Abstracto

Dado que la incidencia del sndrome metablico est aumentando en el mundo

occidental, su coherencia con el cncer es cada vez ms evidente. En esta

revisin se discuten los diferentes factores potenciales involucrados en el

aumento de cncer en el sndrome metablico como la obesidad, la

dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), as como la inflamacin y la

hipoxia. En especial, nos centramos en los sistemas de la insulina y de IGF

con sus cascadas de sealizacin intracelular mediada por diferentes subtipos

de receptores, y sugerimos que pueden desempear un papel importante en

este proceso. La comprensin de los mecanismos implicados ser til para el

desarrollo de terapias potenciales.

Palabras clave: sndrome metablico, cncer

Sndrome metablico

El sndrome metablico y sus enfermedades concomitantes son un grave

problema de salud y muy probablemente ganar an ms importancia en el

futuro, ya que la prevalencia de la obesidad est aumentando en todo el

mundo 1. El sndrome metablico incluye la obesidad abdominal, hipertensin,

dislipidemia e hiperglucemia y est vinculada a resistencia a la insulina y el

desarrollo de diabetes mellitus, as como a la enfermedad de hgado graso no

alcohlico 2. El Estudio Longitudinal del Centro Aerbico de 33 230 hombres

sin cncer revel un hasta un 56% mayor riesgo de mortalidad por cncer

asociado con el sndrome metablico tras 14 aos de seguimiento 2. Tambin

otros estudios apoyan que el sndrome metablico o sus componentes, podran

desempear un papel importante en la etiologa y la progresin de ciertos tipos

de cncer y un pronstico peor para algunos tipos de cncer 3. La obesidad y la

diabetes, de forma individual, se han asociado con cncer de mama, de

endometrio, colorrectal, pancretico, heptico y cncer renal 4 - 5. La obesidad y el cncer

Todo el mundo hay 1,1 millones de personas con sobrepeso con un IMC entre

25 kg / m 2 y 30 kg / m 2 y 312 millones de dlares con un IMC> 30 kg /

m 2 6. Dentro de las ltimas cuatro dcadas la prevalencia de personas obesas

en los EE.UU. aument y est en el 66% de los adultos con un ndice de masa

corporal (IMC)> 25 kg / m 2 y la mitad de los que tienen un IMC> 30 kg /

m 2 7 . Se observ que los pacientes obesos tienden a manifestarse los tumores

ms localizadas, la recada anterior y una supervivencia global disminuido8. La

American Cancer Society calcula que en la actualidad los nuevos casos de

cncer estn en el orden de 1,5 millones de dlares con medio milln de

muertes por cncer por ao, casi uno de cada cinco debido a la

obesidad 4, 9 - 10. Una proyeccin para el ao 2030 estima que 366 millones de

personas sufren de obesidad y el tipo de acompaamiento 2 Diabetes Mellitus

(DMT2) 11. Un gran estudio epidemiolgico mostr evidencia de la asociacin

entre la obesidad, la diabetes tipo 2 y determinados tipos de cncer. El estudio

CPS II revel un riesgo relativo significativamente mayor para el cncer

colorrectal en personas obesas 4.Este riesgo se mantuvo incluso despus de

ajustar por factores como el ndice de masa corporal, los antecedentes

familiares, la actividad fsica, el tabaquismo, el consumo de carne roja, la

hormona y la aspirina uso 12. Curiosamente, no el ndice de masa corporal, pero

circunferencia de la cintura parece ser un fuerte predictor de cncer

colorrectal 13. Adems, se ha demostrado que existe una asociacin entre la

obesidad y el cncer del cardias gstrico, adenocarcinoma de esfago y

colangiocarcinoma 4. La tendencia a desarrollar estos tumores fue atribuido a

Barret esfago ocasionado por la enfermedad por reflujo gastroesofgico

(ERGE) 14, lo que parece ser comn en las personas obesas. Otro estudio tambin relacion un alto

ndice de masa corporal en ambos sexos a un mayor riesgo de cncer

colorrectal, de esfago y cncer de rin, as como el linfoma no Hodgkin y

mieloma mltiple 4, 15. El mieloma mltiple y linfoma de clulas grandes B

fueron especialmente relacionado con la obesidad en los hombres de

16 - 17. Tambin cncer de mama se ha relacionado con la obesidad en mujeres

posmenopusicas 4. Para, las mujeres obesas, diabticas posmenopusicas no

existe un riesgo aumentada especialmente para el cncer de mama estrgeno

receptor positivo de 5. No se encontraron mujeres obesas para mostrar muchas

veces ms altos niveles de estrgeno que las personas de peso

normal. Despus de ajustar por factores de riesgo conocidos para el cncer de

mama, como los antecedentes familiares, el uso de hormonas o el estado

menopusico, una correlacin positiva entre la mortalidad por cncer de mama

y un IMC> 25 kg / m 2 fue encontrado. Las pacientes con un IMC> 40 kg /

m 2 mostraron el doble de riesgo de las mujeres delgadas de desarrollar cncer

de mama 4.Aproximadamente el 30-50% de las muertes causadas por el cncer

de mama se deben a la obesidad y el sobrepeso 18. Es la hiptesis de que el

aumento del nivel de estrgeno endgeno en mujeres obesas juega un papel

fundamental tanto en la mama despus de la menopausia y la incidencia de

cncer de endometrio 4. En comparacin a inclinarse, persona no diabtica, el

riesgo de las personas obesas a desarrollar cncer de endometrio se eleva de 2

veces a 6 veces en caso de desarrollar DM2 19. Adenocarcinoma cervical

tambin se ha asociado con la obesidad 20. En cuanto a la asociacin entre la

obesidad y cncer de prstata los datos en la literatura es incompatible 5. Dislipidemia y Cncer

La dislipidemia incluye baja el colesterol de alta densidad de la lipoprotena

(HDL-C), colesterol alto de baja densidad de lipoprotenas (LDL-C) y

triglicridos altos niveles sricos (TG). Los niveles sricos bajos de HDL-C

fueron asociados con la incidencia de cncer de pulmn, as como el linfoma

no Hodgkin (LNH) y se sugiri a ser un marcador de mayor riesgo de cncer

de mama en la pre-menopusicas y mujeres post-menopusicas, ya que podra

reflejar un perfil hormonal desfavorable con todo el aumento de los niveles de

estrgeno en especial en las mujeres obesas 3, veintiuno - 24. Adems, los altos niveles

sricos de colesterol total y TG aumentan el riesgo de cncer de prstata y

cncer de mama post-menopusico 3, veinticinco - 26.Inconsistente con estos datos, los

bajos niveles sricos de LDL-C tambin estaban vinculados a un mayor riesgo

15 veces mayor de desarrollar cncer hematolgico 3. Diabetes y Cncer

Varios estudios analizaron la asociacin entre la diabetes y el desarrollo del

cncer. Un gran estudio prospectivo en los EE.UU. sigui una cohorte de

467,922 hombres y 588,321 mujeres de 16 aos que no haban presentado

antecedentes de cncer. Despus de este largo seguimiento, los resultados

mostraron que independiente de una masa corporal elevado, la diabetes tipo 2

acta como un predictor de la mortalidad por cncer de colon, pncreas, mama

de la mujer, el hgado y la vejiga masculina 27. Un aumento en la incidencia de

cncer colorrectal en pacientes diabticos independientes de la obesidad con el

apoyo del mdico de Health Study 28. Otro estudio de Italia observ un ligero

aumento de la mortalidad por cncer en los pacientes diabticos que

alcanzaron significacin estadstica en las mujeres pero no en los hombres. La

mortalidad de las mujeres diabticas se debi principalmente a los tumores de

pncreas y de mama en el que la mortalidad del cncer de mama era

especialmente evidente en las mujeres obesas con diabetes 29. A pesar de que

existe una fuerte asociacin entre el cncer de pncreas y la diabetes, es

todava un tema de especulacin si la diabetes es el resultado de la cncer de

pncreas o viceversa. Pero el uno por ciento de los pacientes diabticos recin

diagnosticados> 50 aos contraer cncer de pncreas en tres aos 5. Los

principales factores de riesgo de pncreas y cncer de pulmn son

considerados como fumar cigarrillos. El cncer de pulmn en la mayora de

los estudios no mostraron ninguna relacin con la diabetes, aunque un estudio

coreano revel un mayor riesgo de cncer de pulmn en los no fumadores, las

mujeres diabticas 10.Un riesgo aumentado de cncer de mama estrgeno

receptor positivo fue encontrado en la posmenopausia, obesos y las mujeres

diabticas 5. Sin embargo, la diabetes no se asoci con un aumento de cncer

de mama en mujeres premenopusicas 30. En cuanto a la diabetes y la prstata

incidencia y mortalidad del cncer, la mayora de los estudios sugieren una

conexin inversa 5.

Ir: Los factores causales potenciales

Algunos estudios sugieren un vnculo entre la obesidad, la inflamacin y la

resistencia a la insulina en pacientes con el sndrome metablico

potencialmente hipoxemia causada por el tejido adiposo. El tejido adiposo de

pacientes obesos muestran inflamacin caracterizada por citoquinas

inflamatorias elevadas en el plasma y el tejido adiposo, as como la

infiltracin de macrfagos y la activacin en el tejido adiposo. La inflamacin

por medio de TNF- es capaz de contribuir a la resistencia a la insulina

mediante la intervencin en la cascada de sealizacin intracelular de la

insulina treinta y un - 32. Especialmente sistmicamente cidos grasos elevados libres

(FFA) y la disminucin de los niveles de adiponectina que se encuentran en la

sangre de las personas obesas podra contribuir a la resistencia a la insulina

desde FFA y citoquinas inflamatorias son capaces y por tanto de agravan

resistencia a la insulina. Adems, la actividad transcripcional del factor

nuclear PPAR juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina. TNF

e IL-1, ambos mediadores inflamatorios inducidos por NF-kB, y pueden

inhibir PPAR, que a su vez podra promover la resistencia a la insulina 31.

Otro aspecto interesante es el papel del receptor de IGF-1, que se expresa por

casi todas las clulas normales y transformadas. Los datos de varios estudios

sugieren que son necesarias para el crecimiento y desarrollo normal de las

clulas de IGF-1 y el IGF-1R 33 - 34. Pero IGF-1R e IR se ha encontrado que se

sobreexpresa en clulas de cncer de 35 - 36. La cascada de sealizacin PI3K es

una va importante de la IGF-1R y IR 34,37 y commenly desregulado en las

clulas de cncer de 38 - 39. En la dcada de 1980 se descubri el antgeno T

medio del virus Polioma para mediar su actividad oncognica induciendo

PI3K. Por lo tanto, es concebible que las mutaciones en genes supresores de

tumores que resultan en una desregulacin de la insulina y el IGF-1 vas de

sealizacin, pueden conducir al desarrollo de cncer. Es de inters especial

para investigar el papel de la sealizacin a travs de IR y el IGF-1 en la

diabetes y la obesidad en lo que respecta al cncer porque sealizacin a

travs de IR y el IGF-1R se incrementa en la hiperinsulinemia 50. Es bien

conocido que un gran nmero de tipos de tumores y las clulas cancerosas

derivadas de sobreexpresan el receptor IGF-1, que media efectos

mitgenos. Algunos tumores, como el carcinoma escamoso y el cncer de

pulmn de clulas pequeas producen altos niveles de IGF-1 a s mismos. Sin

embargo, la principal fuente de IGF-1 parece ser el hgado, ya que

proporciona 75% de la circulacin de IGF-1 40. La hiperinsulinemia ha

demostrado aumentar incluso la produccin de IGF-1 en el hgado 41. En

contraste con los tipos de cncer mencionados anteriormente, cncer de mama

no suele producir IGF-1 pero no expresar y secretar pequeas cantidades de

IGF-2. Adems, el estrgeno se encontr para inducir la IGF-1 en la expresin

del receptor de estrgeno receptores positivos lneas celulares de cncer de

mama 37. Desde IGF-2 es producido por tejidos humanos adultos pero no por el

tejido adulto del ratn y de los ratones con un IGF-1 mutacin nula en el

hgado no demostraron ninguna reduccin en el crecimiento somtico 40, no est claro

por el momento si el heptica - o la no-heptica de IGF-1 o IGF-2 juega el papel principal en la promocin de cncer.

Estudios recientes han sugerido fuertemente que la relacin entre la obesidad

y la diabetes tipo 2 y el aumento del riesgo de cncer y la mortalidad

relacionada con el cncer tal vez explica por la hiperinsulinemia, en particular,

aunque no se limita al cncer de mama cuarenta y dos - cuarenta y tres. Si este efecto est

mediado por el IR o el IGF-1R, es todava no definido, aunque ambos son

capaces de este efecto44. Sin embargo, los mecanismos que en realidad

promueven el crecimiento del cncer en los pacientes con sndrome

metablico demanda de una mayor investigacin.

Ir: La insulina y el IGF Sistemas

IGF-1 y sus efectos

El sistema de IGF-1 se compone de tres pptidos, insulina, IGF-1, IGF-2 y

cada uno con su receptor (IR, IGF-1R, IGF-2R), as como las protenas de

unin a IGF (IGFBP-). Tanto IGF-1 e IGF-2 se unen al receptor de IGF-1 con

una afinidad alta. El IGF-2R es el receptor de manosa-6-fosfato independiente

de cationes y su va de sealizacin, en su caso, est claro 40. Se identific IGF-

2 como un factor de crecimiento fetal 45 en comparacin con IGF-1, que

estimula fetal as como el crecimiento post-natal. El derivado de hgado IGF-1

es la promocin del crecimiento mediador de la hormona de

crecimiento 33, cuarenta y seis - 47. A pesar de que el hgado es la principal fuente de la

produccin de IGF-1, IGF-1 no heptica, que es producida por muchos tipos

de clulas, tambin juega un papel importante. Por lo tanto, IGF-1 acta a

travs de endocrina, paracrina y de mecanismos autocrinos 40. Los efectos de

promocin del crecimiento de IGF-1 incluyen la estimulacin de la

proliferacin, la diferenciacin y la sntesis de protenas y son acompaados

por el efecto consistente sobre las clulas mediante la reduccin de la

apoptosis 40. IGF-1 tambin regula el ciclo celular a travs de la modulacin de

las ciclinas, quinasas dependientes de ciclina y los inhibidores de quinasa

dependientes de ciclina 48. Los tumores a menudo expresan IGF-2 que es ms

mitognica de IGF-1 y las seales a travs de la IGF-1R y el subtipo

mitognica del IR, IR-A 49. IGF-2

Al igual que con la insulina y el IGF-1, la sobreexpresin de IGF-2 tambin se

asocia con el desarrollo del cncer. Al igual que el IGF-1 se expresa

principalmente por el hgado, pero tambin por otros tejidos en seres humanos

adultos. Su regulacin se lleva a cabo por la impronta gentica. Metilacin

reducida de la regin diferencialmente metilado (DMR) en el alelo materno

conduce a una sobreexpresin de IGF-2. Por lo tanto, una prdida de

impresin y la sobreexpresin de IGF-2 se observa en muchos

tumores. Adems, IGF-2 inicia la endocitosis de su lmite IGF-2R y por lo

tanto conduce a un espacio libre de IGF-2 50. Protenas de unin de IGF-(IGFBP)

Hay seis IGFBPs que muestran diferentes caractersticas y funciones. Se unen

IGF-1 e IGF-2 con una afinidad ms alta que la del receptor de IGF-1. 99% de

la circulacin de IGF-1 se une a IGFBP y 80% del mismo a IGFBP-

3 40. IGFBPs son producidas por el hgado y la mayora de tejidos y se pueden

encontrar en la circulacin, as como los compartimentos extracelulares. Ellos

son capaces de inhibir o estimular los efectos de IGFs y mostrar los efectos de

IGF-independiente 37. Mejoran la vida media de la IGF-1 e IGF-2, los protegen

de la degradacin y regular su biodisponibilidad y su liberacin a las clulas

diana 40. Se encontr IGFBP-2 para suprimir el supresor de tumores PTEN

producto del gen en las clulas MCF-7 de mama lneas celulares de cncer. La

fosfatasa PTEN induce la reduccin de la progresin del ciclo celular y la

sntesis de protenas y antagoniza la va PI3K y en IGF-2 de

sealizacin 50. IGFBP-3 tiene efectos protectores contra el desarrollo del

cncer. Es hasta reguladas por p53 y podra promover la apoptosis, ya sea a

travs de un mecanismo dependiente de p53 o mediante la unin de un

putativo IGFBP-3 del receptor, que media sus efectos anti-apoptticos a travs

de la caspasa-8 51. IGFBP-3 tambin podra tener un efecto protector debido a

su fuerte afinidad y por lo tanto la liberacin lenta de IGF-1 e IGF-2 al

receptor. La hiperinsulinemia y aumento de los niveles de IGF-1 conducen a

una disminucin de la secrecin de la GH y por lo tanto secundariamente

conduce a una menor expresin de IGFBP-3. Esto podra causar un aumento

de IGF-1 de sealizacin y una reduccin de la apoptosis efectos promotores

de IGFBP-3 50. El receptor de la insulina y los receptores de IGF-1

Tanto el IR y el IGF-1R son receptores transmembrana de oligmeros que

constan de un - y uno -subunidad. La -subunidad comprende una tirosina

quinasa que se somete a la autofosforilacin despus de que el ligando se une

a la subunidad extracelular del receptor. Posteriormente sustratos del

receptor de insulina y adaptador de protenas son reclutados, activan e inducen

dos vas principales de sealizacin. Por un lado la va MAPK mitognica y,

por otro lado, la va PI3K metablica y anti-apopttica. La va MAPK

desempea en papel importante en el crecimiento celular y la proliferacin. La

influencia anti-apopttica de la va PI3K est mediada a travs de la

activacin de la protena quinasa B (AKT), que controla entre otras cosas

transcripciones factores reguladores de la apoptosis 40. Las clulas que

expresan el IR y el IGF-1R tambin pueden formar un receptor hbrido de dos

subunidades de estos dos receptores. La insulina se manifiesta una afinidad

disminuida a la IGF-1R y una afinidad muy baja para los receptores

hbridos. Sin embargo IGF-1 conserva su gran afinidad por el IGF-1R, as

como a los receptores hbridos. Puesto que hay dos subtipos de la IR, la IR-A

y el IR-B, tambin existen dos receptores hbridos diferentes de IGF-1 e IR

(IGF-1 / IR-A, IGF-1 / IR-B). A medida que el IR-A homoreceptor, el IGF-1R

/ IR-A receptor hbrido principalmente resultados en la sealizacin

mitognica. Comparativamente los IGF-1R / IR-B resultados del receptor

hbrido en metablica de sealizacin 37, 52. El receptor IR-A se ha visto para

ser expresado de forma aberrante especialmente en clulas fetales y muchas

clulas tumorales y, adems, tiene una alta afinidad por IGF-2, en

comparacin con IR-B. Esto puede explicar por qu la hiperinsulinemia tiene

un efecto promotor del cncer en pacientes diabticos y obesos. El receptor de

IR-B se expresa predominantemente en el hgado, msculo y adipocitos, que

generalmente causa la sealizacin metablico en adultos, tejidos bien

diferenciado 53. Adems, los estudios encontraron una sobre regulacin de IR

de empalme en los tejidos diana a la insulina en pacientes con resistencia a la

insulina. Sin embargo, su papel en la diabetes de tipo 2 todava no se entiende

bien 53. IGF-1 de sealizacin de receptores y su posible vnculo con el desarrollo del cncer

El IR y el IGF-1R son capaces de mediar sus efectos a travs de la

contratacin, la fosforilacin y por lo tanto la activacin de IRS-1, en

situacin especialmente difcil, Grb2, Ras y posterior de PI3K, AKT y mTOR

o Raf-1, MAPK / ERK. A continuacin tratamos de aclarar algunos posibles

puntos de enlace de las cascadas de sealizacin de IGF-1R para el desarrollo

del cncer. mTOR y PI3K

La sealizacin de PI3K Akt activa resulta en la activacin de mTOR y, por

tanto, la mediacin de sus efectos sobre el crecimiento celular mediante el

aumento de la sntesis de protenas ribosomal y la preparacin de la mitosis a

travs de S6k1 y 4E-BP-1. La activacin de mTOR resultados en la sntesis de

protenas, el crecimiento celular y la preparacin de clulas para la mitosis,

todos los mecanismos que favorecen el crecimiento del tumor 50. Sealizacin

desregulada de mTOR se ha relacionado con numerosos cnceres

humanos 56. Aparte de eso, mTOR desempea un papel importante en la

mediacin de la sealizacin de la insulina, factores de crecimiento, nutrientes

y energa. Se encontr una delecin homocigota del objetivo mTOR S6K1

(protena ribosomal S6 quinasa 1) en ratones para conducir a la

hiperinsulinemia y la intolerancia a la glucosa 58. mTOR y TSC

regulacin de mTOR es controlada no slo por PTEN, sino tambin por el

supresor de tumores productos gnicos esclerosis tuberosa (TSC) 1 y TSC-

2. Estas dos protenas forman el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) e

incorporar y transferir seales de factores de crecimiento y estrs celular para

regular negativamente la actividad TOR 56. TSC-1 y TSC-2 reciben el aporte de

varias vas de sealizacin, como la PI3K, LKB1-AMPK, MAPK y en

respuesta a la hipoxia. AKT activado conduce a una fosforilacin de TSC-2

renunciando a su influencia inhibidora sobre la mTOR a travs de la pequea

GTPasa Ras-homlogo enriquecido-in-cerebro-(Rheb) 50. actividad estimulante

de mTOR de Rheb est regulada por TSC-1 y TSC-2. Ya sea TSC-1 o TSC-2

media en el crecimiento celular promover o inhibir efectos, depende de su

cascada de sealizacin aguas arriba y cul de los cuatro sitios de unin de

TSC consigue fosforilados. Resultados Akt en una inhibicin de TSC-2 y por

lo tanto, alivia la inhibicin de mTOR, en el que la AMPK parece mediar

efectos estimulantes sobre TSC. AMPK interacta travs de la fosforilacin

con TSC-2, as como con mTOR y por lo tanto es capaz de inhibir la

activacin de mTOR por una manera directa e indirecta. El mecanismo

detallado de la interaccin AMPK-TSC no est claro 59. regulacin de mTOR

Resistencia a la insulina conduce a una disminucin de la entrada de glucosa

en las clulas y en consecuencia resulta en consecuencia, en una privacin de

energa. Por lo tanto la concentracin del ATP compuesto de alta energa cae

y se eleva AMP. Una mayor concentracin de AMP muestra un bajo nivel de

energa de la clula y conduce a la activacin de AMPK, que es controlada por

el gen supresor de tumores LKB1.Bsicamente, los resultados de activacin

de AMPK en la inactivacin de mTOR, evitando as la produccin de

protenas, el crecimiento celular y la proliferacin 50. mTOR no se encontr

slo para ser inhibida por agotamiento de la energa, sino tambin por la

hipoxia. El complejo supresor de TSC-1 / TSC-2 tumoral inhibe mTOR y

tambin regula la acumulacin de HIF-. Clulas TSC-2-deficientes no

influyeron sobre regulacin de HIF- en respuesta a la hipoxia, mientras Tsc2

+ / + clulas redujeron reguladas HIF- con hipoxia prolongada. LKB1 y

AMPK no estn involucrados en la inhibicin de mTOR en la hipoxia, pero

esto se logra REDD1 (regulados en desarrollo y de ADN respuestas daos

1) 55. El gen REDD1 respuesta de estrs es inducida por la hipoxia y estrs

energa. Clulas REDD1 deficientes manifiestan una regulacin TOR

altamente defectuoso en la respuesta a cualquiera de estas seales de

estrs 56. REDD1 ARNm se encontr que se inducida por la hipoxia. Sin

embargo, la forma mecnica REDD1 interacta con TSC no se conoce an,

pero su importancia en la inhibicin de mTOR en la hipoxia es clara 55. Puesto

que se sabe que las clulas hipxicas TSC-2-deficientes demuestran altos

niveles de proliferacin celular, que parece ser importante en la hipoxia para

inhibir mTOR para prevenir el desarrollo de tumores. PTEN, MAPK y PI3K

PTEN es, despus de p53, el gen supresor de tumores ms comnmente

mutado en el cncer humano. Una mutacin o inactivacin de al menos una

copia de PTEN emerge en ms de 50% de las mujeres del cncer de mama. En

clulas MCF-7 de cncer de mama se ha demostrado que una prdida de

PTEN resultados en un aumento de la sealizacin de IGF-2 a travs de la

mediacin de IGF-1R y IR-A 57. Otro mecanismo por el cual PTEN

contrarresta el crecimiento celular y la progresin del ciclo celular es para

inactivar PI3K por desfosforilacin. PI3K y MAPK

Un ejemplo para una lnea celular de cncer que alberga una mutacin de una

quinasa de la cascada de sealizacin de IGF-1R es la MET-1 en las clulas

de cncer de mama que sobreexpresan el virus del polioma medio T antgeno

(PyVmT). Cuando estimulada por insulina o IGF-1, clulas de cncer de

mama MET-1 que sobreexpresan PyVmT y por lo tanto en realidad la

induccin de PI3K, se han observado para demostrar una mayor interaccin

con Src y PLC1 50, 60. Src inicia va MAPK que resulta en la proliferacin

celular y es conocido, como la fosfolipasa C1 (PLC1), para inducir el

crecimiento del tumor 50.

Es concebible que una mutacin de los genes supresores de tumores PTEN y /

o TSC, combinado con la hiperinsulinemia y un aumento de la sealizacin de

la insulina y / o IGF-1 pueden promover el crecimiento del tumor. Adems, no

funcional y disfuncional de IGF-1R fueron mostrados para inhibir el

crecimiento de cncer de pulmn y las lneas celulares de sarcoma de Ewing y

para disminuir la proliferacin en las glndulas mamarias en

ratones. Adicionalmente, se encontr que las lneas celulares de mama y

cncer de prstata para mostrar un mayor nivel de IGF-1R y la disminucin de

nivel de IR 50. Estos datos proporcionan un fuerte apoyo a la importancia de la

IGF-1R y / o sealizacin de IR para el desarrollo y el crecimiento del cncer. IGF-1R y la regulacin de la apoptosis

IGF-1 a travs de la IGF-1R afecta a la maquinaria apopttica en varios

niveles. Es capaz de mediar efectos tanto anti-apoptticos y pro-apoptticos,

pero acta principalmente anti-apopttica. Por activacin de la va PI3K-AKT,

IGF-1 puede inactivar indirectamente la caspasa-9 travs de la fosforilacin y

por lo tanto darse cuenta de sus efectos anti-apoptticos. IGF-1 inhibe la va

intrnseca mediante el inicio de fosforilacin de las protenas Bcl-2 de la

familia como BAD. IGF-1 tambin controla la va apopttica extrnseca travs

de la regulacin del receptor induce a la muerte. IGF-1 regula mltiples

factores de transcripcin como CREB, FKHR, NF-kB, MDM2 y p53, que

estn involucrados en la regulacin de protenas apoptticas. Se sabe que el

IGF-1 media sus efectos a travs de diferentes cascadas de sealizacin tales

como MEK-ERK, 14.4.4-raf, PI3K-AKT y p38-MAPKAP-K3. Es concebible

que en algunos tipos de clulas podra ser necesario para activar mltiples vas

de sealizacin a la vez para alcanzar una proteccin completa contra la

apoptosis. Al ser capaz de mediar a travs de muchas vas de sealizacin

diferentes del IGF-1R puede ser capaz de proteger a las clulas contra

mltiples factores apoptticos. Sin embargo, que la va es utilizada por el IGF-

1R para inhibir la apoptosis depende del tipo especfico de clula 40.

Ir: Interaccin de los factores causales que intervienen en la relacin entre la diabetes y la obesidad y el cncer Diabetes y el aumento de la resistencia contra los agentes teraputicos

Se ha observado que los pacientes con diabetes tienden a mostrar alteracin en

respuesta al tratamiento del cncer 10. Por una variedad de mecanismos que una

aberrante mitognica IR-A expresin puede favorecer la resistencia del cncer

a los dos terapias convencionales y especficos 53. Una resistencia a los agentes

quimioteraputicos como trastuzumab y tamoxifeno en lneas celulares de

cncer de mama se asoci con una activacin de mTOR. Un activador de la

mTOR y por lo tanto promotor del crecimiento celular y la proliferacin se

muestra por AKT. Curiosamente, la metformina se encontr para activar

AMPK y disminuir los niveles de Akt y de insulina en ratones 61. Ambos

mecanismos resultan en una disminucin de la sealizacin del crecimiento

celular. Esto podra explicar por qu la metformina se asoci con un menor

riesgo de desarrollo del cncer y una mejor respuesta a la quimioterapia en

pacientes con cncer de mama 50. La conexin entre la obesidad, la insulina, IGF-1 y el desarrollo del cncer

En comparacin con individuos de peso normal del tejido adiposo aumentada

en la obesidad produce una mayor cantidad de cidos grasos libres,

triglicridos, leptina y citoquinas inflamatorias. Estos cambios metablicos,

combinados con la actividad fsica reducida elevar la secrecin de

insulina. Este mecanismo resulta en hiperinsulinemia y la resistencia a la

insulina comn en la condicin pre-diabtica.

El hgado parece ser la principal fuente que proporciona 75% de la circulacin

de IGF-1 40. El IGF-1 heptica de produccin depende de la sealizacin de la

hormona del crecimiento (GH) mediada por el receptor de hormona de

crecimiento (GHR). La obesidad y la hiperinsulinemia se sabe que influyen en

el nivel de GH y como resultado de IGF-1. Tambin se encontr

hiperinsulinemia para estimular la expresin del receptor de la hormona de

crecimiento (GHR) en el tejido heptico. Por lo tanto, es comprensible que la

hiperinsulinemia y la obesidad causan un aumento de la produccin de IGF-1

heptica por una mayor sealizacin del GHR en el hgado. Esto a su vez,

aumenta la cantidad de IGF-1 circulante y por lo tanto resulta en el

crecimiento celular y la proliferacin sesenta y dos - 63. El estrgeno, la obesidad y el cncer de mama

El mayor porcentaje de tejido adiposo en la obesidad ofrece un nivel

aumentada de la aromatasa, que resulta en un aumento de la sntesis de

estrgenos. Adems, la obesidad, as como la hiperinsulinemia y la elevacin

de los niveles de IGF-1, se mostr a reducir la produccin de globulina

transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Esto tambin conduce a un

aumento de la biodisponibilidad de los estrgenos 63. Se demostr que las vas

de la IGF-1R y el receptor de estrgeno (ER) sinergia en la activacin de la

mitogen-activated protena quinasa (MAPK). El estrgeno se demostr para

inducir la expresin del IGF-1R, as como los sustratos del receptor de

insulina IRS-1 e IRS-2. Estos efectos del estrgeno condujeron a un aumento

de la fosforilacin de IRS-1 y por lo tanto un aumento de la activacin de

MAPK despus de IGF-1 estimulacin de las clulas tumorales de mama

MCF-7 64. La leptina y la insulina, as como TNF- e IL-6 se sabe que inducen

la aromatasa y de este modo estimular la biosntesis de estrgenos 65. Estos

resultados podran explicar la conexin de la mejora del crecimiento del

cncer de mama en pacientes con DM2 y la obesidad. Los factores adicionales La leptina

La fuente principal de la leptina es el tejido adiposo blanco, sino que tambin

puede ser secretada por las clulas de la placenta, ovarios, epiteliales

mamarias, tejido adiposo marrn, msculo esqueltico, las glndulas del

fondo uterino del estmago, mdula sea, la pituitaria y el hgado 66. La leptina

media la sensacin de saciedad a travs de sus receptores en el hipotlamo. La

ausencia de leptina, as como una disfuncin de los resultados de los

receptores de leptina en una ingesta de alimentos no controlada y la

obesidad 67. La leptina, as como los niveles de insulina en el plasma se

correlacionaron positivamente con el peso corporal y sobre todo con la masa

adiposa 68. Sin embargo, se encontr que las personas obesas a manifestar

niveles altos de leptina en el plasma y demostrar resistencia a la leptina 69. La

leptina se ha encontrado para mejorar la resistencia a la insulina y la

hiperglucemia mediante el aumento de la capacidad de respuesta heptica a la

insulina y por lo tanto ms probable es que la disminucin de la

gluconeognesis en el hgado. En este estudio, se observ adems una mejora

de la condicin lipotoxic a travs de un aumento de la oxidacin de cidos

grasos y la inhibicin de la liponeogenesis que condujo a una reduccin de los

almacenes de lpidos en el hgado y los msculos 70. La leptina podra estar

asociado con la proliferacin de clulas de cncer en el cncer colorrectal, as

como leucemia mieloide aguda y fue encontrado para reducir la apoptosis

mediante la mediacin de citocinas en MO7e y las clulas TF-1. Del mismo

modo en lneas celulares de cncer de esfago, cncer de mama y de prstata

leptina se observ para estimular la proliferacin celular setenta y un - setenta y dos. Un

estudio de cncer de mama mostr que la leptina hasta regula VEGF y

encontr que la leptina requiere principalmente la activacin de HIF-1 y NF-

kB por su regulacin de VEGF 73. Otros estudios sugieren que la hipoxia podra

dar lugar a una secrecin de leptina por los adipocitos que es inducida por

HIF-1 31. Sin embargo, todava se requiere ms investigacin para determinar

el papel especfico de la leptina en el desarrollo del cncer. La adiponectina

La adiponectina es una protena, que se produce de los adipocitos y regula la

homeostasis de la energa, la glucosa y el metabolismo lipdico setenta y

cuatro - 75. Tiene caractersticas anti-inflamatorias y se encontr que ser disminuido

en individuos obesos y elevado en personas de peso normal 5. En los adultos el

nivel de adiponectina se asocia inversamente con el porcentaje de grasa

corporal a pesar de que ha demostrado ser la protena ms abundantemente

expresado en el tejido adiposo 76. La prdida de peso a su vez resulta en un

aumento significativo de la concentracin de adiponectina en la circulacin de

la sangre 77.Algunos estudios sugieren una produccin disminuida de

adiponectina secundaria a la hipoxia del tejido adiposo. Ellos encontraron que

la hipoxia induce la expresin de citoquinas inflamatorias y al mismo tiempo

reduce el ARNm de adiponectina. Adems se demostr que la actividad de

promotor del gen de la adiponectina se haba reducido regulado por la hipoxia

y TNFa. Como se sabe, que TNF podra reducir los niveles de ARNm de

adiponectina, no est claro si la hipoxia se da cuenta de sus efectos en forma

directa oa travs de TNF 31, setenta y ocho - 80. Adems, las mujeres muestran un mayor

nivel de adiponectina que los hombres 77. La adiponectina tambin se

correlaciona con sensibilidad a la insulina sistmica 81 y se encontr que se

reduce en pacientes diabticos en comparacin con los individuos sanos. Sus

efectos sensibilizantes a la insulina estn mediadas a travs de sus dos

receptores Adipo R1 y R2 Adipo 82. Por la activacin de AMP-activated

protena quinasa (AMPK) y por lo tanto indirectamente la supresin de

mTOR, la adiponectina fue encontrado para inhibir el crecimiento de clulas

de cncer colorrectal 83. Mediante el uso de la va AMPK, adiponectina

tambin afecta a la regulacin de la utilizacin de la glucosa y de cidos

grasos de oxidacin 5, 75, ochenta y cuatro - ochenta y cinco. La adiponectina se considera que

tiene efectos contra el cncer debido a su carcter anti-inflamatoria y adems

fue encontrado para ser un regulador negativo de la angiognesis 86. Se

demostr que la adicin de adiponectina a las lneas celulares de cncer

gstrico inhibe su proliferacin. Una infusin intraperitoneal continua de

adiponectina tuvo xito en suprimir la formacin de metstasis peritoneal 87.

Ir: Factores inflamatorios

La hiperinsulinemia, la obesidad y la hipoxia estn vinculados a la

inflamacin y el desarrollo del cncer. Los niveles elevados de citoquinas

inflamatorias producidas por los macrfagos y adipocitos dentro del tejido

adiposo incluyen IL-6 y TNF- 5, 84, 88. Las citoquinas son considerados para

formar un enlace entre la inflamacin y el cncer. Cancergenas provocando

mecanismos como una prdida de la funcin supresora de tumor, aumento del

ciclo celular y la estimulacin de la expresin de oncogenes se han encontrado

estar relacionado con citoquinas, especies reactivas de oxgeno (ROS) y

mediadores de las vas inflamatorias (TNF-, la COX-2) 3 . IL-6

IL-6 y TNF- se conocen para promover la angiognesis 65. La secrecin de IL-

6 por los adipocitos humanos aumenta significativamente con el IMC 89. Se

encontraron niveles mejorados de IL-6 en pacientes con cncer de mama. Los

pacientes con resistencia a la insulina mostraron niveles an ms altos. Sin

embargo, se detectaron niveles ms altos de IL-6 en pacientes con cncer de

mama ER positivo. En el cncer de prstata los niveles de IL-6 fueron

significativamente mayores en los tumores resistentes a las hormonas en

comparacin con el cncer dependiente de hormonas 5. IL-6 se correlaciona

con la obesidad y se demostr, adems, que es necesario para la diferenciacin

de plasmablastos inmaduras en clulas plasmticas productoras de anticuerpos

maduros 5. IL-6 puede explicar la asociacin de linfoma de clulas B y

mieloma mltiple, que se incrementan en la obesidad. TNF-

TNF- tambin est causalmente relacionada con el cncer, sepsis aguda y la

inflamacin crnica. En la obesidad, se demostr que los adipocitos y

macrfagos infiltrados expresan un mayor nivel de TNF-, que haba sido

correlacionada positivamente con la resistencia a la insulina y la

circunferencia de la cintura 90.TNF- demuestra efectos apoptticos mediante

la inhibicin de mTOR y la sntesis de protenas a travs de I? B quinasa

(IKK) y las vas de MAPK. Tambin la muerte celular necrtica podra ser

inducida por TNF-.Adems, TNF- se encontr para fosforilar IRS-1 e IRS-

2 y por lo tanto interferir en la sealizacin de la tirosina quinasa del IR que

podra contribuir a la resistencia a la insulina. La funcin del TNF- faltaba,

los ratones obesos, incluso, se mostr a ser protegido de desarrollar resistencia

a la insulina 5, 32, 84. Sin embargo, un estudio que analiza los efectos del TNF-

en mioblastos observ un efecto anti-apopttica de TNF-. Tratamiento de

C 2 C 12 miotubos con TNF- durante 24 horas conducido a un aumento de la

sntesis de protenas y aumento de la actividad de deshidrogenasa celular hasta

26%. Se detectaron las cascadas de sealizacin PI3K-Akt y MEK-ERK a las

vas activadas mediadas por el receptor de TNF- 1 (TNF-R1) 91. Esto fue

atribuido por una sntesis de la protena mejorada tambin mediada a travs de

la va PI3K / AKT / NF-kB y la MAPK / ERK va 5. Sin embargo, TNF-

media la transcripcin de una variedad de protenas implicadas en la

inflamacin, la supervivencia celular, la proliferacin y prevencin de la

apoptosis a travs de su activacin de NF-kB va y la va MAPK, podemos

concluir a partir de estos datos que el TNF- tambin podra tener un impacto

de proteccin mediante la mejora de la resistencia a la insulina y por lo tanto

la atenuacin de su promotor del cncer influencia. CRP (protena C reactiva)

Protena C-reactiva (CRP) es una protena de fase aguda producida y secretada

principalmente por el hgado y un marcador inespecfico sensible para la

inflamacin, infeccin y lesin del tejido. Se une a molculas exgenas y

autlogas que contienen fosfocolina (PC) que se liberan de las clulas daadas

y expresan en la superficie de algunos tipos de bacterias. Despus de la unin,

la concentracin de CRP en la sangre se eleva rpidamente y extensamente y

activa el sistema del complemento 92.

En 35% de los hombres obesos y el 60% de las mujeres obesas con un IMC>

30 kg / m 2, los niveles de CRP se encontraron aumento 93. Existe una estrecha

correlacin entre la proporcin de los niveles de PCR y la cantidad de tejido

adiposo. Dado que el tejido adiposo secreta una notable cantidad de

mediadores pro-inflamatorios, incluyendo IL-6, TNF- y la leptina y que la

IL-6 es la principal citoquina reguladora de la sntesis de CRP heptica, es

comprensible que la cantidad mejorada de tejido adiposo en obesidad conduce

a un aumento de la concentracin de CRP. Adems, la expresin de la PCR

fue encontrado en humanos, de ratn y de rata tejido adiposo que muestra un

aumento del doble en los animales obesos, en comparacin a inclinarse

controles 94. Se informaron los niveles de PCR e IL-6 para predecir el

desarrollo de la diabetes en los hombres y las mujeres obesas lo identifica

PCR como la posible relacin entre la obesidad y la diabetesnoventa y

cinco - 96. Adems, la PCR se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cncer

colorrectal, cncer de cuello uterino y de ovario 97. Estos datos pueden aclarar

una asociacin entre la inflamacin, diabetes tipo 2, obesidad y cncer.

Ir: Factores de transcripcin NF-kB (factor nuclear kappa-luz-cadena-mejorador 'de las clulas B activadas)

NF-kB es un factor de transcripcin que est presente en el citoplasma de casi

todos los tipos de clulas en un estado inactivo. Esto permite una respuesta

rpida y el cambio de expresin inmediata a cualquier estmulo celulares

dainos. Por lo tanto, NF-kB se activa por muchos factores tales como varias

citoquinas, especies de oxgeno reactivas (ROS), antgenos bacterianos o

virales como lipopolisacridos bacterianos (LPS) y la radiacin ionizante. NF-

kB activa la expresin de genes que promueven la proliferacin celular y

inhiben la apoptosis y por lo tanto aumenta la supervivencia celular. Por lo

tanto, no es sorprendente que varios tipos diferentes de tumores humanos

muestran dysregulated funcin de NF-kB 98. HIF-1 (factor inducible por hipoxia 1 alfa)

HIF-1 es un factor de transcripcin, que es inducida por la hipoxia y activa la

expresin de ciertos genes. La activacin de HIF-1 se basa en la

hidroxilacin dependiente de oxgeno de los residuos prolil y conduce a una

elevacin de la vascularizacin en los tumores. En normoxia el nivel de HIF-

1 est regulada por la ubiquitinacin y, posteriormente, la degradacin en el

proteasoma de modo que la vida media de esta protena es menos de cinco

minutos. Una mayor resultados a nivel de HIF-1 de la disminucin de la

ubiquitinacin que es inducida por EGF, insulina y IGFs a travs de su PI3K-

AKT y MAPK vas 31. El lipopolisacrido bacteriano es capaz de activar HIF-

1 en condiciones de normoxia incluso que conducen a la iniciacin de una

respuesta inflamatoria. La va de HIF-1 interacta con la va de NF-KB y por

lo tanto vincula la hipoxia a la inflamacin. No se encontraron tumores slidos

para contener mayores niveles de HIF-1. Tambin oncogenes y la prdida de

funcin de los genes supresores de tumores son capaces de estabilizar HIF-

1. Estas observaciones se han asociado con un mayor riesgo de metstasis y

tumor invasividad. Adems, la inhibicin de HIF-1 podra mejorar la

sensibilidad de los tumores a la radiacin 88. (Receptores activados por proliferadores de peroxisomas) PPARs

PPARs son factores de transcripcin que pertenecen a la superfamilia de

receptores hormonales nucleares y son activados por ligandos. Uno de los tres

subtipos de PPAR-diferente, los PPAR, se encuentra principalmente en el

hgado y desempea un papel importante en la activacin del catabolismo de

cidos grasos. El PPAR expresin ubicua (tambin conocido como ) induce

la oxidacin de cidos grasos y la diferenciacin de los queratinocitos. PPAR

es capaz de mejorar la resistencia a la insulina a travs de sus interacciones en

metabolismo de la glucosa, mientras que PPAR2 se encontr que era

importante para la diferenciacin de tejido adiposo. Sin embargo, varios

estudios sugirieron activan PPAR como un factor anti-tumorignicos y pro-

diferenciacin en el que PPAR parece actuar de una manera tumorignico 3.

Ir: Otros factores COX-2 (ciclooxigenasa-2)

Muchos tipos de clulas producen la enzima inducible COX-2. Se encontr

que se sobreexpresa en varios tipos de cncer y vinculado a la promocin de la

carcinognesis mediante el aumento de la produccin de prostaglandinas, la

conversin de pro-carcingenos a agentes carcingenos, la inhibicin de la

apoptosis, la promocin de la angiognesis, la modulacin de la inflamacin y

la funcin inmune y el aumento de tumor invasividad celular 3. FOMIN (macrfagos factor de inhibicin de la migracin)

FOMIN es un gen diana de HIF-1 con ello activada por hipoxia. MIF es

secretada por los macrfagos, adipocitos, as como los linfocitos y sus

resultados del efecto en una disminucin de la salida de los macrfagos fuera

de las reas de hipoxia en los tejidos. FOMIN se correlacion negativamente

con la sensibilidad a la insulina y su nivel aumenta con el IMC. El papel

detallado del FOMIN est clara, pero puede haber una conexin entre la

inflamacin inducida por MIF de adipocitos y resistencia a la insulina y por lo

tanto con el cncer 31.

Ir: Conclusin

En este artculo se describen los efectos del sndrome metablico (obesidad y

la diabetes tipo 2) en el desarrollo y progresin del cncer. Hacemos hincapi

en que los sistemas de insulina y el IGF son factores causales importantes en

este sentido. Sin embargo, hay un nmero de otros factores que pueden

desempear papeles importantes tambin. Es evidente que el tumor promocin

potencial de la IR y el IGF-1R podra ser una respuesta prometedora para

identificar los principales mecanismos promotor del cncer, con posibilidades

teraputicas, en una enfermedad tan prevalente-alta como el sndrome

metablico.

AbstractoSndrome metablicoLa obesidad y el cncerDislipidemia y CncerDiabetes y Cncer

Los factores causales potencialesLa insulina y el IGF SistemasIGF-1 y sus efectosIGF-2Protenas de unin de IGF-(IGFBP)El receptor de la insulina y los receptores de IGF-1IGF-1 de sealizacin de receptores y su posible vnculo con el desarrollo del cncermTOR y PI3KmTOR y TSCregulacin de mTORPTEN, MAPK y PI3KPI3K y MAPKIGF-1R y la regulacin de la apoptosis

Interaccin de los factores causales que intervienen en la relacin entre la diabetes y la obesidad y el cncerDiabetes y el aumento de la resistencia contra los agentes teraputicosLa conexin entre la obesidad, la insulina, IGF-1 y el desarrollo del cncerEl estrgeno, la obesidad y el cncer de mamaLos factores adicionalesLa leptinaLa adiponectina

Factores inflamatoriosIL-6TNF-CRP (protena C reactiva)

Factores de transcripcinNF-kB (factor nuclear kappa-luz-cadena-mejorador 'de las clulas B activadas)HIF-1 (factor inducible por hipoxia 1 alfa)(Receptores activados por proliferadores de peroxisomas) PPARs

Otros factoresCOX-2 (ciclooxigenasa-2)FOMIN (macrfagos factor de inhibicin de la migracin)

Conclusin