terapie ormonali in andrologia - selezione del paziente

Terapie ormonali: la selezione del pazienteGiovanni Beretta e Antonio

Cilotti

Unità di Andrologia Demetra - Firenze

Epidemiologia

L’infertilità maschile, causata da alterazioni endocrinologiche, sembra essere presente nel 18-30% dei casi.

Isaia GC, Di Stefano M, Borin F, Gola D, Sciolla A.(1997). Inquadramento clinico dell’ipogonadismo maschile. In: Molinatti GM, Fontana D (eds) Andrologia. Fisiopatologia e clinica. Verducci Editore, Roma, pp 157-166

Piubello GD Endocrine Infertility in Clinical Management of Male Infertility. Springer editor 2015.

The development, endocrine and reproductive function of the gonads are regulated by the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis. In the hypothalamus, specialized neurons release pulses of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) that modulates the secretion of gonadotropins from the pituitary gland. In turn, the anterior pituitary gland produces luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH), which stimulate steroid secretion and germ cell production in the testis. A complex interaction of endogenous inputs, chronobiological signals and exogenous stressors regulates the whole process.Piubello GD Endocrine Infertility in Clinical Management of Male Infertility. Springer editor 2015.

Sono le cellule di Leydig

Il principale bersaglio dell’LH

Le cellule di Leydig reagisconoallo stimolo producendoTestosterone

16-22 moli/die

Testosterone circolante= 10-30 nM

Il principale bersaglio dell’FSH

È il tubulo seminifero

Il tubulo seminifero risponde

producendo 60-140 milioni di spermatozoi/die

Per un totale di oltre 15-150 milioni di Spermatozoi eiaculati per ml

Testosterone circolante T< 10 nM

Concentrazione di spermatozoi eiaculati per ml <15 x 106

IPOGONADISMO

Insorgenza:

CONGENITOACQUISITO

Presentazione:

ISOLATOASSOCIATO a deficit di altre tropine ipofisarie(TSH, ACTH, GH)

Nel maschio è caratterizzato daldifetto di produzione di testosterone espermatozoi.

Il disordine risiede a livello del SNC: dell’ipotalamo (GnRH)o a livello dell’ipofisi (LH ed FSH).

IPOGONADISMOIPOGONADOTROPO

GPR54

L ’ipogonadismo ipogonadotropo congenito

A seconda del gene coinvolto il difetto può essere isolato od associato ad altri difetti ormonali o malformazioni congenite

può essere causato da una serie di mutazioni a carico di singoli geni, che agiscono a livelli differenti dell’asse ipotalamo-ipofisi testicoli.

Ipotalamo

Ipofisi


GPR54

Ipotalamo

Ipofisi

Sindrome di Kallmann

Ipogonadismo ipogonadotropo senza anosmia

Ipogonadismo ipogonadotropo associato a sindromi congenite neurologiche (Prader- Willi, Laurence-Moon-Biedlet, LEOPARD syndrome, etc)


GPR54

Ipotalamo

Ipofisi

Ipogonadismo ipogonadotropo senza anosmia

Mutazione del recettore GnRHMutazione del gene DAX1 (associato a ipoplasia surrenalica)Mutazione del gene per subunità β

dell’ormone LHMutazione del gene per subunità β

dell’ormone FSHMutazione di PC1 (pro ormone

convertasi)Mutazioni di geni coinvolti nella

secrezione di più ormoni ipofisari (HESX1, LHX3, PROP-1 ecc.)

Ipogonadismo ipogonadotropo Idiopatico.

Differenziazione sessuale

Nell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito…

La differenziazione sessuale è normale in quanto indipendente da LH e FSH…

…ma si può avere micropene e testicoli ritenuti

il testosterone è sotto il controllo del LH, durante lo sviluppo del pene e la discesa testicolare

È spesso causato da patologie ipotalamo ipofisarie neoplastiche o infiltrative.

Patologie espansive:CraniofaringiomaAdenomi ipofisari

GerminomaAltri tumori germinaliGlioma ottico o ipotalamicoAstrocitomaMetastasi

Altre patologieIstiocitosi XSarcoidosiTubercolosiIpofisite linfociticaEmocromatosiAnormalità vascolariTerapia radianteTraumi cranici

Tumori estrogeno secernenti

S.di CushingPerdita di pesoIdiopatica

L ’ipogonadismo ipogonadotropo acquisito

Eseguire RMN

Può anche essere causato da farmaci e sostanze d ’abuso

Farmaci

OppiaceiSteroidi sessualiAntidopaminergici (PRL)Analoghi e antagonisti GnRH

L ’ipogonadismo ipogonadotropo acquisito

Attenta anamnesi. La soppressione dell’asse può durare molto tempo dopo la sospensione del farmaco.

Il quadro clinico dipende dal periodo di insorgenza

Prepuberale Postpuberale

Insorgenza Prepuberale

Timbro Vocale infantileAssente produzione di sebo, non acne, pallore

Aspetto eunucoide, osteoporosi

Modesta anemiaDiminuito sviluppo

muscolareDiminuito sviluppo

prostataPene infantile

Testicolo diminuiti di volume o ritenuti

Assenza spermatogenesiAssenza libido e potenza

sessualePeluria pubica a

triangolo, mancata recessione bitemporale, diminuita crescita della

barba

Insorgenza PostpuberaleVoce maschile

Diminuita produzione di sebo, non acne,

palloreosteoporosi

Modesta anemiaAtrofia muscolareAtrofia prostatica

Pene normaleDiminuzione di volume

testicolareArresto

spermatogenesiDiminuzione della libido e della vis

Diminuizione dei peli corporei

Diagnosi di laboratorio

Testosterone totale

LHFSH

T LH FSH DIAGNOSI

- -\= -\= Ipogonadismo Ipogonadotropo

- + + Ipogonadismo Ipergonadotropo

+\-\= - - Utilizzo di anabolizzanti

+ + + Resistenza agli androgeni


Testosterone totale

LHFSH

T LH FSH DIAGNOSI





XXY


Testosterone totale

LHFSH

T LH FSH DIAGNOSI






Testosterone totale

LHFSH

T LH FSH DIAGNOSI





Testosterone LiberoSHBG

Inibina BProlattina

Esplorazione asse GH, TSH, ACTH.

Altri disordini endocrini

Iperprolattinemia

Malattie della tiroide, in particolare l’ipertiroidismo

Cushing Syndrome

Iperestrogenismo


Riduce i livelli di testosterone, oligospermia

Aumentano i livelli di estradiolo, alterazione della SHBG, oligozoospermia

Aumentano i glucocorticoidi alterazione LH e quindi della spermatogenesi

Soprattutto in obesi inibizione dell’ipofisi e alterazione della spermatogenesi

Altri disordini endocrini Diabete mellito

Alterazioni dell’ormone della crescita (GH)

Shoham Z., Zalel Y., Jacobs H.S., et al (1994) The role of growth hormone in male infertility. Clin Endocrinol 41:1-5

Nei diabetici insulino dipendenti la percentuale di infertili è più alta della media; vi è una diminuzione dell’attività delle cellule di Leydig diminuisce il tst, LH e FSH circolanti.

Nell’acromegalia la spermatogenesi in molti casi può essere bloccata.

GnRH:5-20 ng/kg ogni 2 oreMonitorare il dosaggio in base

alla produzione di Testosterone

Terapia

GnRH Pulsatile

LH FSH

Teoricamente è lo stimolo fisiologico .

In pratica è complesso, costoso e non funziona se il difetto èipofisario.

Iniziare con il solo hCG per almeno 4-6 mesi:

1500-2000 UI 3\W i.m. o s.c.

Terapia

Gonadotropine

hCG + FSH (hMG o rFSH)

Aggiungere hMG i.m. o s.c. (o rFSH s.c.) 75-150 UI x 3\w

( )

Meno complesso e costoso del GnRH; utile anche nei difetti ipofisari.hCG stimola l’attività aromatasica è può causare ginecomastia.

hCG ha un’emivita in circolo maggiore dell’ LH.

Alcuni pazienti sono capaci di fecondare con il solo hCG.

Terapia

Gonadotropine

hCG + FSH (hMG o rFSH)

hMG è necessario per iniziare la spermatogenesi. Costa molto meno dell’FSH purificato o del ricombinante.

( )

Continuare l’hCG fino al parto.

hCG ed hMG possono essere mescolati nella stessa siringa

GnRH Pulsatile hCG/hMG

La terapia deve essere continuata anche per molti mesiGravidanze possibili anche con basse concentrazioni di spermatozoi

20 x 106Andamento degli spermiogrammi

fino al Concepimento.

Farmaci con attività sui recettori estrogenici

Both clomiphene and tamoxifen are selective estrogen receptor modifiers (SERMs); inhibiting estrogen receptor at the level of the pituitary, both FSH and LH levels increase. As a result, testosterone increases, thus favoring sperm growth and maturation [13].

In hypogonadism and oligospermia, clomiphene is used as monotherapy [14]. Starting dose is 25 mg o.d.; as clomiphene is normally available in 50 mg tablets, a starting dose could be 50 mg every other day. When testosterone remains low, clomiphene can be titrated up to 100 mg o.d.

Clomiphene has also been used on hypogonadic patient with azoospermia. Increases in testosterone in the testis may favor production of sufficient sperm in the ejaculate. Tamoxifen is used for the same indications [15], at a dosage of 10-20 mg o.d.

Chua ME, Escusa KG, Luna S, Tapia LC, Dofitas B, Morales M (2013) Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology;1:749-57Roth LW, Ryan AR, Meacham RB (2013) Clomiphene citrate in the management of male infertility. Semin Reprod Med 31:245-50Moein MR, Tabibnejad N, Ghasemzadeh J (2012) Beneficial effect of tamoxifen on sperm recovery in infertile men with nonobstructive azoospermia. Andrologia;44 Suppl 1:194-8

Utilizzo degli Inibitori dell’aromatasi Anastrazole and Letrozole are aromatase inhibitors, directly

limiting estrogen feedback to the pituitary, thus increasing production of FSH and LH. Some men with severely defective sperm production have excessive aromatase activity, documented by low serum testosterone and relatively high estradiol levels. Aromatase inhibitors can increase endogenous testosterone production and serum testosterone levels. Treatment of infertile males with aromatase inhibitors has been associated with increased sperm production and return of sperm to the ejaculate in men with non-obstructive azoospermia.

Anastrazole (1 mg o.d.) and Letrozole (2.5 mg o.d.) are used for impaired spermatogenesis, although this represents an off-label use.

Enclomiphene citrate (a isomer of clomiphene) is in phase 3 trials for the treatment of hypogonadism infertility.

Cavallini G, Beretta G, Biagiotti G Preliminary study of letrozole use for improving spermatogenesis in non-obstructive azoospermia patients with normal serum FSH Asian Journal of Andrology (2011), 1–3

Moein MR, Tabibnejad N, Ghasemzadeh J (2012) Beneficial effect of tamoxifen on sperm recovery in infertile men with nonobstructive azoospermia. Andrologia;44 Suppl 1:194-8

Schlegel PN (2012) Aromatase inhibitors for male infertility. Fertil Steril;98:1359-62

Prospettive futureThe new horizon of idiopathic male infertility

treatment is personalized pharmacogenetic therapy.Gene therapy is in fact one of the frontiers of

modern medicine. A viral vector can be used as a delivery device to reconstitute a key missing promoter sequence encoding a vital protein for cellular function. Unfortunately, little is known about the genetic loci involved in spermatogenesis. Moreover, it may be difficult to affect testis and/or spermatozoa with gene therapy without affecting the germline. The Sertoli cells, because of their special tolerogenic properties, could be an ideal candidate for cell-based gene therapy.

Further possibilities are tissue grafting and spermatogonial stem cell transplantation.


Grazie per l’attenzione!

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