Algunos conceptos de oncología

Silvia Bonicatto

Catedra de Cirugía A

Que es?

CANCER =

ENFERMEDAD DE LOS GENES

ONCOGENESIS ONCOGENESIS Crecimiento y desarrollo normalCrecimiento y desarrollo normal

Expresión Expresión normalnormal

Oncogen celularOncogen celular

Expresion incrementadaExpresion incrementada

o anormalo anormal

Desarrollo del cáncerDesarrollo del cáncer

Agentes mutagénicos o Agentes mutagénicos o carcinogénicoscarcinogénicos

Oncogen viralOncogen viral

Desdiferenciacióncelular

DesregulaciónDel crecimiento

División celularilimitada

Angiogénesis

Pérdida deApoptosis

Invasión andMetástasis

Historia natural del Cáncer

Factores de crecimiento y oncogenes Factores de crecimiento y oncogenes

Factor de crecimiento

Receptor de Factor de crecimiento

Paracrina (cel. Adyacentes)

Factor de Crecimiento y síntesis de receptores

Caminos de trasducción de señales post-receptor

Activación de genes

Oncogenes

Estimulación autocrina

Células normales y células neoplásicas Células normales y células neoplásicas

Células neoplásicas células normales

Pérdida de inhibición de contacto

secreción aumentada de GF

expresión aumentada de oncogenes

pédrida de genes supresores de T

Rara expresión de oncogenes

Secreción de GF intermitente o coordinada

Presencia de genes supresores de T

Frecuentesmitosis

Núcleo

Vasos sanguíneos

Células heterogéneas anormales

Célula normal

pocas mitosis

Como trasladamos las complejas interaccionesmoleculares en beneficio terapéutico?

WNT

Cell

ECM

Growth factors (e.g. EGF,amphiregulin TGF)

Nuclear receptors(e.g. oestrogen)

Survival factors(e.g. IGF1)

Cytokines(e.g. ILs, IFNs)

Deathfactors

(e.g. FasL)

Anti-growth factors(e.g. TGF)

GPCR ligands

Frizzled Dish evelled

GSK-3

APC

Tubulin

TCF

Integrins

-Cut en in -Cut en in:TCFE-Cadherin

CdC42 PI3K Rac

Fak Cas CrkSrc

FynShc

NF1

RasRTK Grb2SOS Ral MEK MAP K MAP K

MEKK

PLC

PKC Mos MKKs JNKs

ELK

Myc: Max

Max:MaxFos

JUN

Abl

7-TMR

CdC42 Rac Rho

G-P rol Ad Cycl PKA CREB

PKC NF- B

NHR (e.g. ER)

NF- B

P13K Akt Akka IKB

PTEN?

Stat 3.5

Stat 3.5

Stat 3.5

Bcl XL

Casp ase 9

Cytochrome C

Jaks

Bad BidMitochondria

Bim, etc.Abnormalitysensor

Bcl- 2

Cell Death(Apopt osis ) Casp ase 8

Fap

FADD

Bcl- 2

Bax

ARF

p53

Mitochondria

MDM2

DNA d amagesensorCell

Proliferation(cell cycle)

Changesin Gene

Expression

Cycl E:CDK2 p21

p27

E2Fs

Rb

p16

Cycl D: CDK+ p15 Smad s

RTK

Cytokine R

Decoy R

Fas

SurfaceAg

TGFR

HPVE7

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

Mecanismos de proliferación celular: 4 pasos

Unión de un factor externo de crecimiento (1er mensajero) con receptores específicos de membrana

Activación de moleculas en la cara interna de la membrana celular que actúan como transductoras de señales

Transmisión de la señal del citosol al núcleo a través de segundos mensajeros

Transcripción del ADN y división celular

Proteínas oncogénicas: 4 clases

Factores de crecimiento (FGF, PDGF)

Receptores de factores de crecimiento (EGF)

Proteínas transductoras de señales ( proteínas G, proteinquinasas)

Proteínas reguladoras de la transcripción nuclear

Eventos Moleculares en CáncerTransducción aberrante

de señales

Secreción deFactores de crecimiento

autócrinos

Secreción deMetaloproteinasas de la matriz

Expresión de OncogenesPérdida of Genes Supresores de tumores

Secreción de factores de crecimiento

angiogénicos

Desregulación de factores de crecimiento o sus

receptores

HER tyrosine-kinase inhibitors

TarcevaTM, gefitinib

Blancos de desregulación con nuevos agentes

Apoptosis

Ras signalling

VEGF signalling

HER signalling

TP

Apoptotic agents

Farnesyl-transferaseinhibitors

R115777, SCH66336,BMS 214662

Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM

Tumour-activatedchemotherapy

Xeloda®

Anti-VEGF MAbsAvastinTM

Ciclo celular: fases

G1: proceso preliminar de síntesis celular

S: señales específicas que permiten la replicación del genoma

G2: fase de descanso previa a la mitosis

M: mitosis. Condensación y separación de los cromosomas

El ciclo celularEl ciclo celular

MuerteMuerte

DiferenciaciónDiferenciación

Contenido deContenido deDNA = 2nDNA = 2n

MitosisMitosis

MM

SSSíntesis DNASíntesis DNA

GG22

GG11

GG00

Contenido de Contenido de DNA = 4nDNA = 4n

Ciclo celular: poblaciones tumorales

No se dividen. Diferenciación final

En proliferación continua

En reposo. Pueden ser reclutadas

Ciclo celular: cinética tumoral (curva de Gompertz)

Tasa de crecimiento tumoral:

proporción de células en división (fracción de crecimiento)

duración del ciclo celular (tiempo de duplicación) número total de células que componen la población tasa de pérdida celular

Crecimiento tumoralCrecimiento tumoralNúmero de células

neoplásicas

Umbral diagnóstico(1cm)

tiempo

Cáncer no detectable

Cáncer detectable

Limite de detección clínica

Muerte del huésped

10 10 1212

10 10 99

Agentes antineoplásicos

Fármacos standard (quimioterapia)

Modificadores de la respuesta biológica Citoquinas Factores de crecimiento hematopóyetico Otros factores y proteínas reguladoras Anticuerpos monoclonales Agentes antiangiogénicos

SPINDLE POISONS/MECHANISM OF ACTIONCellular level

SPINDLE POISONS/MECHANISM OF ACTIONCellular level

Pole of mitoticPole of mitoticspindlespindle

Soluble tubulinSoluble tubulindimersdimers

Fragments ofFragments ofnuclear membranenuclear membrane

TaxoidsTaxoidspromotepromote assembly assemblypreventprevent disassembly disassembly

Vinca alkaloidsVinca alkaloidspreventprevent spindle formation spindle formation

Mitosis: PremetaphaseMitosis: Premetaphase

ANTIMETABOLITES/MECHANISM OF ACTIONMethotrexate and 5-Fluorouracil

ANTIMETABOLITES/MECHANISM OF ACTIONMethotrexate and 5-Fluorouracil

DihydrofluororeductaseDihydrofluororeductase

METHOTREXATEMETHOTREXATE

FHFH22 FHFH44

dUMP + NdUMP + N5-105-10 methylene FH methylene FH44

5-FLUOROURACIL5-FLUOROURACIL

PurinePurineNucleotidesNucleotides

dTMPdTMPThymidylate SynthetaseThymidylate Synthetase

F dUMPF dUMP

ALKYLATING AGENTS/MECHANISM OF ACTIONCisplatin

ALKYLATING AGENTS/MECHANISM OF ACTIONCisplatin

Pt(II)Pt(II)

NHNH33

NHNH33

Pt(II)Pt(II)

NHNH33

NHNH33

+ 2H+ 2H22OO

CisplatinCisplatin Reactive complexReactive complex

+ 2Cl+ 2Cl-- PtPt GG

GG

ClCl

ClCl

HH22OO++

HH22OO++

DNADNAStrandStrand

Combinación de agentes quimioterápicos:guías de selección

Activos para el tipo de cáncer, preferentemente que induzcan remisión completa Diferentes mecanismos de acción: efectos aditivos o sinérgicos Diferentes toxicidades dosis-limitantes: dosis terapéutica completa para cada

droga Diferentes patrones de resistencia: minimizar resistencia cruzada dosis y esquema óptimo Administradas a intervalos consistentes (mas corto intervalo intertratamiento

tolerado) Fundamento bioquímico o farmacológico de la combinación Precaución al intentar mejorar el éxito de una combinación

nivel intolerable de toxicidad efecto antitumoral que no se altera o se reduce

Combinación de agentes quimioterápicos:Beneficios

Citotoxicidad para células en división y en reposo

Potenciación bioquímica del efecto diferentes rutas bioquímicas: potenciación reducción de la inactivación metabólica inhibición cooperativa: potenciación (5 Fu/LV))

Acceso a santuarios

Rescate: menor toxicidad (Lv/MTX)

Combinación de agentes quimioterápicos:Resultados

Máxima muerte celular con toxicidad tolerada para cada droga

amplio rango de cobertura de líneas celulares resistentes en una población tumoral heterogénea

prevenir o disminuir el desarrollo de líneas celulares resistentes

Mecanismos de desregulación del HERen los tumores

Sobreproducción de ligandos (autocrino)

Overexpression/amplification

Defectiveinternalisation ordownregulation

EGFRvII/III

EGFRvI

Mutaciones que confieren activación

constitutiva

ApoptosisResultado Migración Crecimiento

Adhesión Diferenciación

Expresión normal de HER2

La amplificación de HER permite lasobreexpresión de HER2

La sobreexpresión de HER2 permite laproliferación tumoral

Antiangiogénicos

La formación de nuevos vasos es esencial para el desarrollo tumoral

el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos o linfáticos en el tumor brinda una ruta para metástasis

la neoangiogénesis está mediada por la unión de VEGF y PDGF asociados al tumor a sus respectivos receptores de tirosinquinasa

Estadificación

T= Tumor N= Ganglios M= Ganglios G= Grado de diferenciación celular

Estadío: combinación de T + N + M / GEstadío: combinación de T + N + M / G

Tratamientos

Cirugía Radioterapia Quimioterapia….. (HT, IT, NBM)

Con intención curativa paliativo adyuvante neoadyuvante

Definición de respuesta (OMS)

Enfermedad medible: cambios en la suma de los productos del DL y mayor DP. No máximo de lesiones especificadas

Respuesta completa: Desaparición de toda enfermedad conocida, confirmada luego de 4 semanas

Respuesta parcial: >50% de disminución del tamaño basal, confirmada luego de 4 semanas

Enfermedad en progresión: >25% de incremento en una o mas lesiones, o aparición de nuevas lesiones

Enfermedad estable: No RP ni EP (sin cambios)

Remisión completaRemisión completa

Tumor primario

Ganglios

Metástasis

Desaparación de todo signos de tumor clínico, radiológico y biológico

TratamientoTratamiento

WHO, 1980.

Remisión parcialRemisión parcial

Disminución del múltiplo de 2diámetros tumoral en al menos 50%

(a’b’)<(ab)/2

TratamientoTratamiento

WHO, 1980.

aa

bb a’a’

b’b’

PROGRESióNPROGRESióN

Aumento del múltiplo de 2diámetros tumorales en al menos 25%

(a’b’) > 1.25 (ab)

TratamientoTratamiento

WHO, 1980.

a’a’

b’b’aa

bb

DEFINICIONDEFINICION

Un registro de tumores o registro de cáncer, es una oficina donde se almacena y procesa información sobre personas que han tenido algún tipo de cáncer.

Un registro debe ser….Un registro debe ser….

poblacional (proporciona tasas)ActivoMuestra grandeRepresentativo epidemiológicamente+ 5 años de funcionamientochequeado y aceptado por la IARC

Región Región Sanitaria XISanitaria XI

RegistroRegistroPoblacionalPoblacionalMultipropósitoMultipropósito

Femenino49%

Masculino51%

Público38%

Privado62%

Casos incidentes agrupados expresados en porcentajes

Otros4%

Ganglios3%

Tiroides1%

Cerebro2%

Sitio Primario Desconocido6%

Vejiga5%

Testículo1%

Riñón3%

Próstata8%

Hígado1%

Laringe2%

Corazón, MediastinoPleura 0%

Bronquios y Pulmón 7%

Hueso y Cartílago0%

Esófago2%

Cavidad Oral y Faringe3%

Ovario1%

Cuerpo uterino3% Cuello uterino

5%

Mama15%

Partes Blandas1%

Piel6%

Sangre4%

Páncreas0%

Ano, Recto, URS4%

Colon9%

Estómago4%

Sitios mas frecuentes(%)

Masculino Femenino Ambos sexos

Próstata (15.67) Mama (29.19) Mama (14.53)

Colorecto (13.58) Colorecto (12.21) Colorecto (12.94)

Pulmón (10.69) Utero (cervix)(9.26) Próstata (8.0)

Vejiga (8.61) Utero (cuerpo) (5.47) Pulmón (6.87)

Piel (7.33) Piel (5.26) Piel (6.32)

Tasas de incidencia por sexo

13.7

4.24

8.4

3.66

13.9

6.75

11.4

1.16

32.5

8.1

26.2

5.98

1.2

4.43

0

5

10

15

20

25

30

35

cavidad oral esófago estómago laringe pulmón vejiga tiroides

masculino

femenino

Edad promedio al diagnóstico y a la defunción por cáncersitios mas frecuentes -

49

77

57

63

59

6370

75

65

69

63

67

43

58

3336

50

5560

68

46

54

0

10

20

30

40

50

60

70

80

tiroid

es

laring

e

pulm

ón

prós

tata

colon

vejig

a

cereb

ro

testíc

ulo

sang

re

mama

cervi

x uter

ino

diagnóstico defunción

Mortalidad por cáncer. Sitios mas frecuentes (%)

17.8

13.8

9.04

7.28

4.424.08 3.99

3.49 3.32 3.15 2.69 2.35

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Incidencia y Mortalidad por cáncer (%)

17.8

7.3

10.5

12.94

4.08

7.937.28

4.82

0.87

5.86

3.15

5.25

3.49

0.4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

pulmón colon próstata sangre piel vejiga páncreas

mortalidad

incidencia

Tumores Hematológicos mas frecuentes (ICD-O)

Leucemias NOS2,1%

Linfomas cutáneos2,1%

Leucemias Linfoides5,4%

T. células plasmáticas5,9%

Linfoma folicularo nodular

6,3%

Leucemias Mieloides11,3%

Enfermedad de Hodgkin

13,1%

Linfoma NOS o difuso24,0%

Linfoma NOS o difuso,especificado

29,8%

Tumores Pediátricos (porcentajes)

Hígado1%

Anorecto1%

Mediastino2%

Bronquios y Pulmón

1%

Hueso y cartílago

8%

Cav. oral y faringe

1%

Primario Desconocido4%

Sangre26%

Piel4%

Ovario2%

Partes blandas5%

Testículo2%

Rinón8%

Vejiga1%

Cerebro y SC31%Tiroides

3%

Casos incidentes por sector (%)

10.64

4.583.82

1.1

31.49

6.82

3.09

0

2

4

6

8

10

12

Pulmón Laringe Esófago Cervix

Público

Privado

SCREENINGDEFINICION

Screening en cáncer es la aplicación de un test para detectar un cáncer potencial en una persona que no tiene signos o síntomas de cáncer

Es una forma de prevención secundaria. La prevención primaria es la prevención de la formación del cáncer

No es diagnóstico. Solo identifica personas con alta probabilidad de tener cáncer

FUNDAMENTOSFUNDAMENTOS

El CC es una enfermedad de alta incidencia y prevalencia Tiene consecuencias clínicas serias en términos de morbilidad,mortalidad y

costos Es posible detectar y estudiar su fase preclínica Existe un tratamiento efectivo para la enfermedad temprana El test utilizado (SOMF) es

capaz de detectar la enfermedad en una etapa preclínica efectivo (sensible y específico) seguro simple y barato aceptado por los pacientes