tesis validacion de limpieza hplc

7/25/2019 Tesis Validacion de Limpieza HPLC

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UNIVERSIDAD SIMN BOLVARDECANATO DE ESTUDIOS PROFESIONALESCOORDINACIN DE INGENIERA QUMICA

VALIDACIN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DEL PROCESO DE

MANUFACTURA DE CARAMELOS DE LABORATORIOS ELMOR, S.A.

Por:

MARA LAURA MORALES HENRIQUEZ

INFORME DE PASANTAPresentado ante la Ilustre Universidad Simn Bolvar

como requisito parcial para optar al ttulo de

Ingeniero Qumico

Sartenejas, Enero de 2010


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UNIVERSIDAD SIMN BOLVARDECANATO DE ESTUDIOS PROFESIONALESCOORDINACIN DE INGENIERIA QUMICA

ACTA DE EVALUACIN DEL PROYECTO DE GRADOCDIGO DE LA ASIGNATURA: EP FECHA:___/___/______ESTUDIANTE: CARNET:TTULO DEL TRABAJO:

TUTOR: Prof. CO-TUTOR: Prof.

JURADO: Profs.

APROBADO: REPROBADO:OBSERVACIONES:

El Jurado considera por unanimidad que el trabajo es EXCEPCIONALMENTE BUENO:

SI: NO: En caso positivo, justificar razonadamente:

Jurado Jurado

Tutor Acadmico

Co-Tutor Jurado

Nota: Colocar los sellos de los respectivos Departamentos. Para jurados externos, usar sello de laCoordinacin


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RESUMEN

En la industria farmacutica, la validacin juega un papel importante, debido a que es lagaranta documentada de que los equipos, sistemas y procesos sean correctamente instalados y

operen como se esperaba. La validacin de limpieza provee un alto grado de seguridad de los

procedimientos de limpieza utilizados en la planta remueven correctamente y efectivamente los

residuos de principio activo, detergentes y contaminacin microbiolgica. ste trabajo describe la

validacin del mtodo analtico para la cuantificacin de Cloruro de Cetilpiridinio, para ser

utilizado en la validacin de limpieza en la etapa de toma de muestras. La ejecucin de dicho

mtodo incluye los requisitos exigidos por la USP como: especificidad, lmite de cuantificacin,

linealidad del sistema y mtodo, precisin, exactitud, expresada en sus dos maneras: repetitividad

y reproducibilidad.

Adems se realiz la validacin de limpieza del rea de manufactura de caramelos, para de

sta forma garantizar que el procedimiento de limpieza es efectivo y que el detergente utilizado

en la limpieza es efectivo a la hora de remover el principio activo.

Las actividades realizadas incluyeron redaccin de protocolos de validacin, as como

protocolos de calificaciones de los equipos del rea involucrada, para as verificar que los equiposcumplan correctamente con los requisitos de validacin del proceso completo.

Luego de la realizacin de las calificaciones, validaciones de mtodo y limpieza, se determin

que los procedimientos de limpieza del rea involucrada son efectivos y cumplen su objetivo

principal, adems de garantizar que los equipos del rea estn calificados tanto para la

instalacin, operacin y desempeo.

Palabras claves: Protocolo de validacin de limpieza, cloruro de cetilpiridinio, validacin,

mtodo analtico, calificaciones, caramelos.


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AGRADECIMIENTOS

Este trabajo especial de grado, se lo dedico a mi mami Mary, mi mejor amiga, mi compaera y

mi confidente, por su gran apoyo en todo lo que me propongo, por ensearme que no hay nada

imposible en la vida. Por ti, por nosotras logr este objetivo. Te amo!

A mi pap, desde donde ests s que ests orgulloso de mi, lo logramos papi! Un Ingeniero

ms en la familia! por ser mi ejemplo a seguir, por ser mi pilar sin presencia, por ser mi

inspiracin.

A mi novio Freddy por su apoyo incondicional, su amor brindado en estos aos, gracias por

siempre estar all apoyndome, dndome siempre una palabra de aliento. Por siempre ayudarme a

levantar cuando pens que no poda ms. Gracias!

A mi familia, a mi hermano Pedro, mi lala, mi abuelito Esteban, mis tos, tas, primos y

primas, a Mamapepa por siempre brindarme y apoyarme en todos mis proyectos, mis sobrinos

Valentina y Rogelio Enrique por siempre dibujarme una sonrisa aunque el da haya sido muy

difcil, a mi mana del alma Soraya, por apoyarme siempre y darme nimos. Al Sr. Freddy, la Sra.

Omaira, Paola y Rogelio por hacerme sentir como en casa luego de una larga noche de estudio.

A la profesora Yamilet, por tener la paciencia necesaria para corregirme este libro.

A toda la gente de Elmor, por brindarme esta oportunidad de pasar estas ltimas semanas de

mi carrera con ustedes, por hacerme sentir como en casa en momentos difciles, en especial a

Ninozka, Miguel, Mariely, Jean Carlos, Laura, Elieser, Gregorio, Gaby y Milton y a todo el

departamento de aseguramiento de la calidad por ayudarme tanto a lograr este objetivo.

A mis amigos por demostrarme que en la universidad todava existen amigos para toda la vida,

Muriel, Carlitos, Ale, Manuel, Tico, Dany, El negro, a mis manas del alma, por entendermedurante todos estos 5 aos, Geysel, Mariam y la Chapo, que a pesar de no poder vernos todos los

das, cuando las necesit estaban siempre all! Las adoro!.


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NDICE GENERAL

RESUMEN ....................................................................................................................................iv

AGRADECIMIENTOS ................................................................................................................. vNDICE GENERAL .....................................................................................................................vi

INDICE DE TABLAS ................................................................................................................viii INDICE DE FIGURAS ................................................................................................................ix LISTA DE SIMBOLOS Y ABREVIATURAS............................................................................ x

INTRODUCCION ......................................................................................................................... 1

CAPITULO 1: Descripcin de la Empresa ................................................................................. 3

CAPITULO 2: Marco terico ....................................................................................................... 62.1. Buenas Prcticas de Manufactura ..................................................................................... 62.2. Validacin ......................................................................................................................... 8

2.2.1.

Plan Maestro de Validacin (PMV)........................................................................... 8

2.2.1.1.

Calificacin de equipos, sistemas crticos e instalacin ..................................... 82.2.1.2. Validacin de Mtodo analtico........................................................................ 11

2.2.1.3. Validacin de limpieza ..................................................................................... 162.2.1.4. Validacin de Procesos..................................................................................... 24

CAPITULO 3: Descripcin del Proceso de Manufactura de Caramelos ............................... 26

CAPITULO 4: Desarrollo de la metodologa de Validacin de Procesos ............................... 29

4.1. Validacin del mtodo analtico, anlisis de trazas de limpieza..................................... 294.1.1. Lmite de Cuantificacin: ........................................................................................ 324.1.2. Especificidad:........................................................................................................... 334.1.3. Linealidad del Sistema:............................................................................................ 334.1.4.

Precisin del Sistema: .............................................................................................. 33

4.1.5.

Linealidad del Mtodo: ............................................................................................ 334.1.6.

Precisin y exactitud del mtodo: ............................................................................ 34

4.1.7. Robustez................................................................................................................... 344.2. Validacin de limpieza.................................................................................................... 34

4.2.1. Pre-requisitos ........................................................................................................... 344.2.2.

Seleccin de producto peor caso ........................................................................ 34

4.2.3.

Seleccin de equipo peor caso y puntos de muestreo......................................... 35

4.2.4. Clculo de lmite de aceptacin ............................................................................... 354.2.5. Validacin final........................................................................................................ 35

4.3. Calificacin de instalacin, operacin y desempeo ...................................................... 36CAPITULO 5: Resultados y anlisis de resultados .................................................................. 38

5.1.

Validacin del mtodo analtico...................................................................................... 385.1.1.

Resultados Limite de Cuantificacin ....................................................................... 38

5.1.2. Resultados de Especificidad .................................................................................... 405.1.3. Resultados de Linealidad del Sistema: .................................................................... 415.1.4. Resultados de Precisin del Sistema:....................................................................... 455.1.5.

Resultados de Linealidad del Mtodo:..................................................................... 46

5.1.6.

Resultados de Precisin, Exactitud y Robustez del Mtodo.................................... 50

5.2.

Validacin de limpieza.................................................................................................... 56

5.2.1. Pre-requisitos ........................................................................................................... 575.2.2. Seleccin de producto peor caso .......................................................................... 585.2.3. Seleccin de puntos de muestreo ............................................................................. 59

5.2.4.

Clculo de lmites de aceptacin permisibles .......................................................... 59


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5.2.5.

Validacin Final....................................................................................................... 60

5.3.

Calificacin de instalacin, operacin y desempeo ...................................................... 63

5.3.1. Calificacin de Instalacin....................................................................................... 645.3.2. Calificacin de Operacin y Desempeo: ............................................................... 65

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES......................................................................... 67

REFERENCIAS ........................................................................................................................... 68

APENDICE A............................................................................................................................... 69

APENDICE B ............................................................................................................................... 71

APENDICE C............................................................................................................................... 72APENDICE D............................................................................................................................... 73APENDICE E ............................................................................................................................... 84APENDICE F ............................................................................................................................... 86

APENDICE G .............................................................................................................................. 87

APENDICE H .............................................................................................................................. 88


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INDICE DE TABLAS

Tabla 3.1: Carcter txico (7) ........................................................................................................ 17

Tabla 3.2: Caractersticas bsicas de los materiales ms comunes en los equipos farmacuticos.21Tabla 3.3: Tipos de hisopos utilizados en la industria farmacutica ............................................. 23

Tabla 4.1: Condiciones cromatogrficas ....................................................................................... 31Tabla 5.1: Limites de aceptacin de principio activo .................................................................... 38Tabla 5.2: Resultados para el lmite de cuantificacin. ................................................................. 39

Tabla 5.3: Resultados Especificidad .............................................................................................. 41

Tabla 5.4: Resultados de Linealidad del sistema ........................................................................... 44

Tabla 5.5: Tabla de resultados de Linealidad del mtodo ............................................................. 45Tabla 5.6: Resultados de la precisin del sistema ......................................................................... 46Tabla 5.7: Parmetro evaluados de precisin del sistema.............................................................. 46Tabla 5.8: Datos de Linealidad del mtodo ................................................................................... 49

Tabla 5.9: Datos de Analista 1....................................................................................................... 53Tabla 5.10: Resultados de analista 1.............................................................................................. 53

Tabla 5.11: Datos de analista 2...................................................................................................... 55Tabla 5.12: Resultados de analista 2.............................................................................................. 55Tabla 5.13: Recopilacin de resultados robustez........................................................................... 56

Tabla 5.14: Resultados Finales de Robustez ................................................................................. 56

Tabla 5.15: Toxicidad de componentes ......................................................................................... 58Tabla 5.16: Matriz de seleccin de producto peor caso ............................................................. 59Tabla 5.17: Lmites de aceptacin permisibles en la Validacin de Limpieza.............................. 59Tabla 5.18: Resultados Finales de Validacin de Limpieza .......................................................... 62


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INDICE DE FIGURAS

Figura 1.1 Organigrama de la Empresa .......................................................................................... 4

Figura 2.1 Proceso de fabricacin de la industria farmacutica (4)................................................ 7Figura 2.3: Esquema de un cromatgrafo lquido de alta resolucin. ........................................... 12

Figura 2.4: Cromatograma de ejemplo. ......................................................................................... 13Figura 4.1: Esquema de Validacin de Proceso ............................................................................ 29Figura 4.2: Esquema de Validacin Final de Limpieza................................................................. 36

Figura 5.1: Cromatograma de lmite de Cuantificacin................................................................. 39

Figura 5.2: Cromatograma de solucin estndar ........................................................................... 39

Figura 5.3: Cromatograma de Especificidad ................................................................................. 40Figura 5.4: Cromatograma de solucin estndar ........................................................................... 41Figura 5.5: Cromatograma de Solucin 50%:................................................................................ 42Figura 5.6: Cromatograma de Solucin 75%:................................................................................ 42

Figura 5.7: Cromatograma de Solucin 100%:.............................................................................. 42Figura 5.8: Cromatograma de Solucin 150%:.............................................................................. 43

Figura 5.9: Cromatograma de Solucin 200%:............................................................................. 43Figura 5.10: Cromatograma de Solucin estndar......................................................................... 43Figura 5.11: Linealidad de absorbancia vs. Concentracin terica. .............................................. 44

Figura 5.12: Cromatograma de Precisin del Sistema................................................................... 45

Figura 5.13: Cromatograma de Solucin 65%............................................................................... 46Figura 5.14: Cromatograma de Solucin 85%............................................................................... 47Figura 5.15: Cromatograma de Solucin 100%............................................................................. 47Figura 5.16: Cromatograma de Solucin 150%............................................................................. 47Figura 5.17: Cromatograma de Solucin 200%............................................................................. 48

Figura 5.18: Cromatograma de Solucin Estndar ........................................................................ 48Figura 5.19: Concentracin terica del analito vs. Absorbancia ................................................... 48

Figura 5.20: Cromatograma y tabla para hisopos de rayn ........................................................... 50Figura 5.21: Cromatograma y tabla para hisopos de dacrn ......................................................... 51Figura 5.22: Cromatograma de Solucin 75%............................................................................... 52Figura 5.23: Cromatograma de Solucin 100%............................................................................. 52

Figura 5.24: Cromatograma de Solucin 125%............................................................................. 52

Figura 5.25: Cromatograma de Solucin Estndar ........................................................................ 53Figura 5.26: Cromatograma de Solucin 75%............................................................................... 54Figura 5.27: Cromatograma de Solucin 100%............................................................................. 54Figura 5.28: Cromatograma de Solucin 125%............................................................................. 54

Figura 5.29: Cromatograma de Solucin Estndar ........................................................................ 55Figura 5.30: Cromatograma Lote 1 (Puntos 1-22 y 27-29) ........................................................... 60

Figura 5.31: Cromatograma Lote 1 (Puntos 23-26 y 30-32) ......................................................... 60Figura 5.32: Cromatograma de Solucin Estndar Lote 1............................................................. 61Figura 5.33: Cromatograma Lote 2 (Puntos 1-22 y 27-29) ........................................................... 61Figura 5.34: Cromatograma Lote 2 (Puntos 23-26 y 30-32) ......................................................... 61

Figura 5.35: Cromatograma de Solucin Estndar Lote 2............................................................. 61

Figura 5.36: Cromatograma Lote 3 (Puntos 1-22 y 27-29) ........................................................... 61

Figura 5.37: Cromatograma Lote 3 (Puntos 23-26 y 30-32) ......................................................... 62Figura 5.38: Cromatograma de Solucin Estndar Lote 3............................................................. 62


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x

LISTA DE SIMBOLOS Y ABREVIATURAS

BPM: Buenas Prcticas de Manufactura

FDA: Administracin de Alimentos y Frmacos de los Estados Unidos (Food

and Drug Administration)

IQ: Calificacin de Instalacin

OQ: Calificacin de Operacin

PQ: Calificacin de Desempeo

CCP: Cloruro de Cetilpiridinio

USP: Farmacopea de los Estados Unidos

SACOP: Solicitud de accin correctiva o preventivaHPLC: Cromatografa lquida de alta resolucin


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1

INTRODUCCION

La industria farmacutica es un sector dedicado a la fabricacin y preparacin de productos

qumicos medicinales para la prevencin o tratamiento de las enfermedades (1). El sistema del

aseguramiento de la calidad adecuado para la fabricacin de medicamentos tiene como funciones

principales asegurar que los medicamentos se disean de forma que se tenga en cuenta lo

requerido por las Buenas Prcticas de Manufactura, adems dicho sistema se encarga de realizar

todos los controles necesarios de los productos intermedios, validaciones etc., entre otras

disposiciones generales del sistema del aseguramiento es la autoinspeccin y/o auditoria de

calidad que evala peridicamente la efectividad y aplicabilidad del sistema de garanta de

calidad (2)

Actualmente la validacin en Laboratorios Elmor es una herramienta fundamental para el

sistema del aseguramiento de la calidad, sta consiste en establecer una evidencia documentada

que provea un alto grado de garanta de que un proceso especfico producir, de forma

consistente, un producto que cumpla con sus especificaciones predeterminadas y atributos de

calidad.

Por la exigencia de las BPM, la validacin de limpieza de cada una de las reas es fundamental

para la calidad final de producto, es por ello que se procedi a realizar la validacin de limpieza

del rea de caramelos para as obtener evidencia documentada que provea un alto grado de

seguridad que los procedimientos de limpieza utilizados en la planta de manufactura,

especficamente en el rea de caramelos, pueden remover efectivamente los residuos que afecten

la calidad del producto final.

El alcance principal de ste informe se presenta a continuacin:

Objetivo General:

1. Validar los procedimientos de limpieza de los equipos involucrados en el proceso de

manufactura de caramelos de Laboratorios Elmor S.A.

Objetivos Especficos:

1. Estudiar acerca de las Normas de BPM y Validacin Farmacutica

2. Evaluar el procedimiento de limpieza de los equipos del rea de manufactura de

caramelos.


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2

3. Elaborar el protocolo de validacin de limpieza correspondiente al rea de manufactura de

caramelos.

4. Realizar los pasos necesarios para la ejecucin del protocolo de validacin de limpieza delrea de manufactura de caramelos.

Para poder lograr los objetivos anteriormente planteados, surgi la necesidad de la validacin

de un mtodo analtico que permitiera analizar las trazas de limpieza para dicha rea, por lo que

con la aprobacin del departamento de calidad se plantearon los siguientes objetivos:

1. Validar el mtodo analtico de trazas de limpieza del producto peor caso en el proceso

de manufactura de caramelos de Laboratorios Elmor S.A.

2. Elaborar el protocolo de validacin de mtodo analtico de trazas correspondiente al

producto peor caso del rea de manufactura de caramelos.

3. Realizar los pasos necesarios para la ejecucin del protocolo de validacin del mtodo

analtico de trazas de limpieza del producto peor caso en el proceso de manufactura de

caramelos.

Adicionalmente al objetivo principal, se realizaron la recalificaciones de instalacin, operacin

y desempeo de los equipos involucrados del rea de manufactura y empaque primario de

caramelos.


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CAPITULO 1

DESCRIPCIN DE LA EMPRESA

Laboratorios Elmor, S.A. inici actividades en 1959, cuando dos empresarios con visin

futurista fundaron en la ciudad de Caracas, una empresa farmacutica de representaciones y

manufactura denominada Elmor, S.A.

Cinco aos ms tarde, en 1964, Elmor realiza un importante aporte al tratamiento de las

enfermedades respiratorias con el lanzamiento de PEREBRON primer y nico antitusgeno que

acta sobre la causa que produce la tos. En 1967 se lanza TANTUM, que desde su aparicin ha

desempeado un papel fundamental en el prestigio de la organizacin.

En la dcada de los 60s se realiza el lanzamiento de TACHIPIRIN, que en la actualidad es

uno de los productos ms vendidos en el mercado farmacutico popular venezolano.

DOBETIN, presentado en los aos 70, es la primera vitamina B12 en altas concentraciones

disponible entre los venezolanos.

En 1979 fue construida la planta farmacutica, la cual est ubicada en Guacara. En estos

momentos es una de las plantas de manufactura farmacutica ms grande y moderna del pas.

Posee capacidad para fabricar la mayora de las formas farmacuticas: lquidos, tabletas,

cpsulas, polvos, ungentos, cremas, caramelos y supositorios. El rea construida es de

aproximadamente 10.000 m2, adems de 8.000 m2 de almacn y terrenos suficientes para futuras

ampliaciones.

A principios del ao 2000 Corporacin IVAX, una compaa farmacutica multinacional,

complet la adquisicin de cuatro compaas farmacuticas latinoamericanas cuidadosamente

seleccionadas a travs de un anlisis de capacidades de produccin y comercializacin,

estrategias de crecimiento y solidez financiera. Una de ellas fue Laboratorios Elmor, S.A.

Laboratorios Elmor S.A., se caracteriza por su eficiencia y productividad, cumpliendo con los

ms estrictos controles de calidad basados en las normas mundiales y superiores a los exigidos


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4

por nuestras autoridades sanitarias.

Laboratorios Elmor S.A., tiene como visin llegar a ser lder en el mercado nacional, centro

Amrica y del Caribe orientando sus recursos econmicos y humanos a la investigacin ydesarrollo de nuevos productos farmacuticos con la tecnologa venezolana.

La misin de LABORATORIOS ELMOR S.A. es fabricar productos farmacuticos de alta

calidad, ofreciendo avances tecnolgicos y cientficos a precios razonables que permitan

satisfacer al cliente y a la organizacin, con la finalidad de contribuir en una forma activa con el

mejoramiento de la salud y siempre proponiendo el servicio a la comunidad.

Cabe destacar que uno de sus valores es proporcionar el mejor servicio a la poblacin

venezolana en el sector salud, mediante mejores productos, presentaciones, posologas yprecios accesibles y garantizando a sus trabajadores un ambiente sano, con posibilidades de

formacin empresarial.

Laboratorios Elmor S.A., tiene una serie de polticas y objetivos entre los cuales est mantener

la excelencia de los productos, mediante la implantacin de tcnicas adecuadas, tomando en

cuenta los objetivos fijados, mantener una escala promedio de salario favorable para el personal y

un buen funcionamiento del sistema organizacional para obtener una mayor rentabilidad en la

organizacin y hacer los productos competitivos en el mercado, tanto en calidad como en precios;para alcanzar la satisfaccin total de los clientes, asegurar la prosperidad y el bienestar de los

empleados, accionistas y clientes de la empresa (3).

El organigrama de la empresa se muestra en la figura 1.1.

Figura 1.1 Organigrama de la Empresa

DIRECCIONGENERAL

DIRECCIONDE CALIDAD

DIRECCIONDE PLANTA

LIBERACION DEPRODUCTOS

ASIS. DIRECCIONCALIDAD

ASEGURAMIENTO

DE LA CALIDAD

CONTROL DECALIDAD

VALIDACION

DOCUMENTACION

PLANIFICACION

PROCESOS

CONTRALORIA

MANUFACTURA

COMPRAS

COSTOS

MANTENIMIENTO


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El sistema del aseguramiento de la calidad adecuado para la fabricacin de medicamentos

tiene como funciones principales asegurar que los medicamentos se disean de forma que se

tenga en cuenta lo requerido por las Buenas Prcticas de Manufactura, adems dicho sistema se

encarga de realizar todos los controles necesarios de los productos intermedios, validaciones etc.,

entre otras disposiciones generales del sistema del aseguramiento es la autoinspeccin y/o

auditoria de calidad que evala peridicamente la efectividad y aplicabilidad del sistema de

garanta de calidad.

En el siguiente captulo se mostrarn los fundamentos tericos para poder cumplir con el

objetivo general.


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CAPITULO 2

MARCO TEORICO

La industria farmacutica es un sector dedicado a la fabricacin y preparacin de productos

qumicos medicinales para la prevencin o tratamiento de las enfermedades. Dentro de las

operaciones de fabricacin farmacutica se puede distinguir la produccin bsica del principio

activo a granel y la fabricacin farmacutica de formas galnicas conocida con el nombre de

medicamentos. Un medicamento es un frmaco integrado en una forma farmacutica y destinado

a su utilizacin en las personas o en los animales, dotado de propiedades para prevenir,

diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funciones corporales

o al estado mental, todo ello por la va de administracin adecuada, y con la dosificacin de

frmaco prevista (4).

Durante la fabricacin farmacutica de estos medicamentos se combinan principios activos y

materiales inertes para producir diferentes formas galnicas (p. ej., Comprimidos, cpsulas,

lquidos, polvos, cremas y caramelos) (4). En la figura 2.1 se esquematiza el proceso de

fabricacin de un medicamento. Los componentes que presenta un medicamento para la

administracin de la misma son: los principios activos y los excipientes.

2.1. Buenas Prcticas de Manufactura

Se refieren a un sistema integral de Control Gerencial incluyente de un conjunto delineamientos y principios mnimos (mtodos, locales y controles empleados en la manufactura,

empaque, almacenamiento, distribucin, etc.) los cuales estn destinados a garantizar que los

productos farmaceuticos son consistentemente producidos y controlados a los estndares de

calidad apropiados para su uso y de acuerdo a lo sealado en las especificaciones del producto.

Las Buenas Prcticas de Manufactura son parte esencial del aseguramiento de la calidad, la

cual garantiza que los productos sean consistentemente producidos y controlados segn los

estndares de calidad apropiados. Las BPM tienen como objetivo principal disminuir riesgos


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asociados a produccin de medicamentos tales como: contaminacin cruzada y confusin o

equivocaciones. Las BPM agrupa factores como:

Todos los procesos de manufactura estn claramente definidos, revisados yconstantemente fabricados bajo las mismas condiciones.

Calificacin y validacin realizadas.

Todos los recursos necesarios que incluyen: personal calificado y entrenado,

espacios adecuados, equipos y servicios ptimos, materiales y etiquetas

apropiadas, instrucciones y procedimientos aprobados y personal, laboratorios y

equipamiento de control adecuados.

Instrucciones y procedimientos deben ser escritos en un lenguaje claro y preciso.

Los operadores deben ser entrenados en base a las instrucciones y procedimientos.

Figura 2.1 Proceso de fabricacin de la industria farmacutica (4)


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2.2. Validacin

El concepto de validacin surgi cuando la FDA (Food and Drug Administration) revis las

normas relativas al control de la fabricacin de los productos farmacuticos, estas normas son las

conocidas como las BPM. En 1978, la palabra validacin apareci por primera vez, aos despus

en un documento de la FDA se defina la validacin de forma sencilla: es el acto documentado de

probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce

realmente al resultado esperado (5); en los aos posteriores se han aadido ideas que pudieron

parecer novedosas, en las que se pueden destacar la necesidad de documentar el proceso de

validacin, es decir disponer de todo por escrito, la necesidad de que provea un alto grado de

seguridad de proceso y la necesidad de que el proceso producir repetidamente productos aptos,es decir que cumplan con especificaciones. Finalmente, el programa de validacin queda

formalizado con la documentacin que demuestra que las pruebas realizadas dan una uniformidad

entre lotes y stos cumplen los criterios de calidad.

Un trmino ligado a los estudios de la validacin es aplicar la filosofa del peor caso, este

estudio proporciona los intervalos seguros para el proceso, es decir aquellos que aseguran que

siempre se obtendr producto correcto. El peor caso es un conjunto de condiciones que abarcan

circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de

procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o

producto en comparacin con condiciones ideales.

2.2.1. Plan Maestro de Validacin (PMV)

El Plan de validacin es un documento que atae al establecimiento en su totalidad y en que

describe que equipos, mtodos y procedimientos habrn de validarse y cuando lo sern. En el

documento deber especificarse la forma de presentacin necesaria para cada documento de

validacin, e indicar el tipo de informacin deber reflejarse en cada documento.

El Plan de Validacin incluye los siguientes puntos:

2.2.1.1. Calificacin de equipos, sistemas crticos e instalacin

Un programa de validacin debe comenzar con la calificacin de los equipos. Calificacin se

entiende como la ejecucin de pruebas realizadas para demostrar que estos equipos, sistemas o

instalaciones se encuentran dentro de las especificaciones pre-establecidas y que sus variables


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crticas se encuentran controladas.

Calificacin de Instalacin (IQ)

El alcance de esta calificacin es verificar que el equipo, sistema o instalacin cumplecon el criterio de diseo original aprobado y que ha sido instalado de acuerdo a sus

especificaciones. Asimismo, verificar que se cuenta con toda la documentacin apropiada

(manuales, planos, certificados, etc.)

El protocolo de Calificacin de Instalacin incluye lo siguiente:

Descripcin del equipo, sistema o la instalacin y los elementos que lo

componen.

Verificacin de la aprobacin del Archivo de Ingeniera (para sistemas o

instalaciones nuevos; no aplicable para equipos)

Verificacin de planos, tanto de diseo como finales respecto a la instalacin

fsica

Verificacin de que los materiales en contacto con producto cumplan con las

BPM

Verificacin de que los servicios conectados al equipo, sistema o instalacincumplen con lo especificado en el diseo.

Verificacin de la calibracin de los instrumentos crticos instalados.

Verificacin de la documentacin del equipo/sistema/instalacin (orden de

compra, manuales, lista de repuestos, certificados, etc.)

Verificacin de la informacin de los componentes principales que conforman

el equipo/sistema/instalacin segn el Archivo de Ingeniera y/o manuales.

En el caso de equipos o sistemas crticos que involucren sistemas

computarizados, se incluye la verificacin del software (versin,

establecimiento de niveles de seguridad y contraseas, pantallas, entradas y

salidas, entre otros).

Calificacin de Operacin (OQ)

El alcance de la Calificacin de Operacin (OQ) es probar de forma documentada que


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10

los componentes del equipo, sistema o instalacin funcionan de acuerdo con los rangos

definidos en las especificaciones tcnicas. Las actividades de Calificacin de operacin

para equipos o sistemas crticos consisten en:

Verificacin de la culminacin de la ejecucin del Protocolo de IQ sin

desviaciones crticas.

Verificacin de la calibracin de los instrumentos requeridos para realizar las

pruebas de operacin.

Verificacin de los procedimientos estndar de operacin correspondientes al

equipo o sistema, los cuales deben estar redactados al menos en su versin

inicial.

Verificacin de la correcta operacin de:

Pruebas de encendido y apagado normales de cada componente.

Pruebas de encendido y apagado de emergencia de cada componente.

Pruebas bajo condiciones lmites de operacin del equipo/sistema y dentro de los

rangos de operacin normal.

Pruebas de alarmas.

Pruebas de falla de alimentacin de servicios.

Funciones de monitoreo y control

En el caso de equipo o sistemas crticos que involucren sistemas computarizados, se

incluye la verificacin de respaldo de la informacin almacenada por alteracin en

la comunicacin.

Calificacin de Desempeo (PQ)

La calificacin de desempeo es la evidencia documentada que un equipo o sistema

crtico puede operar de manera reproducible dentro de unos lmites establecidos tomando

en cuenta las variaciones normales de las condiciones externas. Las actividades de

Calificacin de Desempeo para Equipos / Sistemas Crticos consisten en:

Verificacin de la culminacin de la ejecucin del Protocolo de OQ sin


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11

desviaciones crticas.

Verificacin de la calibracin de los instrumentos requeridos para realizar las

pruebas de desempeo.Sistemas Crticos: verificacin de los parmetros crticos de calidad del aire,

agua, etc. por un perodo de tiempo prolongado con la finalidad de demostrar la

reproducibilidad de su comportamiento.

Equipos: comportamiento del equipo cuando est cargado con producto.

Evaluacin de operacin y alarmas.

2.2.1.2. Validacin de Mtodo analtico

El mtodo analtico se define como la adaptacin especfica de una tcnica analtica para un

propsito de medicin seleccionado, el mtodo analtico se valida cuando: la medicin analtica

es importante (costo, salud, remediacin, legal, etc.), por la obligacin profesional del analista, el

cliente espera confiar en los resultados informados y generalmente los cuestiona cuando aparece

algn conflicto (aqu el analista debe demostrar que ha informado la respuesta correcta para la

parte analtica del problema del cliente, por la confianza con que el cliente necesita tomar

decisiones en base a los resultados analticos, la toma de muestras: si el laboratorio no puede

tomar la muestra o no tiene influencia sobre ello, los resultados deben informarse sobre la base de

las muestras como fueron recibidas y destacar este hecho en el informe.

Un mtodo analtico debe validarse cuando se necesita verificar que sus parmetros de aptitud

son adecuados para usar para un problema analtico particular. Por ejemplo, cuando se desarrolla

un mtodo nuevo, cuando se revisa un mtodo ya establecido para mejorar o extender a un nuevo

problema, cuando el control de calidad indica que el mtodo en uso est cambiando con el

tiempo, cuando se usa un mtodo ya establecido en un laboratorio diferente o con diferente

analista o con diferente instrumental y para demostrar la equivalencia entre 2 mtodos, por

ejemplo, un mtodo nuevo y una norma.

El mtodo a validar se realizar a travs de la Cromatografa lquida de alta resolucin.

Cromatografa Lquida de alta resolucin (HPLC)

La cromatografa es un mtodo, usado primariamente para la separacin de los

componentes de una muestra, en la cual los componentes se distribuyen en dos fases, una


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12

de las cuales es estacionaria, mientras que la otra es mvil (19).

En la figura 2.3, se observa los componentes bsicos de un cromatgrafo lquido de alta

resolucin:

Figura 2.3: Esquema de un cromatgrafo lquido de alta resolucin.

Las propiedades cromatogrficas la clasificaremos segn los siguientes parmetros:

Fase mvil

Se debe tener en cuenta que no todos los solventes son adecuados para trabajar en el

HPLC, ya que la condicin de estado lquido no es suficiente por s misma para que una

sustancia se pueda emplear como fase mvil. Un solvente apropiado para el HPLC debe

cumplir como los que se muestran a continuacin:

Alto poder solubilizante de las muestras

Baja reactividad

Compatibilidad con el detector utilizado

Adecuado punto de ebullicin

Baja viscosidad


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13

Seguridad

Alto grado de pureza

Columna cromatogrfica

La cromatografa en fase normal puede efectuarse sobre partculas totalmente porosas

de slice, almina o materiales de fase ligada cuyo comportamiento responde a esta

modalidad, es decir, dado que la polaridad de los rellenos de fase ligada no es tan alta

como la de silicagel o la de almina, es posible utilizar una columna de grupos ciano

fases mviles de polaridad menor al de grupo CN con lo cual el comportamiento ser el

de la fase mvil normal (20).

Cromatograma

Seal que produce un detector cuando responde a la presencia de un analito. Consiste

en la serie de picos, los cuales indican la cantidad de componentes separados. A partir de

dicho cromatograma se obtienen parmetros analticos cualitativos y cuantitativos.

Figura 2.4: Cromatograma de ejemplo.

Algunas de las definiciones representativas en un cromatograma son las siguientes:

Pico: seal del detector cuando se eluye un compuesto. Si la separacin es

incorrecta aparecen picos solapados.

Lnea Base: seal cuando por la columna slo pasa fase mvil

Tiempo de Retencin (Tr): tiempo que tarda en aparecer el mximo de un pico.

Tiempo que tarda un compuesto en salir de la columna.

Tiempo muerto (Tm): tiempo de retencin de una sustancia no retenida

Tiempo de retencin reducido (Tr): tiempo de retencin menos el tiempo


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14

muerto.

El procedimiento para establecer por medio de estudios de laboratorio una base de datos que

demuestren cientficamente que un mtodo analtico tiene las caractersticas de desempeo que

son adecuadas para cumplir los requerimientos de las aplicaciones analticas pretendidas. Implica

la demostracin de la determinacin de las fuentes de variabilidad y del error sistemtico y al zar

de un procedimiento, no solo dentro de la calibracin sino en el anlisis de muestras reales. (6)

Para validar el mtodo analtico, deben realizarse una serie de pruebas para evaluar su

desempeo, tales como: (3)

Especificidad:

Habilidad de evaluar inequvocamente el analito en presencia de componentes que se

puede esperar que estn presentes. Tpicamente stos pueden incluir impurezas, productos

de degradacin, el solvente de recobro, placebo, etc.

Lmite de Cuantificacin:

Cantidad ms pequea del analito en una muestra que puede ser cuantitativamente

determinada con exactitud aceptable. Es un parmetro del anlisis cuantitativo para niveles

bajos de compuestos en matrices de muestra y se usa particularmente para impurezas y

productos de degradacin. Se expresa como concentracin del analito.

Precisin del sistema:

Expresa la cercana entre el valor que es aceptado, sea como un valor convencional

verdadero (material de referencia interno de la firma), sea como un valor de referencia

aceptado (material de referencia certificado o estndar de una farmacopea) y el valor

encontrado (valor promedio) obtenido al aplicar el procedimiento de anlisis un cierto

nmero de veces.

Linealidad del sistema:

mbito entre la menor y la mayor concentracin de analito en la muestra (incluyendo

stas concentraciones) para las cuales se ha demostrado que el procedimiento analtico tiene

el nivel adecuado de precisin, exactitud y linealidad.

Precisin del mtodo:

Expresa la cercana de coincidencia (grado de dispersin) entre una serie de mediciones

obtenidas de mltiples muestreos de una misma muestra homognea bajo condiciones


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15

establecidas. Puede considerarse a tres niveles: repetibilidad, precisin intermedia y

reproducibilidad. Debe determinarse utilizando muestras originales y homogneas. Sin

embargo, si no es posible obtener una muestra homognea puede ser determinada usando

muestras separadas o una disolucin de la muestra.

Linealidad del mtodo:

Habilidad (dentro de un mbito dado) del procedimiento analtico de obtener resultados

de prueba que sean directamente proporcionales a la concentracin de analito en la muestra.

Precisin (repetibilidad) y exactitud del mtodo:

Precisin obtenida bajo las mismas condiciones de operacin en un intervalo corto de

tiempo (mismo da), por un mismo analista, en la misma muestra homognea y en el mismo

equipo. Expresa la precisin entre laboratorios como resultado de estudios

interlaboratoriales diseados para estandarizar la metodologa

Robustez:

Medida de la capacidad de un procedimiento analtico de permanecer inafectado por

pequeas pero deliberadas variaciones en los parmetros del mtodo, tales como: cambiode analista, cambio de equipo, condiciones ambientales, etc. y provee una indicacin de su

fiabilidad en condiciones de uso normales.

Clculo de lmites de aceptacin de contaminante:

Limite en el producto:

maxB

minA

1

D

1000.D.001,0L = (3.1)

Donde:

L1= Lmite de presencia del producto A en el B (ppm)=

minAD Dosis mnima diaria del producto A (mg/da)

=max

BD Dosis mxima diaria del producto B (mg/da)

1000 = Factor de conversin para convertir unidades de mg a g. (1000mg/g)

Lmite por superficie:


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16

compartida

B12 S

T.LL =

(3.2)

Donde:

L2= Lmite por superficie (mg/cm2)

L1=Lmite de presencia del producto A en el B (ppm)

TB=Tamao del lote del producto B (mg)

Scompartida= Superficie compartida de equipos (cm2) (ver apndice D)

Lmite de la muestra a analizar:

solvente

hisopada23 V

A.LL =

(3.3)

Donde:

L3= Lmite en la muestra a analizar (mg/ml)

L2= Lmite por superficie (mg/cm2)

Ahisopada= rea superficial a muestrar con hisopo 25 cm2

Vsolvente= Volumen de solvente de recobro 10 ml

2.2.1.3. Validacin de limpieza

Segn Sanz (8), la validacin de limpieza es el proceso por el que se establece una evidencia

documental de que, un determinado proceso de limpieza reduce de manera constante los residuos

en la superficie del equipo, a un nivel pre-establecido.

Algunas de los conceptos bsicos en la validacin de limpieza se definen a continuacin:

Dosis Letal:

La dosis letal, tambin conocida por sus siglas en ingls LD (lethal dose), es una forma

de expresar el grado de toxicidad de una sustancia o radiacin. Como la resistencia a una

sustancia o una radiacin puede variar de un sujeto a otro, se expresa como la dosis tal a la

que de una poblacin de muestra dada, un porcentaje dado muere.

Como norma general se utiliza la dosis semi-letal o LD50 que indica en toxicologa los

miligramos de una sustancia necesarios por kilogramo de peso de un animal para matar al


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17

50% de la poblacin.

Dosis letal mediana para la toxicidad aguda por ingestin es la dosis nica obtenida

estadsticamente de una sustancia de la que cabe esperar que, administrada por va oral,cause la muerte de la mitad de un grupo de ratas albinas adultas jvenes en el plazo de 14

das. El valor de la LD50 se expresa en trminos de masa de la sustancia suministrada por

peso de animal sometido al ensayo (mg/kg).

Los valores de LD50 dependen de varios factores: el sistema biolgico o animal, la raza,

sexo, edad, dieta, etc.

En la siguiente tabla se presenta el carcter txico:

Tabla 3.1: Carcter txico (7)

DL50 Rata

(mg/kg)

DL50 Conejo

(mg/kg)

Posibilidad dosis letal

humano

Extremadamente 1 5 50 mg

Altamente 1-50 5-50 4 ml

Moderadamente 50-500 50-350 30 g

Ligeramente 500-5000 350-3000 250 g

Atxico 5000-15000 3000-25000 1 lInocuo > 15000 > 25000 > 1 l

Peor caso

Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e

inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que

plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con

condiciones ideales.

En 2005, Sanz (7) seala que una vez elegido el contaminante a buscar, se tiene que

sealar por dnde circula y realizar un mapa detallado de proceso que indique claramente

por qu equipos, mquinas, tuberas, vlvulas, juntas y dems partes recorre el

contaminante. Una vez que se ha trazado por dnde pasa el contaminante, y por lo tanto las

superficies en contacto con el producto, se debe elegir, como puntos de muestreo, aquellos

que por su ubicacin, difcil accesibilidad, tipo de material (acero inoxidable, tefln, vidrio,


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18

silicona, caucho) o carcter adsorbente del mismo son los puntos ms difciles de limpiar

(Hot Spots). Especial atencin se debe tomar a las ramas ciegas, grietas, juntas, filtros y

desages inferiores, que son zonas potencialmente albergadoras de los Hot Spots.

Cualquier combinacin de dos materiales es probablemente ms difcil de limpiar que

una capa de un solo material. Otro ejemplo puede ser la superficie inferior del borde de la

tapa de un recipiente. Un segundo mtodo para seleccionar estos puntos es la experiencia

previa. Esta experiencia previa puede ser anecdtica. La experiencia puede incluir tambin

la informacin derivada de estudios de precalificacin que hayan dado lugar a una falla o

que fueron diseados para identificar los sitios donde es ms probable encontrar fallas.

Si el muestreo se disea para identificar residuos potenciales en las superficies limpias

del equipo que se pudieron transferir al siguiente lote de manufactura, entonces es necesario

seleccionar sitios de muestreo que realmente den esa informacin. De manera general se

puede considerar que hay cinco tipos de puntos de muestreo que pueden considerarse en los

protocolos de validacin de limpieza. Estos son:

a) El lugar ms difcil de limpiar:

ste es un tipo del peor de los casos. Ciertos lugares del equipo de fabricacin pueden

ser ms difciles de limpiar, y por lo tanto es ms probable encontrar residuos del productoanterior. Por ejemplo, si se utilizara una concentracin del agente de limpieza ms baja que

la especificada, cierto lugar puede estar aceptablemente limpio, pero puede haber otros

lugares (los lugares ms difciles de limpiar) donde haya residuos en niveles inaceptables.

Los Puntos ideales para el muestreo son las siguientes: Lneas de Transferencias, Vlvulas,

Aspas, Sellos, Drenajes y Diferente Material de Construccin.

b) Puntos de muestreo que son probables de producir una contaminacin no

uniforme en el siguiente lote:Esto se considera tambin como el peor de los casos. La falta de uniformidad es la

contaminacin del equipo de proceso antes de la limpieza; existe la posibilidad de que en

ciertas superficies del equipo, los residuos puedan transferirse a una porcin limitada del

siguiente lote. Esto ocurre en partes del equipo tales como canales inclinados de las agujas

de llenado y de la descarga.

c) Puntos de muestreo representativos:


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stos no se consideran necesariamente como el peor de los casos. Sin embargo, es

recomendable seleccionar puntos "representativos" para el muestreo del equipo. Estos

pueden incluir, por ejemplo, bordes de recipientes, tapas o bases de los recipientes,

puertos, vlvulas, y aspas de los agitadores. Se debe considerar al menos en el muestreo un

punto de cada uno de estos lugares elegidos como representativos. Esto puede ser

particularmente provechoso para detectar o prevenir una falla en la validacin de limpieza.

d) Materiales de construccin representativos:

Esto no se considera necesariamente como el peor de los casos. Sin embargo, es

apropiado seleccionar diversos materiales que sean representativos del equipo, tales como

acero inoxidable, cristal, y/o los varios plsticos o elastmeros. En la Tabla 3.2 se observa

algunas caractersticas bsicas de los materiales ms comunes en los equipos farmacuticos.

En 2006, Sanz (8) seala que: el acero inoxidable y el vidrio son los ms fcilmente

limpiables, mientras que el tefln y silicotas puede absorber compuestos, principalmente

colorantes y otras sustancias.

e) Puntos susceptibles de recontaminacin:

En el 2006, Sanz (8) seala que este criterio solamente se aplica a los estudios de

validacin de limpieza para equipos en espera de ser utilizados. En el muestreo de equipos

despus de su "almacenamiento" o "en espera de uso", debe considerarse la manera cmo

el equipo puede recontaminarse, y donde es ms probable encontrar esa contaminacin.

stos sitios no son necesariamente los ms difciles de limpiar (como se discuti en el caso

a).

Se Observa que en muchos casos ciertas categoras pueden traslaparse. Muchos equipos

pueden representar dos casos, el del lugar ms difcil de limpiar y el de los puntos de

muestreo representativos.

Clculo de lmites de aceptacin de contaminacin:

Principio activo:

a) Enfoque de la menor dosis teraputica (LTD):

Para determinar la mxima cantidad permisible de principio activo residual por hisopo


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(MC) para una pieza especfica de equipo debera emplearse la siguiente ecuacin:

RSe

Ss

Wt

Wb

D1000

LTD

MC = (3.4)

Donde:

LTD: Menor Dosis Teraputica del producto A (mg)

D: Mayor dosis diaria del producto B (nmero de unidades)

Wb: Menor tamao de lote de producto B (g)

Wt: Mayor peso de dosis unitaria del producto B (g)

Ss: rea de hisopado (cm2)Se: rea superficial del equipo en contacto con producto (cm2)

R: factor de recuperacin del activo para el producto A con la solubilidad ms baja

El lmite estar basado en la dosis teraputica ms baja (LTD) y un factor de seguridad

de 1000.

b) Enfoque de los 10 ppm:

La mxima cantidad permisible de principio activo residual por hisopo (MC) para una

pieza especfica de equipo debera emplearse la siguiente ecuacin:

1000SsSe

ppm10WbMC

= (3.5)

Donde:


Ss: rea de hisopado (cm2)

Se: rea superficial del equipo en contacto con producto (cm2)


Agentes de Limpieza. Enfoque LD50

Para determinar la mxima cantidad permisible de agentes de limpieza por hisopo

(MC) para una pieza especfica de equipo debera emplearse la siguiente ecuacin:


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50RSe

Ss

Wt

Wb

D1000

50LDMC

= (3.6)

Donde:

LD50: Dosis Letal para el 50% de los animales estudiados (mg/kg)

D: Mayor dosis diaria del producto B (nmero de unidades)


Wt: Mayor peso de dosis unitaria del producto B (g)

Ss: rea de hisopado (cm2)

Se: rea superficial del equipo en contacto con producto (cm2)


50: Peso corporal humano promedio (kg)

Tabla 3.2: Caractersticas bsicas de los materiales ms comunes en los equipos farmacuticos.

Material Caractersticas

Acero Inoxidable Fe+Cr+Ni+ Carbono

Resistente a la corrosin y oxidacin

No poroso, fcil de limpiar

Tefln Polmero tetrafluoroetileno

Resistente hasta 250C

Resistente a todos los cidos y bases

Siliconas Composicin: Polmero organosiloxano

Resistentes al calor hasta 250C

Resistentes a cidos y bases

Solubles en disolventes orgnicos

Vidrio Estado amorfo de slice, sosa, cal y xidos

metlicos.

Solo atacable por HF y lcalis calientes

concentrados

No poroso, fcilmente limpiable

Plsticos Composicin: PP, PE, PVC

Estables frente cidos y bases

Poco resistentes al calor: 70C a 120C

Poco resistentes a disolventes orgnicos

Fuente: Sanz (8)


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22

Seleccin del Mtodo de Muestreo

Existen dos tipos de mtodo de muestreo, los cuales son:

a) Muestreo por enjuague

Este mtodo puede utilizarse para obtener data de reas de muestreo que son inaccesibles

como mangueras, boquillas. ste mtodo est basado en la determinacin analtica de una

muestra del ltimo enjuague con el solvente usado en el procedimiento de limpieza. El

volumen del solvente utilizado debe ser conocido para poder realizar la determinacin

cuantitativa del contaminante. Sus ventajas y desventajas principales son las siguientes:

Ventajas

Permite llegar a puntos inaccesibles

Especialmente indicado para tuberas, dosificadores y piezas largas

Fcil manejo

Permite hacer mtodo de recuperacin de residuos

Desventajas

No arrastra residuos adheridos fuertemente a la superficie de los equipos

Se produce fcilmente el efecto dilucin, si usamos una gran cantidad de volumen

de enjuague, corremos el riesgo de diluir la cantidad de residuo arrastrado hasta

partes inferiores al lmite de deteccin del aparato analtico a utilizar.

Posibles prdidas del lquido de enjuague.

b) Muestreo por hisopado

El mtodo de hisopado est basado en la remocin fsica del residuo de producto o

agente de limpieza dejado en una pieza del equipo despus que sta ha sido limpiada y

secada. Un hisopo humedecido con un solvente especfico es frotado sobre un rea de

muestra previamente determinada para remover cualquier residuo potencial de producto y/o

agente de limpieza. El hisopo es entonces colocado dentro de un volumen conocido de

solvente en el cual el contaminante es soluble. La cantidad de contaminante por hisopo se

determina por medio de un mtodo analtico de sensibilidad adecuada. Los hisopos

seleccionados deberan ser caractersticos para determinar si son adecuados y debera

realizarse un ensayo de recuperacin previa a la validacin de limpieza. Entre sus ventajas


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y desventajas tenemos:

Ventajas

Toma la muestra directamente del punto definido como crtico

No se interfiere con la toma de muestra de otros puntos

Se muestrea una superficie fija y estandarizada: 25 cm2

El Test de recuperacin es ms sencillo y controlable.

Desventajas

Es necesario que el personal tenga la experiencia apropiada para barrer de forma

adecuada los 25 cm2

Existe la posibilidad de que la composicin del hisopo interaccione con los

residuos y quede adsorbido dentro de su estructura.

Tipos de Hisopos

Existen distintos tipos de hisopos utilizados para el muestreo de trazas de detergente y

principio activo, los cuales se describen a continuacin:

Tabla 3.3: Tipos de hisopos utilizados en la industria farmacutica

Tipo de hisopo Caractersticas Ventajas Desventajas

Algodn

Es una forma pura decelulosa de alta

cristalinidad. Es la fibrade la semilla el

algodonero.

Flexible, no acumulaelectricidad esttica.

Tiene alta resistencia alrasgado y al frote, gran

poder absorbente.

Desprende partculas.

Rayn

Su materia prima es lacelulosa de la maderadel abeto, la cual se

mezcla con cidos comontrico o sulfrico.

-Absorcin de la

humedad-Estabilidad-Tacto sedoso

Baja resistencia en

hmedo, arden confacilidad, se cargan deelectricidad esttica.

Dacrn

El Politereftalato deetileno es un polmero

que se obtiene medianteuna reaccin de

policondensacin.

Resistente. Fcil deteir, secado rpido,

resistente a la mayorade los productos

qumicos, al abrasin.

Su gran densidadencarece su coste.

Fuente: Marletta (17)


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2.2.1.4. Validacin de Procesos

El propsito de la validacin de un proceso productivo es demostrar que ste produce

consistentemente un producto que cumple sus especificaciones de calidad predeterminadas. En laPoltica y Norma "Validacin de Procesos de Manufactura", norma interna de Laboratorios

Elmor, se definen los lineamientos para llevar a cabo este tipo de validacin.

La validacin de un proceso productivo requiere asegurar formalmente que las siguientes

operaciones y procedimientos han sido terminados satisfactoriamente:

Se dispone de todos los Procedimientos aprobados de operacin,

mantenimiento, limpieza, entre otros correspondientes a los equipos y sistemas

en contacto con el producto.

Las instalaciones, equipos, y sistemas crticos con los cuales ser realizar el

proceso de validacin han sido debidamente calificados (IQ, OQ y PQ).

Los mtodos analticos a utilizar han sido validados.

Los procedimientos de limpieza han sido validados.

La Instruccin de Manufactura del producto ha sido aprobada.

Los operadores y supervisores que ejecutarn y controlarn el proceso tienen laformacin y entrenamiento adecuado.

Tipos de Validacin de procesos

Existen bsicamente tres tipos de validacin para un proceso de fabricacin: validacin

retrospectiva, validacin prospectiva y validacin concurrente.

Validacin retrospectiva: estudio para demostrar y establecer una evidencia

documentada de que un proceso hace lo que estaba previsto sobre la base de una revisin y

anlisis de informacin histrica. Para que un producto sea considerado para validacin

retrospectiva debe tratarse de un proceso relativamente estable, esto es, uno en el cual el

mtodo de manufactura ha permanecido esencialmente intacto por un perodo de tiempo. El

nmero de lotes a analizar para validacin retrospectiva ser aproximadamente de 20

consecutivos. Un lote que presente una no conformidad atribuible a un evento nico

(ejemplo error del operador) podra ser descartado justificadamente.

Validacin prospectiva: estudio para demostrar y establecer una evidencia


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documentada de que un proceso hace lo que est previsto basado en un protocolo

planificado. Este tipo de validacin se lleva a cabo para productos nuevos o productos

existentes que han sufrido cambios en la frmula, sitio de manufactura, tamao de lote o

equipos. Los principios bsicos son los siguientes:

Tres lotes consecutivos exitosos.

El protocolo debe incluir uniformidad de dosis, anlisis de los parmetros

fsicos y qumicos del producto terminado en suficientes porciones de los lotes

para demostrar uniformidad.

Los lmites de control, calculados de un anlisis estadstico de los resultados,

deben estar dentro de los lmites de especificacin del producto.

Validacin concurrente: estudio para demostrar y establecer evidencia documentada de

que un proceso hace lo que debe hacer basado en informacin generada durante una

implementacin real del proceso. En esta situacin, los lotes de validacin individuales

podran ser liberados al mercado como son producidos y no ser retenidos hasta la

culminacin de la validacin. Este tipo de validacin puede llevarse a cabo cuando no sea

viable manufacturar los 3 lotes de validacin de forma continua y sea necesario esperar un

tiempo entre un lote y otro (los principios bsicos restantes son iguales a los de lavalidacin prospectiva). Cuando se emplea el enfoque de validacin concurrente, el reporte

de avance de validacin de procesos debe ser firmado y aprobado antes de liberar cada lote

para uso comercial.

En la prctica adems de realizar revalidaciones, en funcin de los cambios que se hayan

realizado en el proceso, los cambios que obligan a revalidar son: cambios en componentes

crticos como calidad de materia prima, proveedores, cambios o sustituciones de piezas del

equipo, cambios en la planta o instalaciones aumento o disminucin del lote y si existengrandes cambios entre varios lotes secunciales que no cumplen especificaciones.

En el siguiente captulo se presentar la descripcin del proceso de manufactura de

caramelos de Laboratorios Elmor S.A.


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CAPITULO 3

DESCRIPCIN DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE CARAMELOS

El producto estudiado, A , cuenta con las siguientes especificaciones:

Composicin: Cada caramelo contiene: Cloruro de cetilpiridinio 2 mg; Clorhidrato de

lidocaina 1,5 mg.

Indicaciones: Por su accin bactericida y analgsica est indicado en el alivio temporal de las

irritaciones bucofarngeas y los dolores leves asociados a la faringitis.

Posologa: Disolver lentamente un caramelo en la boca, cada 3 4 horas. No tomar ms de 8

caramelos en 24 horas.

Presentacin: Estuche con 16 caramelos.

El Sistema de manufactura de caramelos est compuesto por un conjunto de equipos colocados

en serie, constituidos en orden por: Bastonadora Hamac Hansella 22906, Troqueladora HamacHansel 85-A, Enfriadora Hamac Hansel 71 E, Egalizadora Automtica Hamac Hansella y la

Seleccionadora Sortomat, los cuales constituyen el proceso completo para la formacin del

caramelo. Finalmente, el empaque primario es realizado por la Foliadora OMAG.

La Bastonadora Hamac Hansella 22906 consta de cuatro rodillos cnicos donde se coloca la

masa del caramelo para la disminucin de su dimetro, el cual es entregado a la egalizadora

automtica.

El avance de la masa lo da la inclinacin adecuada de la artesa, mediante un tablero de control

con dos botones de pulsacin para el ascenso/descenso del equipo. Debido a que la bastonadora

est unida a la egalizadora automtica, se debe tener en cuenta que la seccin del bastn a la

salida de la bastonadora debe ser de acuerdo al primer par de rodillos de la egalizadora.

Adems, el equipo posee un sistema de calefaccin a vapor con una presin de servicio

mxima de 10 atm, este calentamiento se lleva a cabo para facilitar la formacin del bastn de

azcar con los rodillos, debido a que el calor suministrado suaviza la masa de azcar. Tambin

cuenta con un sistema de conexin para condensacin.


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Seguidamente, en la egalizadora automtica tipo 165 A se adelgaza el bastn de azcar

proveniente de la bastonadora con la ayuda de los cuatro (4) pares de rodillos egalizadores,

siendo sta la seccin previa a la operacin de la mquina troqueladora, se debe asegurar que la

velocidad de entrega del bastn de azcar de la egalizadora est adaptada a la velocidad de

operacin de la mquina troqueladora, segn los requerimientos del caramelo en proceso.

Los rodillos egalizadores poseen un sistema de calefaccin que se regula mediante resistencias

intercaladas de la maquina egalizadora.

Con la Troqueladora de caramelos Hamac Hansella tipo 85 A se obtienen caramelos duros de

forma bien definida, sin costuras ni rebadas. El equipo presenta una conexin para aire de

refrigeracin con el fin de evitar un excesivo recalentamiento del molde y trabajar sin pausa.

Para el perfecto manejo de la mquina se debe tener en cuenta que el peso del caramelo slo

puede ser influenciado por la regulacin y el tamao de los rollos de egalizacin, pero nunca

alterando la presin de troquelado.

La enfriadora de tres bandas 71 E es una mquina robusta y econmica con sistema de

ventilacin abierto, sin circulacin forzada de aire. Los caramelos se enfran en tres bandas

transportadoras hasta presentar la temperatura ideal para su envoltura.

El equipo se emplea para el enfriamiento de caramelos duros con y sin relleno. Adems

presenta un cajetn o tablero de control con dos botones de pulsacin para el encendido/apagado

del equipo, de color negro y rojo respectivamente.

Todos los mdulos funcionales descansan sobre un robusto bastidor. El aire refrigerante es

impulsado un ventilador de 130 m3/min. de rendimiento a una presin de 70 mm de columna de

agua, penetra en la mquina por un conducto y sale de toberas situadas lateralmente a lo largo de

las bandas transportadoras. Las toberas soplan el aire desde arriba, en sentido contrario al

desplazamiento de los caramelos. La banda superior angosta tiene un sistema de enfriamiento

adicional desde abajo.

Los caramelos que salen de la mquina troqueladora pasan a la banda superior angosta de la

mquina enfriadora, que recibe su movimiento de la troqueladora. Al final de la primera banda

transportadora, un distribuidor de movimiento vaivn reparte los caramelos con cuidado sobre la

segunda banda. Luego pasan los caramelos a la tercera y ltima banda. Todas las bandas

transportadoras consisten de malla metlica especial. La banda superior es angosta y se desplaza

a gran velocidad, mientras que las bandas central e inferior son anchas y de malla gruesa. Esto


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impide la deformacin o el aglomeramiento de los caramelos, uniformemente distribuidos. El

tiempo de pasaje, es decir el tiempo de enfriado, es de aproximadamente 5 minutos.

La seleccionadora SORTOMAT es un dispositivo que se emplea para la seleccin del productoque cumpla con las especificaciones requeridas. Para ello, el equipo posee las filas

seleccionadoras, que consisten en un conjunto de cilindros ajustables donde se distribuye

uniformemente el producto. A lo largo de las mismas, los productos caen sobre una cinta de

descarga. Las distancias entre los cilindros es ms grande por debajo que por arriba, por esta

razn los productos caen en tres zonas diferentes, segn sus espesores: la zona 1 corresponde a la

de "Espesor Insuficiente", luego la zona 2 corresponde a "Bueno" y la zona 3 es para producto

"Demasiado Espeso".

La foliadora OMAG, es un equipo diseado con la finalidad de realizar el empaque primario al

producto terminado y as evitar la exposicin directa del mismo al medio ambiente. Puede ser

capaz de elaborar 200 sobres por minuto, pero esto vara de acuerdo a la naturaleza del producto,

dosificacin del mismo y/o tamao del empaque.

Este equipo trabaja con un sistema de dispensacin compuesto por una tolva, que se

encarga de alimentar el producto a dos bandejas vibratorias, las cuales a su vez, lo dosifican al

bajante. Este sistema funciona gracias a la existencia de tres sensores, dos de ellos se ubican en

las bandejas vibratorias e indican el momento en el cual existe dficit de producto en alguna de

ellas, para que las mismas sean llenadas por la tolva, en donde se ubica el tercer sensor.

El bajante de alimentacin dispone de la accin de sopladores neumticos, quienes son los

responsables de impulsar la cada del producto a los sobres correspondientes; adems, cuenta con

la presencia de ocho canales de dispensacin de producto, la mitad de los cuales son antecedidos

por cada bandeja vibratoria del sistema de dosificacin del equipo.

Por otro lado, el equipo cuenta con un sistema de rodillos en los que se coloca el foil, el cual es

prensado a travs de los rodillos, para evitar que el mismo se arrugue durante el paso por la

mquina. Al terminar el paso por estos rodillos, el foil es dividido en dos partes, seguidamente

este es enviado por una serie de rodillos trmicos, los cuales gracias al calor sellan los empaques

del producto, para as pasar luego por una guillotina, quien divide los sobres en empaques

individuales.


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CAPITULO 4

DESARROLLO DE METODOLOGA DE VALIDACIN DE PROCESO

El primer paso del desarrollo de la metodologa de validacin del proceso fue la elaboracin de

un esquema de validacin de proceso mostrado en la figura 4.1

Figura 4.1: Esquema de Validacin de Proceso

En los siguientes puntos se explicara ms a detalle cada una de las etapas del esquema anterior.

4.1. Validacin del mtodo analtico, anlisis de trazas de limpieza

El objetivo de esta validacin es establecer mediante ensayos de laboratorio que la instruccin

de trabajo utilizada para evaluar el contenido del principio activo trabajado es la adecuada y

proporciona resultados confiables. Esta capacidad se expresa en trminos de parmetros

analticos, el cual fue evaluada, mediante el ensayo de HPLC (Cromatografa de Lquidos de Alta

Eficiencia), tales como lmite de cuantificacin, especificidad, linealidad de sistema, precisin del

sistema, linealidad, precisin y exactitud del mtodo y robustez.

Para evaluar los parmetros analticos, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos tales

como: preparacin de muestras, preparacin del estndar, preparacin de fase mvil, clculo de

lmites de aceptacin, condiciones cromatogrficas a utilizar y tcnica analtica para calcular el


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porcentaje de recobro.

Preparacin de la fase mvil

Se prepar una mezcla de 552 ml de agua, 480 ml de metanol, 120 ml de sal deacetato de sodio 1M (82.03 g en 1 L de agua), 48 ml de cido actico glacial,

120 mg de heptasulfnico cido disuelto en 30 ml de Metanol.

Se filtr a travs de membrana hidroflica de polipropileno 0,45 mm, 47 mm

dimetro

Preparacin del estndar

En un baln aforado de 2000 ml, se pes exactamente alrededor de 16,0 mg de

cloruro de cetilpiridio, estndar de trabajo secundario.

Se diluy y se mezcl a volumen con la fase mvil.

Preparacin de las muestras

Muestras por disolucin

En un baln aforado de 1000 ml, se pes exactamente alrededor de 1000,0 mg

de cloruro de cetilpiridio.


Posteriormente, realiz el clculo de disolucin con la siguiente frmula:

2211 V.CV.C =

Donde:

C1: Concentracin solucin patrn (ppm)

V1: Volumen solucin patrn (ml)

C2: Concentracin disolucin (ppm)

V2: Volumen disolucin (ml)

Nota: Antes de inyectar muestras en el equipo, se filtr a travs de filtro de jeringa PTFE

0,45 m, descartando los primeros 10 ml del filtrado.

Placebos cargados

En un baln aforado, se pes exactamente la cantidad en mg de acuerdo a la

concentracin que desea preparar de cloruro de cetilpiridio.


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Se pes exactamente la cantidad de placebo, de acuerdo a la relacin:

mg2mg995,2208.MM CCPplacebo =

Donde:

Mplacebo: Masa de placebo a pesar (mg)

MCCP: Masa de CCP pesado en el paso anterior (mg)


Nota: Antes de inyectar muestras en el equipo, se filtr a travs de filtro de jeringa PTFE 0,45

m, descartando los primeros 10 ml del filtrado.

Condiciones cromatogrficas

Se utilizaron las condiciones cromatogrficas utilizadas para el producto terminado, las

cuales fueron las siguientes:

Tabla 4.1: Condiciones cromatogrficas

Nombre Condicin del equipoColumna Novapak CN

Flujo 1 ml/min

Presin 3000 psi

Tiempo de corrida por muestra 10 min

Longitud de onda 254 m

Tcnica analtica para calcular el porcentaje de recobro

Eleccin del solvente de recobro

El analito debe ser soluble en el solvente

No debe ser txico


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Debe estar libre de sales que puedan corroer o permitir adhesin de residuos

sobre la superficie del equipo a ser hisopado

Debe ser compatible con la tcnica analtica

Nota: el solvente de recobro utilizado en el ensayo fue 5ml el agua purificada

Sembrado del analito a recobrar

Se "ensuci" placas de acero inoxidable (en la cantidad exigida por el ensayo y

previamente curadas con el solvente de recobro), de superficie lisa y de 5 x 5

cm (25 cm2), con 100 l a 250 l de una concentracin conocida del

contaminante en estudio.

Se dej secar.

Muestreo por hisopado

Se humedeci completamente la punta del hisopo en el solvente de recobro

(contenido en un tubo de ensayo) y se elimin el exceso del mismo escurriendo

suavemente el aplicador contra las paredes del tubo.

Presione el hisopo firme y uniformemente sobre la superficie a hisopar (lmina

de acero inoxidable), dirigindolo de izquierda hacia derecha (sin retroceder),

cubriendo el rea de 25 cm2con 10 trazos.

Rote la punta del aplicador 180 y repita el paso anterior en forma

perpendicular al trazado ya efectuado.

Se introdujo de nuevo el aplicador en el solvente de recobro, dentro del tubo.

Para remover el analito del hisopo, se coloc el (los) tubo (s) en una gradilla y

agite sta en Bao Ultrasonido por 15 minutos.

Nota:Puede utilizarse un segundo hisopo y se suman los resultados.

Luego de preparar todas las soluciones o disoluciones necesarias se procedi a realizar

los siguientes procedimientos para los parmetros de la validacin:

4.1.1. Lmite de Cuantificacin:

Se estableci analticamente con ensayos a diferentes concentraciones, la

mnima cantidad cuantificable del analito, en este caso, cloruro de cetilpiridinio.


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Se analiz el resultado en el HPLC por sextuplicado

4.1.2. Especificidad:

Se prepar una solucin de placebo a la misma concentracin esperada siestuviera presente el analito.

Se prepar una muestra con agua destilada y otra con fase mvil.

Se prepar una solucin de principio activo (CCP) con la misma concentracin

cuantificable.

Se realiz el ensayo usual en HPLC, siguiendo las instrucciones indicadas en el

mtodo analtico.

4.1.3. Linealidad del Sistema:

Se realiz una solucin madre de concentracin 50 ppm de cloruro de

cetilpiridinio.

Se prepar 5 diluciones a partir de la misma solucin madre, distribuidas de la

siguiente manera: 50% (4 ppm), 75% (6 ppm), 100% (8 ppm), 150% (12 ppm)

y 200% (16 ppm).

Se realiz el ensayo usual en HPLC, se analiz cada dilucin por triplicado.

Se verific que los criterios de aceptacin cumplieran correctamente.

4.1.4. Precisin del Sistema:

Se prepar una solucin estndar correspondiente al 100%, establecido en la

linealidad del sistema.

Para dicha solucin se realiz el anlisis por HPLC por sextuplicado.

Se verific que los criterios de aceptacin cumplieran correctamente.

4.1.5. Linealidad del Mtodo:

Se prepar 5 soluciones independientes de placebo cargado, distribuidas de la

siguiente manera: 65% (5,2 ppm), 85% (6,8 ppm), 100% (8 ppm), 150% (12

ppm) y 200% (16 ppm).

Se analiz por triplicado cada muestra, y se verific que los criterios de

aceptacin cumplieran.


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4.1.6. Precisin y exactitud del mtodo:

Se prepar de manera independiente 3 soluciones adicionadas con principio

activo distribuidas de la siguiente manera: 75% (6 ppm), 100% (8ppm) y 125%(10 ppm).

Se deposit 250 l de cada solucin en 5 placas de acero inoxidable de 5x5 cm.

y se dej secar y se procedi a realizar el hisopado de la placa.

Se realiz el hisopado con hisopos de dacrn

Se analiz cada muestra en el HPLC, y se verific que los criterios de

aceptacin se cumplieran.

4.1.7. Robustez

Se realiz el mismo procedimiento que el punto 4.1.6, pero con un analista

diferente, en un equipo diferente.

4.2. Validacin de limpieza

El objetivo de esta validacin es verificar documentalmente que los procedimientos de

limpieza realizados son capaces de cumplir con los lmites establecidos para el principio activo

residuos de detergente y contaminacin microbiolgica. Principalmente se procedi a realizar elprotocolo de validacin de limpieza.

Para realizar dicha validacin se procedi a realizar dichos pasos:

4.2.1. Pre-requisitos

Se evalu que las instrucciones de trabajo para la limpieza de equipos y rea

correspondientes a la manufactura y envasado primario de caramelos.

Se elabor y revis el protocolo de validacin de limpieza del rea demanufactura de caramelos

Se revis los mtodos analticos debidamente aprobados y revisados para el

anlisis de las trazas de limpieza.

4.2.2. Seleccin de producto peor caso

Considerando la solubilidad en agua de cada uno de los principios activos, se

evalu cada uno de los productos fabricados en el rea de caramelos. En el caso


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particular se present que dos o ms productos tenan igual solubilidad, se

procedi a seleccionar como producto peor caso aquel que present el

menor LD50.

Se determin el factor de recuperacin del principio activo del producto peor

caso y el agente de limpieza seleccionado para la limpieza de los equipos.

Se realizaron los clculos pertinentes en relacin a los lmites de aceptacin

tanto del principio activo y detergente a utilizar.

4.2.3. Seleccin de equipo peor caso y puntos de muestreo

Se registraron los equipos que presenten mayor superficie de contacto directo

con producto.

Se registr las piezas seleccionadas de cada uno de los equipos y se anex una

fotografa o esquema de los puntos de muestreo seleccionado por pieza de

equipo, adems se seleccion como tipo de muestreo el hisopado.

4.2.4. Clculo de lmite de aceptacin

Con el uso de las frmulas (3.4), (3.5) y (3.6), fueron hallados los lmites de

aceptacin aceptables para la validacin de limpieza.4.2.5. Validacin final

Una vez realizado todos los pasos anteriores, se coordin con el departamento

de produccin la elaboracin de tres (3) limpiezas mayores despus de la

manufactura del producto seleccionado como peor caso.

Posteriormente, se verific que se llev a cabo la limpieza siguiendo la

instruccin de trabajo correspondiente a la limpieza de los equipos y el rea

correspondiente.

Se efectu una inspeccin visual de los equipos y rea correspondiente.

Se procedi a la toma de muestras por hisopado de cada equipo y rea

correspondiente, segn la seleccin de puntos previamente realizada. Se

entregaron las muestras al departamento de control de calidad debidamente

identificadas para sus anlisis.

Una vez procesados todos los datos necesarios, se procedi a reportar los


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resultados de residuo de activo, detergente y contaminacin microbiolgica y se

verific el cumplimiento de los lmites de aceptacin establecidos.

En el siguiente esquema representa en lneas generales las etapas del proceso devalidacin de limpieza:

Figura 4.2: Esquema de Validacin Final de Limpieza

4.3. Calificacin de instalacin, operacin y desempeo

Con la ayuda de documentos como (especificaciones funcionales, planos y manuales de

operacin, etc.) fueron establecidas las funciones a verificar, indicando las pruebas a llevar a

cabo, los pasos a seguir de forma detallada y los criterios de aceptacin de cada una de las

pruebas, para luego ser ejecutadas en las calificaciones de cada uno de los sistemas.


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El objetivo de la calificacin delsistema de manufactura de caramelos consisti en verificar

que todos los equipos que lo conforman fueron instalados de acuerdo a las especificaciones de

diseo y las recomendaciones del fabricante, y que operan tanto en vaco como cargado con

producto dentro de los rangos establecidos, cumpliendo con las Buenas Prcticas de Manufactura.


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CAPITULO 5

RESULTADOS Y ANLISIS DE RESULTADOS

En el siguiente captulo se presentarn los resultados para cada una de las validaciones y

calificaciones realizadas.

5.1. Validacin del mtodo analtico

Al iniciar la validacin del mtodo analtico, se debe tener claro cual es el lmite deaceptacin de contaminante (cloruro de cetilpiridinio) que puede estar presente en el rea

determinada. Es por ello que se hallaron dichos lmites los cuales arrojaron los siguientes

resultados: (Para mayor detalle del clculo ver apndice A)

Tabla 5.1: Limites de aceptacin de principio activo

Lmite ValorLmite por produc

tesis validacion de limpieza hplc

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