantenida du-rante al menos 3 meses.

2. Diagnosticar el síndrome de reconstitu-ción inmune. No siempre es fácil dife-renciarlo de una enfermedad oportu-nista por fracaso del tratamiento, o deuna reacción adversa de la medicación.La existencia de una respuesta al TARGAadecuada (virológica y/o inmunológi-ca), la presencia de manifestaciones atí-picas, o la relación temporal favorecenel diagnóstico de síndrome de recons-titución inmune, pero no excluyenotras posibilidades. Una dificultad diag-

nóstica añadida radica en el hecho deque con frecuencia no es posible aislaral patógeno implicado.

3. Tratamiento antirretrovírico. Si se exclu-ye razonablemente que el cuadro se de-ba a toxicidad farmacológica, el trata-miento antirretrovírico deberá mante-nerse, puesto que no se trata de un fra-caso del tratamiento. En la mayoría delos casos se producirá una mejoría sinnecesidad de suspender el TARGA121.

4. Tratamiento etiológico. Aunque en es-tos casos la mayor parte de la sintoma-tología suele deberse más a la reaccióninflamatoria que a la propia infección,y pese a que en algunos casos bastacon la respuesta inmunológica paracontrolar la infección, es recomendableinstaurar el tratamiento etiológico ade-cuado para la enfermedad subyacente.Una vez controlado el cuadro las reci-divas son excepcionales, por lo que nosuele ser necesario mantener una pro-filaxis secundaria salvo que el recuentode linfocitos CD4 permanezca bajo.

5. Tratamiento antiinflamatorio. En los ca-sos con manifestaciones inflamatoriasintensas, como las linfadenitis por mico-bacterias o las vitritis por CMV, se hanutilizado corticoides y/o antiinflamato-rios no esteroideos con aparente buenarespuesta. La información disponible sebasa en la descripción de casos aisladoso pequeñas series no controladas, por loque no es posible evaluar su utilidad.

6. Otras consideraciones. La linfadenitis fo-cal por M. avium tiende a tener unaevolución tórpida a pesar del tratamien-to antibacteriano y antiinflamatorio, yacaba fistulizándose. En estos casos eldrenaje quirúrgico puede acelerar la re-cuperación.

Bibliografía1. Gottlieb M, Schroff R, Schanker H, Weisman JD, Fan PT,

Wolf RA, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mu-cosal candidiasis in previously healthy homosexual men:evidence of a new acquired cellular inmunodeficiency. NEngl J Med 1981:305:1425-31.

2. Clifford Lane H, Laughon B, Fallon J, Kovacs JA, Davey RT,Polis MA, Masur H. Recent advances in the managementof AIDS-related opportunistic infections. HIV ConferenceAnn Intern Med 1994;120:945-55.

3. Ferrer E, Podzamczer D. The management of opportu-nistic infections in the era of highly active antiretroviraltherapy. AIDS Rev 2000;2:252-62.

260


4. Palella F Jr, Delany K, Moorman A, Loveless MO, Fuhrer J,Satten GA, et al. Declining morbidity and mortalityamong patients with advanced human inmunodeficiencyvirus infection. N Engl J Med 1998;338:853-60.

5. Recomendaciones del Grupo de Estudio del Sida (GESI-DA)/Plan Nacional sobre el Sida. Prevención de las infec-ciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentesinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humanaen la era del tratamiento antirretrovírico de gran activi-dad. Enferm Infecc Microbiol Clín 2000;18:457-68.

6. Martins MD, Lozano-Chiu M, Rex JH. Declining rates oforopharyngeal candidiasis and carriage of Candida albi-cans associated with trends toward reduced rates of ca-rriage of fluconazole-resistant C. albicans in human in-munodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis1998; 27:1291-4.

7. Hoegl L, Thoma-Greber E, Rocken M, Korting HC. HIVprotease inhibitors influence the prevalence of oral can-didosis in HIV-infected patients: a 2-year study. Mycoses1998;41:321-5.

8. Arribas JR, Hernández-Albujar S, González-García JJ,Pena J M, González A, Canedo T, et al. Impact of proteaseinhibitor therapy on HIV-related oropharyngeal candi-diasis. AIDS 2000;14:979-85.

9. Pons V, Greenspan D, Lozada-Nur F, Gallant J E, TunkelA, Johnson C, et al. Oropharyngeal candidiais in patientswith AIDS: randomized comparison of fluconazole versusnystatin oral suspensions. Clin Infect Dis 1997;24: 1204-7.

10. Pons V, Greenspan C, Debruin M. Therapy for orop-haryngeal candidiasis in HIV-infected patients: a rando-mized, prospective multicenter study of oral fluconazoleversus clotrimazole troches. Ther Multicentre StudyGroup. J Acquir Immune Defic Syndr 1993;6:1311-6.

11. Graybill JR, Vázquez J, Darouiche RO, Morhart R, Gre-enspan D, Tuazon C, et al. Randomized trial of itracona-zole oral solution for oropharyngeal candidiasis inHIV/AIDS patients. Am J Med 1998;104:33-9.

12. Phillips P, De Beule K, Frechette G, Tchamouroff S, Van-dercam B, Weitner L, et al. A double-blind comparison ofitraconazole oral solution and fluconazole capsules forthe treatment of oropharyngeal candidiasis in patientswith AIDS. Clin Infect Dis 1998;26:1368-73.

13. De Wit S, Weerts D, Goossens H, Clumeck N. Compari-son of fluconazole and ketoconazole for oropharyngealcandidiasis in AIDS. Lancet 1989;1:746-8.

14. Powderly WG, Gallant JE, Ghannoum MA, Mayer KH,Navarro EE, Perfert JR. Oropharyngeal candidiasis in pa-tients with HIV: suggested guidelines for therapy. AIDSRes Hum Retroviruses 1999;15:1619-23.

15. Fichtenbaun CJ, Powderly WG. Refractory mucosal can-didiasis in patients with human immunodeficiency virusinfection. Clin Infect Dis 1998;26:556-65.

16. Berman S, Ho M. Highly resistant esophageal candidiasisin patients with AIDS. Int Conf AIDS 1993; Abstract 369.

17. Fichtenbaum CJ, Zackin R, Rajicic N, Powderly WG,Wheat LJ, Zingman BS. Amphotericin B oral suspensionfor fluconazole-refractory oral candidiasis in personswith HIV infection. Adult AIDS Clinical Trials GroupStudy Team 295. AIDS 2000;14:845-52.

18. Phillips P, Zemcov J, Mahmood W, Montaner JS, Craib K,Clarke AM. Itraconazole cyclodextrin solution for fluco-nazole-refractory oropharyngeal candidiasis in AIDS: co-rrelation of clinical response with in vitro susceptibility.AIDS 1996;10:1369-76.

19. Revankar SG, Kirkpatrick WR, McAtee RK, Dib OP, Fot-hergill AW, Redding SW, et al. A randomized trial of con-tinuous or intermittent therapy with fluconazole fororopharyngeal candidiasis in HIV-infected patients: clini-

cal outcomes and development of fluconazole resistance.Am J Med 1998;105:7-11.

20. Laine L, Dretler R, Conteas C, Tuazon C, Squires K, Is-lam M, et al. A prospective, randomized, double-blindtrial of fluconazole vs. ketoconazole for candida esopha-gitis in AIDS . Int Conf AIDS 1991; abstract 248.

21. Barbaro G, Barbarini G, Di Lorenzo G. Fluconazole com-pared with itraconazole in the treatment of esophagealcandidiasis in AIDS patients: a double-blind, randomi-zed, controlled clinical study. Scand J infect Dis 1995;27:613-7.

22. Barbaro G, Barbarini G, Di Lorenzo G. Fluconazole vs.flucytosine in the treatment of esophageal candidiasis inAIDS patients: a double-blind, placebo-controlled study.Endoscopy 1995;27:377-83.

23. Barbaro G, Barbarini G, Di Lorenzo G. Fluconazole vsitraconazole-flucytosine association in the treatment ofesophageal candidiasis in AIDS patients. A double-blind,multicenter placebo-controlled study. The Candida Esop-hagitis Multicenter Italian Study (CEMIS) Group. Chest1996;110:1507-14.

24. Wilcox CM, Darouiche RO, Laine L, Moskovitz BL, Ma-llegol I, Wu J. A randomized, double-blind comparison ofitraconazole oral solution and fluconazole tablets in thetreatment of esophageal candidiasis. J Infect Dis 1997;176:227-32.

25. Agresti MG, de Bernardis F, Mondello F, Bellocco R, Ca-rosis GP, Caputo RM, et al. Clinical and mycological eva-luation of fluconazole in the secondary prophylaxis ofesophageal candidiasis in AIDS patients. An open, multi-center study. Eur J Epidemiol 1994;10:17-22.

26. Kutzer E, Oittner R, Leodolter S, Branmmer KW. A com-parison of fluconazole and ketoconazole in the oral treat-ment of vaginal candidiasis; report of a double-blindmulticentre trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;29:305-13.

27. Van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, Gray-bill JR, Sobel JD, et al. Treatment of cryptococcal menin-gitis associated with the acquired inmunodeficiency syn-drome. National Institute of Allergy and InfectiousDiseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical TrialsGroup. N Engl J Med 1997;337:15-21.

28. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, Sobel JD, Tuazon Cu, John-son PC, et al. A comparison of itraconazole versus flucona-zole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococ-cal meningitis. National Institute of Allergy and InfectiousDiseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis 1999;291-6.

29. Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, Robinson P, GriecoMH, Sharkey PK, et al. Comparison of amphotericin Bwith fluconazole in the treatment of acute AIDS-associa-ted cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses StudyGroup and the AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med1992;326:83-9.

30. de Lalla F, Pellizzer G, Vaglia A, Manfrin V, Franzetti M,Fabris P, et al. Amphotericin B as primary therapy forcryptococcosis in patients with AIDS: reliability of relati-vely high doses administered over a relatively short pe-riod. Clin Infect Dis 1995 20:263-6.

31. Larsen RA, Leal MA, Chan LS. Fluconazole comparedwith amphotericin B plus flucytosine for cryptococcalmeningitis in AIDS. A randomized trial. Ann Intern Med1990;113:183-7.

32. De Gans J, Portegies P, Tiessens G, Eeftinck Schattenkerk JK,van Boxtel CJ, van Ketel RJ, et al. Itraconazole comparedwith amphotericin B plus flucytosine in AIDS patientswith cryptococcal meningitis. AIDS 1992;6:185-90.

33. Berry AJ. Rinaldi MG, Graybill JR. Use of high-fose fluco-nazole as salvage therapy for cryptococcal meningitis in

261


patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:690-2.

34. Haubrich RH, Haghighat D, Bozzette SA, Tilles J, McCut-chan JA. High-dose fluconazole for treatment of crypto-coccal disease in patients with human inmunodeficiencyvirus infection. The California Collaborative TreatmentGroup. J Infect Dis 1994;170:238-42.

35. Larsen RA, Bozzette SA, Jones BE, Haghighat D, Leal MA,Forthal D, et al. Fluconazole combined with flucytosinefor treatment of cryptococcal meningitis in patients withAIDS. Clin Infect Dis 1994;19:741-5.

36. Milefchik E, Leal M, Haubrich R, Bozzette S, Tilles J, Le-edom J, et al. A phase II dose escalation trial of high dosefluconazole with and without flucytosine for AIDS asso-ciated cryptococcal meningitis. 4th Conf RetrovirusesOportunistic Infect 1997; abstract 655.

37. Leenders AC, Reiss P, Portegies P, Clezy K, Hop WC, HoyJ, et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) compa-red with amphotericin B both followed by oral flucona-zole in the treatment of AIDS-associated cryptococcalmeningitis. AIDS 1997:11:1463-71.

38. Grabill JR, Sobel J, Saag M, van Der Horst C, Powderly W,Cloud G, et al. Diagnosis and management of increasedintracranial pressure in patients with AIDS and crypto-coccal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group anAIDS Cooperative Treatment Groups. Clin Infect Dis2000;30:47-54.

39. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR,Powderly WG, et al. Practice guidelines for the manage-ment of cryptococal disease. Infectious Disease Society ofAmerica. Clin Infect Dis 2000;30:710-8.

40. Whitley RJ, Gnann Jr JW. Acyclovir: A decade later. NEngl J Med 1992;327:782-9.

41. Balfour HH. Antiviral Drugs. N Engl J Med 1999;340:1255-68.

42. Schacker T, Hu HL, Koelle DM, Zeh J, Saltzman R, Boon R,et al. Famciclovir for the suppression of symptomatic andasymptomatic herpes simplex virus reactivation in HIV-infected persons. A double-blind, placebo-controlled trial.Ann Intern Med 1998;128(1):21-8.

43. Safrin S, Kemmerly S, Plotkin B, Smith T, Weissbach N,De Veranez D, et al. Foscarnet-resistant herpes simplexvirus infection in patients with AIDS. J Infect Dis 1994;169(1):193-6.

44. Balfour HH, Benson C, Braun J, Cassens B, Erice A,Friedman-Kien A, et al. Management of acyclovir-resis-tant herpes simplex and varicella-zoster virus infections.J Acquir Immune Defic Syndr 1994;7(3):254-60.

45. Snoeck R, Andrei G, de Clerq E. Current pharmacologicalapproaches to the therapy of varicella zoster virus infec-tions; a guide to treatment. Drugs 1999;57:187-206.

46. Vere Hodge RA. Famciclovir and penciclovir: the mode ofaction of Famciclovir including its conversion to penci-clovir. Antiviral Chem Chemother 1993;5:67-84.

47. Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir: a review of its phar-macological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infection. Drugs 1995;50:396-415.

48. Cirelli R, Herne K, McCrary M, Lee P, Tyring SK. Famci-clovir: Review of clinical efficacy and safety. AntiviralRes 1996;29:141-51.

49. Chrisp P, Clissold SP. Foscarnet: a review of its antiviralactivity, pharmacokinetic properties and therapeutic usein immunocompromised patients with cytomegalovirusretinitis. Drugs 1991;41:104-29.

50. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestine AG, LiH, Robinson CA. Oral ganciclovir for patients with cyto-megalovirus retinitis treated with a ganciclovir implant.N Engl J Med 1999;340:1063-70.

51. Martin DF. Treatment of Cytomegalovirus (CMV) in theera of highly active antiretroviral therapy. HIV Clinical Ma-nagement. Vol 4. 1999 Medscape, Inc. http: //www.medsca-pe.com.

52. Mallolas J, Gatell JM, Buira E, Miró JM, Adán A, Morales M,et al. CMV retinitis in AIDS patients: A thrice weeklymaintenance therapy. Yokohama: X International Confe-rence on AIDS, 1994; abstract PB0587.

53. Ives DV. Cytomegalovirus disease in AIDS. AIDS 1997;11:1.791-7.

54. Lalezari JP, Holland GN, Kramer F, McKinley GF, Kem-per CA, Ives DV, et al. Randomized, controlled study ofthe safety and efficacy of intravenous cidofovir for thetreatment of relapsing cytomegalovirus retinitis in pa-tients with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Re-trovirol 1998;17:339-44.

55. Rose DN, Sacks HS. Cost-effectivemeness of cytomegalo-virus (CMV) disease prevention in patients with AIDS:oral ganciclovir and CMV polymerase chain reaction tes-ting. AIDS 1997;11:883-7.

56. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ.Plasma cytomegalovirus (CMV) DNA load predicts CMVdisease and survival in AIDS patients. J Clin Invest 1998;101:497-502.

57. Miralles P, Berenguer J, García de Viedma D, Padilla B, Co-sin J, López Bernaldo de Quiros JC, et al. Treatment of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy withhighly active antiretroviral therapy. AIDS 1998;12:2467-72.

58. Jacobson MA, French M. Altered natural history of AIDS-related oportunistic infections in the era of potent combina-tion antiretroviral therapy. AIDS 1998;12(Suppl):157-63.

59. Cinque P, Casari S, Bertlli D. Progressive multifocal leu-koencephalopathy, HIV, and highly active antiretroviraltherapy. N Engl J Med 1998;339:848-9.

60. Tantisiriwat W, Tebas P, Clifford DB, Powderly WG, Fich-tenbaum CJ. Progressive multifocal leucoencephalopathyin patients with AIDS receiving highly active antiretroviraltherapy. Clin Infect Dis 1999;28:1152-4.

61. De Wit S, Snoeck R, Rossi C, Dachy B, O’Doherty E, Nae-sens L, et al. Treatment of progressive multifocal leuko-encephalopathy (PML) with cidofovir in an AIDS pa-tients. AIDS 1996;10(Suppl 2):S45.

62. De Luca A, Giancoli Ml, Ammassari A, Grisetti S, CingolaniA, Paglia MG, et al. Cidofovir added to HAART improves vi-rological and clinical outcome in AIDS-associated progressi-ve multifocal leukoencephalopathy. AIDS 2000;14:F117-21.

63. CDC. Prevention and Treatment of Tuberculosis amongpatients infected with HIV: Principles of therapy and revi-sed Recomendations. MMWR 1998; 47(No, RR-20):1-58.

64. Grupo de trabajo del PMIT. Incidencia de la tuberculosisen España: Resultados del Proyecto Multicéntrico de Inves-tigación en Tuberculosis (PMIT). Med Clin (Barc) 2000;114:530-7.

65. Grupo de Estudio de Tuberculosis Resistente de Madrid.Estudio transversal multihospitalario de tuberculosis yresistencias en Madrid (Octubre 1993-Abril 1994). MedClin (Barc) 1996;106: 1-6.

66. Schluger NW, Harkin TJ, Rom WN. Principles of therapy oftuberculosis in the modern era. En: Rom WN, Garay S, edi-tores. Tuberculosis. Little, Brown and Co; 1996. p. 751-62.

67. Pulido F, Iribarren JA, Kindelán JM, Moreno S. Diagnós-tico y tratamiento de las infecciones por micobacteriasen pacientes con VIH/sida. Enferm Infecc Microbiol Clin1988;16 (Suppl 1):20-8.

68. Barbado FJ, Peña JM. Fiebre de origen desconocido e in-fección por VIH. Med Clin (Barc) 1995;105:615-6.

69. Alberte A, Pérez P y Grupo de Microbiólogos de Castilla yLeón. Resistencias primarias de Mycobacterium tubercu-

262


losis en diez hospitales de la Comunidad de Castilla y Le-ón. Rev Clin Esp 1999;199:132-5.

70. Grupo de Estudio del Taller de 1999 de la Unidad de In-vestigación en Tuberculosis de Barcelona. Documento deConsenso sobre tratamientos directamente observados entuberculosis. Med Clin (Barc) 2000;115:749-57.

71. El-Sadr WM, Perlman DC, Denning E, Matts JP, Cohn DL.A Review of Efficacy Studies of 6-Month Short-CourseTherapy for Tuberculosis among Patients Infected withHuman Immunodeficiency Virus: Differences in StudyOutcomes. Clin Infect Dis 2001;32:623-32.

72. Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C. Therapeutic impli-cations of drug interactions in the treatment of HIV-rela-ted tuberculosis. Clin Infect Dis 1999;28:419-30.

73. Pozniak AL, Miller R, Ormerod LP. The treatment of tu-berculosis in HIV-infected patients. AIDS 1999;13:435-45.

74. Narita M, Stambaugh JJ, Hollender ES, Jones D, Pitche-nik AE, Ashkin D. Use of rifabutin with protease inhbi-tors for HIV-infected patients with tuberculosis. Clin In-fect Dis 2000;30:779-83.

75. CDC. Updated Guidelines for the use of rifabutin or rifampinfor the treatment and prevention of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors on nonnucleosi-de reverse transcriptase inhibitors. MMWR 2000;49: 185-9.

76. López-Cortés LF, Ruiz R, Viciana P, Alarcón A, León E,Sarasa M, et al. Pharmacokinetic interactions between ri-fampin and efavirenz in patients with tuberculosis andHIV infection. Program and abstracts of the 8th Conferen-ce on Retroviruses and Opportunistic Infections; Fe-bruary 4-8, 2001; Chicago, Illinois; Abstract 32.

77. Moreno S, Podzamczer D, Blázquez R, Iribarren JA, FerrerE, Reparaz J, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infec-ted patients: safety and antiretroviral efficacy of the conco-mitant use of ritonavir and rifampin. AIDS 2001; 15:1185-7.

78. DHHS. Guidelines for the use of Antiretroviral agents inHIV-infected adults and adolescentes. February 5, 2001.En: http// www.hivatis.com.

79. Pulido F, Rubio R. Infección por Mycobacterium aviumcomplex. En: Soriano V, González J, editores. Manual deSIDA. 3.ª ed.; 1999. p. 346-56.

80. Benson CA, Cohn C, Willins P, Henry D, Bishai WR, Du-pe BM, et al. ACTG 223: An open prospective, randomized,study comparing efficacy and safety of claritromycin plusethambutol, rifabutin or both for treatment of MAC disea-se in patients with AIDS. 6th Conference on Retrovirus anOpportunistic Infections. Chicago: 1999; Abstract 249.

81. Gordin FM, Sullam PM, Shafran SD, Zarowny DP, Singer J,Wallace W, et al. A randomized, placebo-controlled studyof rifabutin added to a regimen of claritromycin and et-hambutol for treatment of disseminated infection withMAC. Clin Infect Dis 1999;28:1080-5.

82. Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, Phillips P, Salit I,Walmsley SL, et al. A comparison of two regimens for thetreatment o Mycobacterium avium complex bacteriemiain AIDS: Rifabutin, ethambutol and claritromicine versusrifampin, ethambutol, clofazimine and ciprofloxacin. NEngl J Med 1996;335:337-83.

83. Klein NC, Duncanson FP, Lenox Th, Forszpaniak C, She-rer CB, Quentzel H, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazo-le versus pentamidine for Pneumocystis carinii pneumo-nia in AIDS patients: results of a large prospectiverandomized treatment trial. AIDS 1992;6:301-6.

84. The National Institutes of Health-University of California.Expert panel for corticosteroids as adjunctive therapy forPneumocystis pneumonia. Consensus statement on theuse of corticosterids as adjunctive therapy for Pneu-mocystis pneumonia in the acquired inmunodeficiencysyndrome. N Engl J Med 1990;323:1500-4.

85. Martos A, Podzamczer D, Martínez-Lacasa J, Rufi G, San-tin M, Gudiol F. Steroids do not enhance the risk of develo-ping tuberculosis or other AIDS-related disease in HIV-in-fected patients treated for Pneumocystis carinii pneumonia.AIDS 1995;9:1037-41.

86. Wharton JM, Coleman DL, Wofsy CB, Lure JM, Blumen-feld W, Hadley WK. Trimethoprim-sulfamethoxazole orpentamidine for Pneumocystis carinii penumonia in theacquired immunodeficency syndrome: a prospective ran-domized trial. Ann Intern Med 1986;105:37-44.

87. Montgomery AB, Feigal DW, Sattler F, Mason GR, Catan-zaro A, Edison R, et al. Pentamidine aerosol versus tri-methoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii inacquired immunodeficiency syndrome. Am J Respir CritCare Med 1995;151:1068-74.

88. O’Brien JG, Dong BJ, Coleman RL, Gee L, Balano KB. Afive-year retrospective review of adverse drug reactionsand their risk factor in human inmunodeficiency virus-infected patients who were receiving iv pentamidine the-rapy for PCP. Clin Infect Dis 1997;24:854-9.

89. Caumes E, Guermonprez G, Leconte C, Katlama C, Bri-caire F. Efficacy and safety of desensitization with sulfa-methoxazole and trimethoprim in 48 previously hyper-sensitive patients infect with human immunodeficiencyvirus. Arch Dermatol 1997;133:465-9.

90. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, Frame P, Simpson G,Wu A, et al. Comparison of three regimens for treatmentof mild to moderate PCP in patients with AIDS. Ann In-tern Med 1996;124:792-802.

91. Soo Hoo GW, Mohsenifar Z, Meyer RD. Inhaled or intra-venous pentamidine therapy for Pheumocystis cariniipneumonia in AIDS. Ann Intern Med 1990;113:195-202.

92. Hughes W, Leoung G, Kramer F, Bozzette SA, Safrin S,Frame P, et al. Comparison of atovaquone (566C80) withtrimethoprim-sulfamethoxazole to treat Pneumocystis ca-rinii penumonia in patients with AIDS. N Engl J Med1993;328:1521-7.

93. Dohn MN, Weinberg WG, Torres RA, Follansbee SE, Cald-well PT, Scott JD, et al. Oral atovaquone compared with in-travenous pentamidine for Pneumocystis carinii pneumoniain patients with AIDS. Ann Intern Med 1994;121:174-80.

94. Medina I, Mills, J, Leoung G, Hopewell PC, Lee B, Modin G,et al. Oral therapy for Pneumocystis carinii pneumonia inthe acquired immunodeficiency syndrome. A controlledtrial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus trimetho-prim-dapsone. N Engl J Med 1990:32:776-82.

95. Black JR, Feinberg J, Murphy RL, Fass RJ, Finkelstein D,Akil B, et al. Clindamycin and primaquine therapy for mild-to-moderate episodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: AIDS Clinical Trials Group 044. Clin Infect Dis 1994;18:905-13.

96. Ribera E, López-Aldeguer J, Pérez-Elías MJ, Podzamczer D.Toxoplasmosis cerebral. Enf Infecc Microbiol Clin 1998;16 (Suppl 1):45-51.

97. Dannemann BR, McCutchan JA, Israelski D, Antoniskis D,Leport C, Luft B, et al. Treatment of toxoplasmic encephalitis(TE) in patients with AIDS: a randomized trial comparingpryrimethamine plus clindamycin (PC) to pyrimethamineplus sulfonamides (PS). Ann Intern Med 1992;116:33-43.

98. Katlama C, De Wit S, O’Doherty E, Van Glabeke M, Clu-meck N. Pyrimethamine-clindamycin versus pyrimetha-mine-sulfadiazine as acute and long-term therapy for to-xoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Clin InfectDis 1996;22:268-75.

99. Derouin F, Almadany R, Chau F, Rouviex B, Pocidalo JJ.Synergistic activity of azithormycin and pyrimethamineor sulfadiazine in acute experimental toxoplasinosis. An-timicrob Agents Chemother 1992;36:997-1001.

263


100. Araujo FG, Prokocimer P, Lin T, Remigton JS. Activity ofclarithromycin alone or in combination with other durgsfor treatment of murine toxoplasmosis. AntimicrobAgents Chemother 1992;36:2454-7.

101. Kovacs JA. Efficacy of atovaquone in treatment of toxo-plasmosis in patients with AIDS. Lancet 1992;340:637-8.

102. Torres RA, Weinberg W, Stansell J, Leoung G, Kovacs J,Rogers M, et al. Atovaquone for salvage treatment andsuppression of toxoplasmic encephalitis in patients withAIDS. Clin Infect Dis 1997;24:422-9.

103. Canessa A, Del Bono V, De Leo P, Piersantelli N, Terrag-na A. Cotrimoxazole therpay of Toxoplasma gondii en-cephalitis in AIDS patients. Eur J Clin Microbiol InfectDis 1992;11:125-30.

104. Pape JW, Verdier RI, Johnson Jr WD. Treatment andprophylaxis of Isospora belli infection in patients with the ac-quired inmunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989;320;1044-7.

105. Dionisio D, Sterrantino G, Meli M, Leoncini F, Orsi A, Ni-coletti P. Treatment of isosporiasis with combined alben-dazole and ornidazole in patients with AIDS. AIDS1996;10:1301-2.

106. Verdier R-I, Fitzerald DW, Johnson WD Jr, Pape JW. Trimet-hoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin fortreatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclosporacayetanensis infection in HIV-infected patients. A randomi-zed, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 885-8.

107. Dore GJ, Marriott DJ, Hig MC, Harkness JL, Field AS.Disseminated microsporidosis due to Septata intestinalisin nine patients infected with the human immunodefi-ciency virus: response to therapy with albendazole. ClinInfect Dis 1995;21:70-6.

108. Sharpstone D, Rowbottom A, Francis N, Tovey G, Ellis D,Barret M, et al. Thalidomide a novel therapy for micros-poridosis. Gastroenterology 1997;112:1832-29.

109. White AC, Chappel CL, Hayat CS, Kimball KT, Flanigan TP,Goodgame RW. Paromomycin for cryptosporidiosis in AIDS: aprospective, double-blind trial. J Infect Dis 1994; 170:419-24.

110. Smith NH, Cron S, Valdez LM, Chappell Cl, White AC.Combination drug therapy for cryptosporidiosis in AIDS.J Infect Dis 1998;178:900-3.

111. Hewitt RG, Yiannoutsos CT, Higgs ES, Carey JT, Jan Gei-seler P, Soave R, et al. Paramomycin: no more effectivethan placebo for treatment of cryptosporidiosis in pa-tients with advanced human immunodeficiency virus in-fection. Clin Infect Dis 2000;31:1084-92.

112. Romeu J, Miro JM, Sirera G, Mallolas J, Arnal J, Valls ME, etal. Efficacy of octreotide in the management of chronicdiarrhoea in AIDS. AIDS 1991;5:1495.

113. Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treat-ment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptospo-ridiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet1998;351:256-61.

114. Pape JW, Verdier RI, Boncy M, Boncy J, Johnson WD Jr.Cyclospora infection in adults infected with HIV. Clinicalmanifestations, treatment and prophylaxis. Ann InternMed 1994;121:654-7.

115. Alvar J, Canavate C, Gutiérrez-Solar B, Jiménez M, Lagu-na F, López-Vélez R, et al. Leishmania and human imu-nodeficiency virus coinfection: the first 10 years. Clin Mi-crobiol Rev 1997;10:298-319.

116. Laguna F, López-Vélez R, Pulido F, Salas A, Torre-Cisne-ros J, Torres E, et al. Treatment of visceral leishmaniasisin HIV-infected patients: a randomized trial comparingmeglumine antimoniate with amphotericin B. SpanishHIV-Leishmania Study Group. AIDS 1999;13(9):1063-9.

117. Davidson RN, di Martino L, Gradoni L, Giacchino R, Ga-eta GB, Pempinello R, et al. Short-Course treatment of

visceral leishmaniasis with liposomal amphotericin B(AmBisome). Clin Infect Dis 1996;22:938-43.

118. Laguna F, Videla S, Jiménez-Mejías E, Sirera G, Torres-Cisneros J, Ribera E, et al. Amphotericin B lipid complexvs meglumine antimoniate in the treatment of visceralleishmaniasis in HIV-infected patients: a multicenter, openlabel, blinded, randomization, parallel controlled clinicaltrial. 8th CROI, Chicago, 4-8 febrero 2001; abstract 33.

119. Canora Lebrato J, Troncoso García E, Escobar T, Her-nández Quero J. Tratamiento de la coinfección VIH-leishmaniasis visceral con un nuevo régimen de anfote-ricina B liposomal (AMB-L). Med Clín 2001;116:395.

120. Autran B, Carcelaint G, Li TS, Gorochov G, Blanc C, Re-naud M, et al. Restoration of the immune system withanti-retroviral therapy. Immuno Lett 1999;66:207-11.

121. DeSimone JA, Pomerantz RJ, Babinchak TJ. Inflammatory reactions in HIV-1- infected persons after initiation of highlyactive antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2000;133:447-54.

122. Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, O’Donnell JJ, Sattler F,Rao N, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation ofhighly active antiretroviral therapy. Lancet 1997;349:1443-5.

123. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonal JC, Torriani FJ,Shufelt CL, Azen SP, et al. Incidence of inmune recoveryvitritis in cytomegalovirus retinitis patients followinginstitution of successfull highly active antiretroviral the-rapy. J Infect Dis 1999;179:697-700.

124. Martínez E, Gatell J, Moran Y, Aznar E, Buira E, Guelar A,et al. High incidence of herpes zoster in patients withAIDS soon after therapy with protease inhibitors. Clin In-fect Dis 1998;27:1510-3.

125. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, Barlam TF, ReimannKA, Letvin NL, et al. Focal mycobacterial limphadenitis fo-llowing initiation of protease-inhibitor therapy in patientswith advanced HIV-1 disease. Lancet 1998; 351: 252-5.

126. Phillips P, Kwiatkowski MB, Copland M, Craib K, Monta-ner J. Mycobacterial lymphadenitis associated with theinitiation of combination. J Acquir Immune Defic SyndrHum Retrovirol 1999;20:122-8.

127. Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE. Parado-xical worsening of tuberculosis following antiretroviraltherapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit CareMed 1998;158:157-61.

128. Fishman JE, Saraf-Lavi E, Narita M, Hollender ES, Ram-singhani R, Ashkin D. Pulmonary tuberculosis in AIDSpatients: transient chest radiographic worsening afterinitiation of antiretroviral therapy. Am J Roentgenol2000;174:43-9.

129. Miralles P, Berengeuer J, Lacruz C, López JC, Cosin J,Padilla B, et al. Paradoxical Worsening of AIDS-Associa-ted Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Follo-wing HAART. En: Program and abstracts of the 8 th Con-ference on Retroviruses an Opportunistic Infections,Chicago: 4-8 February 2001; abstract 598.

130. John M, Flexman J, French MA. Hepatitis C virus associa-ted hepatitis following treatment of HIV-infecte patientswith HIV protease inhibitors: an immune restoration di-sease? AIDS 1998;12:2289-93.

131. Vento S. Garofano T, Renzini C, Casali F, Ferraro T, Con-cia E. Enhancemet of hepatitis C virus replication and li-ver damage in HIV-coinfected patients on antiretroviraltherapy. AIDS 1998;12:116-7.

132. Weir A, Wansbrough-Jones M. Mucosal Kaposi’s sarcomafollowing protease inhibitor therapy in an HIV-infected pa-tient. AIDS 1997;11:1895-6.

133. Boyraz-Ikiz HD, Witmer JP, Frissen PH. Cytomegalovirus(re)activation plays no role in the ocular vitritis observedafter initiation of highly active antiretroviral therapy.AIDS 1999;13:867.

264


tratamiento de las infecciones de la inmunodeficiencia

Documents