Síndrome Metabolico y Cancer

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La relacin de cancer y el sndrome metabolico

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  • Abstracto

    Dado que la incidencia del sndrome metablico est aumentando en el mundo

    occidental, su coherencia con el cncer es cada vez ms evidente. En esta

    revisin se discuten los diferentes factores potenciales involucrados en el

    aumento de cncer en el sndrome metablico como la obesidad, la

    dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), as como la inflamacin y la

    hipoxia. En especial, nos centramos en los sistemas de la insulina y de IGF

    con sus cascadas de sealizacin intracelular mediada por diferentes subtipos

    de receptores, y sugerimos que pueden desempear un papel importante en

    este proceso. La comprensin de los mecanismos implicados ser til para el

    desarrollo de terapias potenciales.

    Palabras clave: sndrome metablico, cncer

    Sndrome metablico

    El sndrome metablico y sus enfermedades concomitantes son un grave

    problema de salud y muy probablemente ganar an ms importancia en el

    futuro, ya que la prevalencia de la obesidad est aumentando en todo el

    mundo 1. El sndrome metablico incluye la obesidad abdominal, hipertensin,

    dislipidemia e hiperglucemia y est vinculada a resistencia a la insulina y el

    desarrollo de diabetes mellitus, as como a la enfermedad de hgado graso no

    alcohlico 2. El Estudio Longitudinal del Centro Aerbico de 33 230 hombres

    sin cncer revel un hasta un 56% mayor riesgo de mortalidad por cncer

    asociado con el sndrome metablico tras 14 aos de seguimiento 2. Tambin

    otros estudios apoyan que el sndrome metablico o sus componentes, podran

    desempear un papel importante en la etiologa y la progresin de ciertos tipos

    de cncer y un pronstico peor para algunos tipos de cncer 3. La obesidad y la

    diabetes, de forma individual, se han asociado con cncer de mama, de

    endometrio, colorrectal, pancretico, heptico y cncer renal 4 - 5. La obesidad y el cncer

    Todo el mundo hay 1,1 millones de personas con sobrepeso con un IMC entre

    25 kg / m 2 y 30 kg / m 2 y 312 millones de dlares con un IMC> 30 kg /

    m 2 6. Dentro de las ltimas cuatro dcadas la prevalencia de personas obesas

    en los EE.UU. aument y est en el 66% de los adultos con un ndice de masa

    corporal (IMC)> 25 kg / m 2 y la mitad de los que tienen un IMC> 30 kg /

    m 2 7 . Se observ que los pacientes obesos tienden a manifestarse los tumores

    ms localizadas, la recada anterior y una supervivencia global disminuido8. La

    American Cancer Society calcula que en la actualidad los nuevos casos de

    cncer estn en el orden de 1,5 millones de dlares con medio milln de

    muertes por cncer por ao, casi uno de cada cinco debido a la

    obesidad 4, 9 - 10. Una proyeccin para el ao 2030 estima que 366 millones de

    personas sufren de obesidad y el tipo de acompaamiento 2 Diabetes Mellitus

    (DMT2) 11. Un gran estudio epidemiolgico mostr evidencia de la asociacin

    entre la obesidad, la diabetes tipo 2 y determinados tipos de cncer. El estudio

    CPS II revel un riesgo relativo significativamente mayor para el cncer

    colorrectal en personas obesas 4.Este riesgo se mantuvo incluso despus de

    ajustar por factores como el ndice de masa corporal, los antecedentes

    familiares, la actividad fsica, el tabaquismo, el consumo de carne roja, la

    hormona y la aspirina uso 12. Curiosamente, no el ndice de masa corporal, pero

    circunferencia de la cintura parece ser un fuerte predictor de cncer

    colorrectal 13. Adems, se ha demostrado que existe una asociacin entre la

    obesidad y el cncer del cardias gstrico, adenocarcinoma de esfago y

    colangiocarcinoma 4. La tendencia a desarrollar estos tumores fue atribuido a

    Barret esfago ocasionado por la enfermedad por reflujo gastroesofgico

    (ERGE) 14, lo que parece ser comn en las personas obesas. Otro estudio tambin relacion un alto

    ndice de masa corporal en ambos sexos a un mayor riesgo de cncer

    colorrectal, de esfago y cncer de rin, as como el linfoma no Hodgkin y

    mieloma mltiple 4, 15. El mieloma mltiple y linfoma de clulas grandes B

    fueron especialmente relacionado con la obesidad en los hombres de

    16 - 17. Tambin cncer de mama se ha relacionado con la obesidad en mujeres

    posmenopusicas 4. Para, las mujeres obesas, diabticas posmenopusicas no

    existe un riesgo aumentada especialmente para el cncer de mama estrgeno

    receptor positivo de 5. No se encontraron mujeres obesas para mostrar muchas

    veces ms altos niveles de estrgeno que las personas de peso

    normal. Despus de ajustar por factores de riesgo conocidos para el cncer de

    mama, como los antecedentes familiares, el uso de hormonas o el estado

    menopusico, una correlacin positiva entre la mortalidad por cncer de mama

    y un IMC> 25 kg / m 2 fue encontrado. Las pacientes con un IMC> 40 kg /

    m 2 mostraron el doble de riesgo de las mujeres delgadas de desarrollar cncer

    de mama 4.Aproximadamente el 30-50% de las muertes causadas por el cncer

    de mama se deben a la obesidad y el sobrepeso 18. Es la hiptesis de que el

    aumento del nivel de estrgeno endgeno en mujeres obesas juega un papel

    fundamental tanto en la mama despus de la menopausia y la incidencia de

    cncer de endometrio 4. En comparacin a inclinarse, persona no diabtica, el

    riesgo de las personas obesas a desarrollar cncer de endometrio se eleva de 2

    veces a 6 veces en caso de desarrollar DM2 19. Adenocarcinoma cervical

    tambin se ha asociado con la obesidad 20. En cuanto a la asociacin entre la

    obesidad y cncer de prstata los datos en la literatura es incompatible 5. Dislipidemia y Cncer

    La dislipidemia incluye baja el colesterol de alta densidad de la lipoprotena

    (HDL-C), colesterol alto de baja densidad de lipoprotenas (LDL-C) y

    triglicridos altos niveles sricos (TG). Los niveles sricos bajos de HDL-C

    fueron asociados con la incidencia de cncer de pulmn, as como el linfoma

    no Hodgkin (LNH) y se sugiri a ser un marcador de mayor riesgo de cncer

    de mama en la pre-menopusicas y mujeres post-menopusicas, ya que podra

    reflejar un perfil hormonal desfavorable con todo el aumento de los niveles de

    estrgeno en especial en las mujeres obesas 3, veintiuno - 24. Adems, los altos niveles

    sricos de colesterol total y TG aumentan el riesgo de cncer de prstata y

    cncer de mama post-menopusico 3, veinticinco - 26.Inconsistente con estos datos, los

  • bajos niveles sricos de LDL-C tambin estaban vinculados a un mayor riesgo

    15 veces mayor de desarrollar cncer hematolgico 3. Diabetes y Cncer

    Varios estudios analizaron la asociacin entre la diabetes y el desarrollo del

    cncer. Un gran estudio prospectivo en los EE.UU. sigui una cohorte de

    467,922 hombres y 588,321 mujeres de 16 aos que no haban presentado

    antecedentes de cncer. Despus de este largo seguimiento, los resultados

    mostraron que independiente de una masa corporal elevado, la diabetes tipo 2

    acta como un predictor de la mortalidad por cncer de colon, pncreas, mama

    de la mujer, el hgado y la vejiga masculina 27. Un aumento en la incidencia de

    cncer colorrectal en pacientes diabticos independientes de la obesidad con el

    apoyo del mdico de Health Study 28. Otro estudio de Italia observ un ligero

    aumento de la mortalidad por cncer en los pacientes diabticos que

    alcanzaron significacin estadstica en las mujeres pero no en los hombres. La

    mortalidad de las mujeres diabticas se debi principalmente a los tumores de

    pncreas y de mama en el que la mortalidad del cncer de mama era

    especialmente evidente en las mujeres obesas con diabetes 29. A pesar de que

    existe una fuerte asociacin entre el cncer de pncreas y la diabetes, es

    todava un tema de especulacin si la diabetes es el resultado de la cncer de

    pncreas o viceversa. Pero el uno por ciento de los pacientes diabticos recin

    diagnosticados> 50 aos contraer cncer de pncreas en tres aos 5. Los

    principales factores de riesgo de pncreas y cncer de pulmn son

    considerados como fumar cigarrillos. El cncer de pulmn en la mayora de

    los estudios no mostraron ninguna relacin con la diabetes, aunque un estudio

    coreano revel un mayor riesgo de cncer de pulmn en los no fumadores, las

    mujeres diabticas 10.Un riesgo aumentado de cncer de mama estrgeno

    receptor positivo fue encontrado en la posmenopausia, obesos y las mujeres

    diabticas 5. Sin embargo, la diabetes no se asoci con un aumento de cncer

    de mama en mujeres premenopusicas 30. En cuanto a la diabetes y la prstata

    incidencia y mortalidad del cncer, la mayora de los estudios sugieren una

    conexin inversa 5.

    Ir: Los factores causales potenciales

    Algunos estudios sugieren un vnculo entre la obesidad, la inflamacin y la

    resistencia a la insulina en pacientes con el sndrome metablico

    potencialmente hipoxemia causada por el tejido adiposo. El tejido adiposo de

    pacientes obesos muestran inflamacin caracterizada por citoquinas

    inflamatorias elevadas en el plasma y el tejido adiposo, as como la

    infiltracin de macrfagos y la activacin en el tejido adiposo. La inflamacin

    por medio de TNF- es capaz de contribuir a la resistencia a la insulina

    mediante la intervencin en la cascada de sealizacin intracelular de la

    insulina treinta y un - 32. Especialmente sistmicamente cidos grasos elevados libres

    (FFA) y la disminucin de los niveles de adiponectina que se encuentran en la

    sangre de las personas obesas podra contribuir a la resistencia a la insulina

    desde FFA y citoquinas inflamatorias son capaces y por tanto de agravan

    resistencia a la insulina. Adems, la actividad transcripcional del factor

    nuclear PPAR juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina. TNF

    e IL-1, ambos mediadores inflamatorios inducidos por NF-kB, y pueden

    inhibir PPAR, que a su vez podra promover la resistencia a la insulina 31.

    Otro aspecto interesante es el papel del receptor de IGF-1, que se expresa por

    casi todas las clulas normales y transformadas. Los datos de varios estudios

    sugieren que son necesarias para el crecimiento y desarrollo normal de las

    clulas de IGF-1 y el IGF-1R 33 - 34. Pero IGF-1R e IR se ha encontrado que se

    sobreexpresa en clulas de cncer de 35 - 36. La cascada de sealizacin PI3K es

    una va importante de la IGF-1R y IR 34,37 y commenly desregulado en las

    clulas de cncer de 38 - 39. En la dcada de 1980 se descubri el antgeno T

    medio del virus Polioma para mediar su actividad oncognica induciendo

    PI3K. Por lo tanto, es concebible que las mutaciones en genes supresores de

    tumores que resultan en una desregulacin de la insulina y el IGF-1 vas de

    sealizacin, pueden conducir al desarrollo de cncer. Es de inters especial

    para investigar el papel de la sealizacin a travs de IR y el IGF-1 en la

    diabetes y la obesidad en lo que respecta al cncer porque sealizacin a

    travs de IR y el IGF-1R se incrementa en la hiperinsulinemia 50. Es bien

    conocido que un gran nmero de tipos de tumores y las clulas cancerosas

    derivadas de sobreexpresan el receptor IGF-1, que media efectos

    mitgenos. Algunos tumores, como el carcinoma escamoso y el cncer de

    pulmn de clulas pequeas producen altos niveles de IGF-1 a s mismos. Sin

    embargo, la principal fuente de IGF-1 parece ser el hgado, ya que

    proporciona 75% de la circulacin de IGF-1 40. La hiperinsulinemia ha

    demostrado aumentar incluso la produccin de IGF-1 en el hgado 41. En

    contraste con los tipos de cncer mencionados anteriormente, cncer de mama

    no suele producir IGF-1 pero no expresar y secretar pequeas cantidades de

    IGF-2. Adems, el estrgeno se encontr para inducir la IGF-1 en la expresin

    del receptor de estrgeno receptores positivos lneas celulares de cncer de

    mama 37. Desde IGF-2 es producido por tejidos humanos adultos pero no por el

    tejido adulto del ratn y de los ratones con un IGF-1 mutacin nula en el

    hgado no demostraron ninguna reduccin en el crecimiento somtico 40, no est claro

    por el momento si el heptica - o la no-heptica de IGF-1 o IGF-2 juega el papel principal en la promocin de cncer.

    Estudios recientes han sugerido fuertemente que la relacin entre la obesidad

    y la diabetes tipo 2 y el aumento del riesgo de cncer y la mortalidad

    relacionada con el cncer tal vez explica por la hiperinsulinemia, en particular,

    aunque no se limita al cncer de mama cuarenta y dos - cuarenta y tres. Si este efecto est

    mediado por el IR o el IGF-1R, es todava no definido, aunque ambos son

    capaces de este efecto44. Sin embargo, los mecanismos que en realidad

    promueven el crecimiento del cncer en los pacientes con sndrome

    metablico demanda de una mayor investigacin.

    Ir: La insulina y el IGF Sistemas

  • IGF-1 y sus efectos

    El sistema de IGF-1 se compone de tres pptidos, insulina, IGF-1, IGF-2 y

    cada uno con su receptor (IR, IGF-1R, IGF-2R), as como las protenas de

    unin a IGF (IGFBP-). Tanto IGF-1 e IGF-2 se unen al receptor de IGF-1 con

    una afinidad alta. El IGF-2R es el receptor de manosa-6-fosfato independiente

    de cationes y su va de sealizacin, en su caso, est claro 40. Se identific IGF-

    2 como un factor de crecimiento fetal 45 en comparacin con IGF-1, que

    estimula fetal as como el crecimiento post-natal. El derivado de hgado IGF-1

    es la promocin del crecimiento mediador de la hormona de

    crecimiento 33, cuarenta y seis - 47. A pesar de que el hgado es la principal fuente de la

    produccin de IGF-1, IGF-1 no heptica, que es producida por muchos tipos

    de clulas, tambin juega un papel importante. Por lo tanto, IGF-1 acta a

    travs de endocrina, paracrina y de mecanismos autocrinos 40. Los efectos de

    promocin del crecimiento de IGF-1 incluyen la estimulacin de la

    proliferacin, la diferenciacin y la sntesis de protenas y son acompaados

    por el efecto consistente sobre las clulas mediante la reduccin de la

    apoptosis 40. IGF-1 tambin regula el ciclo celular a travs de la modulacin de

    las ciclinas, quinasas dependientes de ciclina y los inhibidores de quinasa

    dependientes de ciclina 48. Los tumores a menudo expresan IGF-2 que es ms

    mitognica de IGF-1 y las seales a travs de la IGF-1R y el subtipo

    mitognica del IR, IR-A 49. IGF-2

    Al igual que con la insulina y el IGF-1, la sobreexpresin de IGF-2 tambin se

    asocia con el desarrollo del cncer. Al igual que el IGF-1 se expresa

    principalmente por el hgado, pero tambin por otros tejidos en seres humanos

    adultos. Su regulacin se lleva a cabo por la impronta gentica. Metilacin

    reducida de la regin diferencialmente metilado (DMR) en el alelo materno

    conduce a una sobreexpresin de IGF-2. Por lo tanto, una prdida de

    impresin y la sobreexpresin de IGF-2 se observa en muchos

    tumores. Adems, IGF-2 inicia la endocitosis de su lmite IGF-2R y por lo

    tanto conduce a un espacio libre de IGF-2 50. Protenas de unin de IGF-(IGFBP)

    Hay seis IGFBPs que muestran diferentes caractersticas y funciones. Se unen

    IGF-1 e IGF-2 con una afinidad ms alta que la del receptor de IGF-1. 99% de

    la circulacin de IGF-1 se une a IGFBP y 80% del mismo a IGFBP-

    3 40. IGFBPs son producidas por el hgado y la mayora de tejidos y se pueden

    encontrar en la circulacin, as como los compartimentos extracelulares. Ellos

    son capaces de inhibir o estimular los efectos de IGFs y mostrar los efectos de

    IGF-independiente 37. Mejoran la vida media de la IGF-1 e IG...