medicamentos: información y evaluación de novedades ...mecanismo de acción y farmacocinética...

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

INFORME

Nº: 27

Principio activo: Manidipino

Especialidades: Artedil®

Fecha de la última revisión: noviembre 2003

Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Artedil®

ELABORADO POR:




1




FICHA IN MEDICAMENTOS ORMATIVA

FICHA INFORMATIVA

FICHA Nº: 27 MANIDIPINO (DCI); Artedil ®

Ultima Actualización: noviembre de 2003

EFICACIA

Efecto antihipertensivo frente a placebo no diferente de otros fármacos hipotensores con los que se ha comparado (amlodipino, felodipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, delaprilo, enalaprilo)

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Efectos secundarios con frecuencia >1%: palpitaciones, sofocos, edema, cefalea, mareos y vértigo. Son dependientes de la dosis y suelen remitir a lo largo del tratamiento. Otros efectos secundarios con una frecuencia <1%: taquicardia, hipotensión, astenia, náuseas, vómitos, parestesias, alteraciones gastrointestinales, constipación, boca seca, urticaria y alteraciones analíticas (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa alcalina, BUN, creatinina sérica), las cuales normalmente no tuvieron importancia clínica.

COSTE / EFICACIA

No hay pruebas ni datos indicadores de que esta relación sea igual o más favorable que la que muestran las tiazidas o los beta-bloqueantes.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Hipertensión arterial esencial leve a moderada

APORTACIONES PRINCIPALES

Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del resto de fármacos de su grupo o de otros hipotensores. No se conoce su eficacia respecto a objetivos terapéuticos primarios de reducción de la mortalidad y/o morbilidad asociada a la hipertensión arterial.

2




Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Manidipino es un fármaco antagonista del calcio de naturaleza dihidropiridínica. Su mecanismo de acción, similar al resto de dihidropiridinas, se basa en la inhibición de las corrientes de entrada de calcio dependientes de voltaje en las células musculares lisas y la consiguiente vasodilatación periférica. En modelos animales, manidipino incrementa el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y vasodilata las arteriolas glomerulares aferente y eferente reduciendo la presión intraglomerular (Rodicio. Blood Press Suppl. 1996;5:10-5). Manidipino administrado por vía oral sufre un importante metabolismo de primer paso hepático. El 63% del fármaco administrado por vía oral se elimina en las heces y un 31% en la orina en forma de metabolitos. Su ingesta con la comida incrementa la Cmáx. La Tmáx es de 1,5 horas. Se une a proteínas plasmáticas en más del 99%. Se elimina sin cambios en orina, aunque una cantidad pequeña del fármaco es transformada en un metabolito inactivo (CV 15959) por el citocromo P4502C9 en los microsomas hepáticos humanos. Su vida media de eliminación es de 3,75-8 h. El aclaramiento de manidipino se enlentece en pacientes con alteración de la función hepática (Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99).

Eficacia

No se han publicado estudios en los que se estudie la eficacia de manidipino sobre la morbimortalidad, sino que en todos se analizan variables subrogadas (eficacia reductora de la presión arterial). En 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, la reducción de la presión arterial diastólica/sistólica lograda con manidipino (dosis 10-40 mg/día) fue superior a placebo (reducción media de 15, 26 y 27 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 11, 15 y 18 mm de Hg en las cifras de TA diastólica con las dosis de 10, 20 y 40 mg, respectivamente)(Fogari y cols. Blood Press Suppl 1996; 5: 16-23; Fogari y cols. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 243-8). En 4 estudios comparativos se observó un efecto hipotensor similar de manidipino y diferentes calcio antagonistas: amlodipino, felodipino, lacidipino y nicardipino (Fogari y cols. J Hypertens 2000; 18: 1871-5; Zanchetti y cols. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38: 642-50; Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99). Igualmente se ha visto un efecto hipotensor similar al de delaprilo en pacientes hipertensos (Saku y cols. Clin Ther 1992;14: 813-20), y a los de delaprilo, enalaprilo y amlodipino en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa (Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99), y al nifedipino en pacientes con insuficiencia renal e

hipertensión arterial (Andreucci y cols. Cardiologia 1996; 41 Suppl. 1: 25-9).

Seguridad

Efectos secundarios que aparecen en >1% de los pacientes: palpitaciones, sofocos, edema, dolor de cabeza, mareos y vértigo. Estos síntomas son dependientes de la dosis y suelen remitir a lo largo del tratamiento. En un estudio la frecuencia de aparición de edemas maleolares fue significativamente menor con manidipino (8,2%) que con amlodipino (21,2%) (Zanchetti A y cols. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 642-50). Otros efectos secundarios que aparecen con una frecuencia <1%: taquicardia, hipotensión, astenia, náuseas, vómitos, parestesias, alteraciones gastrointestinales, constipación, boca seca, urticaria y alteraciones analíticas (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa alcalina, BUN, creatinina sérica), las cuales normalmente no tuvieron importancia clínica. Raramente, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial o angina de pecho. Podrían observarse casos aislados de infarto de miocardio (Ficha Técnica del producto). Su uso no es recomendable durante el embarazo y la lactancia.

Pauta terapéutica e indicaciones

Manidipino está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve a moderada. La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Los comprimidos deben tomarse por la mañana después del desayuno, tragándose sin masticar junto con un poco de líquido. Si después de 2-4 semanas de tratamiento el efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg una vez al día. Se recomienda no pasar de 10 mg en insuficiencia renal y hepática leve-moderada y en ancianos. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este fármaco en niños ni adolescentes.

Coste del tratamiento

El coste diario de un tratamiento hipotensor con manidipino es de 0,57-0,92 euros (10-20 mg/día), 9 veces superior a atenolol y tiazidas.

Lugar en la terapéutica

Manidipino es similar en su eficacia antihipertensora a otros fármacos calcio antagonistas e IECAS. Faltan evidencias que demuestren si manidipino reduce la morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial. Mientras no se disponga de esta información, manidipino no puede considerarse un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial.

3

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

INFORME Y EVALUACIÓN

Informe Nº: 27

Fármaco: MANIDIPINO HIDROCLORURO

Denominación química: (±)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-pridinodicarboxilato de 2-

[4-(difenilmetil)-1-piperazinil] etilo metilo.

Composición cuantitativa: H 6.27% C 68.83% N 9.17% O 15.72%

Fórmula empírica: C35H38N4O6

Peso molecular: 610.70

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Especialidades que contienen MANIDIPINO en España: Clase Código Nombre

ESPEC. 847863 ARTEDIL 10 MG 28 COMPRIMIDOS

ESPEC. 848416 ARTEDIL 20 MG 28 COMPRIMIDOS


Indicaciones autorizadas en España:

Hipertensión arterial esencial leve a moderada (Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico: C08CA: BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE CALCIO:

DERIVADOS DE DIHIDROPIR

4


Coste de las especialidades de Manidipino en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

ARTEDIL 10 MG 28 COMPRIMIDOS 609: CHIESI ESPAÑA 16,08 EUR 01/03/2002 ARTEDIL 20 MG 28 COMPRIMIDOS 609: CHIESI ESPAÑA 25,74 EUR 01/03/2002


5




INDICE

INDICE...................................................................................................................................... 6

A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 7

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico.......................................................... 7 2.- Farmacocinética ......................................................................................................... 8

2.1.- Absorción .......................................................................................................................................... 8 2.2.- Distribución ....................................................................................................................................... 9 2.3.- Metabolismo y excreción................................................................................................................... 9 2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................................................ 9

B) EFICACIA.......................................................................................................................... 10

1 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparada con la de placebo:.. 10 1 – Estudio de la eficacia antihipertensiva de manidipino comparado con otros fármacos

antagonistas del calcio:............................................................................................... 12 2 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparado con otros fármacos

hipotensores diferentes de los antagonistas del calcio: ............................................. 16 3 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino a largo plazo:............................. 16 4 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino en poblaciones especiales: ....... 18

4.1. – Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa.................................................. 18 4.2. – Pacientes ancianos ......................................................................................................................... 19 4.3. – Pacientes con insuficiencia renal ................................................................................................... 20

C) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 21

1.- Descripción ............................................................................................................... 21 2.- Contraindicaciones y precauciones.......................................................................... 24 3.- Interacciones ............................................................................................................ 25

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES..................................................................... 26

E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 27

F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 28

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 29

6


A) Introducción

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico

Manidipino es un fármaco antagonista del calcio de naturaleza

dihidropiridínica de segunda generación. Su mecanismo de acción, similar al resto

de dihidropiridinas, se basa en la inhibición de las corrientes de entrada de calcio

dependientes de voltaje en las células musculares lisas y la consiguiente

vasodilatación periférica. En el caso concreto de manidipino se ha estudiado este

efecto inhibidor in vitro en células musculares lisas aisladas de la arteria pulmonar

principal de conejos observándose que la inhibición de las corrientes de calcio

aparece con lentitud a lo largo de 15 minutos, es de duración prolongada y el lavado

posterior no neutraliza el efecto inhibidor de manidipino sugiriendo la existencia de

una unión firme al receptor (Shibouta y cols, 1988; Okabe y cols, 1987). Manidipino

fue más potente que nifedipino a la hora de inhibir la vasoconstricción inducida por

potasio en riñones aislados perfundidos y en lechos vasculares mesentéricos de

ratas con hipertensión espontánea (Shibouta y cols, 1988). A diferencia de

nitrendipino y nisoldipino, manidipino tuvo un efecto inhibidor de la contracción

inducida por potasio más pronunciado en la arteria renal que en aorta (Cheer y

McClellan, 2001). Manidipino fue más eficaz que nifedipino y nisoldipino a la hora de

inhibir la vasoconstricción inducida por serotonina en arterias renales aisladas de

rata (Cheer y McClellan, 2001).

Takanashi y colaboradores (1993) estudiaron mediante técnicas de punción

en animales de experimentación las acciones de manidipino intravenoso sobre la

hemodinámica sistémica y la microcirculación renal, así como su eficacia en

antagonizar los efectos vasculares de la endotelina-1. En este estudio manidipino se

mostró como un potente vasodilatador con efecto preferente a nivel de los vasos

renales. Su administración producía una disminución de las presiones arteriales

sistémicas junto a un aumento en la tasa de filtración y perfusión renal. El fármaco

ejerció sus efectos renales actuando tanto sobre las arteriolas pre- como sobre las

post-glomerulares. Manidipino revirtió prácticamente en su totalidad la elevación

sostenida de la presión arterial y la reducción progresiva del flujo sanguíneo renal y

7


de la tasa de filtración glomerular que ocurren tras la administración intravenosa de

endotelina-1.

Nagaoka y Shibota (1989) observaron un incremento significativo de la

excreción renal de sodio y agua en ratas espontáneamente hipertensas tratadas por

vía oral con dosis de manidipino de 3 mg/kg. Esta acción natriurética fue más

prominente que las acciones de nifedipino y nicardipino a la misma dosis. En el

mismo sentido, Takabatake y colaboradores (1993a) también observaron el efecto

diurético y natriurético de manidipino en ratas espontáneamente hipertensas y en

ratas normotensas, así como un aumento en la excreción fraccional de sodio que

apoyaría la existencia de un efecto a nivel tubular de manidipino.

Por otro lado, los efectos inotropos negativos en músculos papilares con

polarización normal y los efectos cronotropos negativos en la aurícula derecha de

cobayas fueron menores con manidipino que con nisoldipino, nifedipino, nicardipino,

diltiazem y verapamilo (Nakaya y cols, 1988).

Grupo farmacológico: Manidipino pertenece al grupo farmacológico de los

bloqueantes de los canales de calcio derivados de la dihidropiridina en el que

también se incluyen: amlodipino, barnidipino, felodipino, isradipino, lacidipino,

lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y nitrendipino.

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

En el estudio de Rosillon y colaboradores (1998) se observó que tras

administrar una dosis oral de 20 mg de manidipino a 12 voluntarios sanos se

alcanzaba en una mediana de tiempo de 1,5 horas (Tmax) una concentración

plasmática máxima del fármaco (Cmax) de 7,2 µg/L. El área bajo la curva

media de concentración plasmática-tiempo extrapolada hasta el infinito (AUC)

fue de 20,8 µg/L * h. En otro estudio realizado en 6 voluntarios sanos se

observó que el AUC tras una dosis oral de 20 mg se incrementaba a 29,1

µg/L * h tras un desayuno estándar de 300 Kcal, aumentando la Cmax a 8,6

µg/L sin variaciones en la Tmax (Cheer y McClellan, 2001).

8


Diferentes revisiones sugieren que manidipino no se acumula en

sangre tras su administración repetida, pero no se han publicado los

resultados de estos estudios (Cheer y McClellan, 2001).

2.2.- Distribución

Manidipino se une a proteínas plasmáticas en más del 99% (Cheer y

McClellan, 2001).

2.3.- Metabolismo y excreción

Manidipino administrado por vía oral sufre un importante metabolismo

de primer paso hepático (Cheer y McClellan, 2001). El 63% del fármaco

administrado por vía oral se elimina en las heces y un 31% en la orina en

forma de metabolitos (Ficha Técnica del producto). Los metabolitos que

aparecen en orina tras una dosis oral a voluntarios sanos son un 4-7% de la

dosis como metabolitos derivados piridínicos y un 22-24% como derivados

del difenilmetano (Cheer y McClellan, 2001). En uno de los estudios de

farmacocinética de manidipino en voluntarios sanos (n=6) la eliminación de

manidipino fue dependiente de la dosis con semividas de eliminación terminal

de 3,94, 5,02 y 7,95 horas tras dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente

(Cheer y McClellan, 2001). Sin embargo, en el estudio de Rosillon y

colaboradores (1998) se observó una semivida de eliminación de 4,5 horas

tras la dosis de 20 mg.

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Los valores de AUC y semivida de eliminación de manidipino (dosis

única de 20 mg) aumentan en pacientes con enfermedad hepática cuando se

compara con los valores en voluntarios sanos. En el estudio de Deroubaix y

cols (1998) se evaluó la farmacocinética y la seguridad de una dosis oral de

20 mg de manidipino en 8 pacientes con alteración hepática leve-moderada

(grados A o B en la clasificación de Child o una puntuación < o = 7 en la

modificación de Pugh de la clasificación de Child), y en 12 voluntarios sanos.

9


En los pacientes Child A la farmacocinética fue similar a los voluntarios

sanos, sin embargo, en los pacientes Child B los valores de AUC y tiempo

medio de residencia (MRT) eran significativamente mayores con una

reducción simultánea de la velocidad de absorción.

En forma de comunicación a un congreso se han publicado los

resultados de un estudio en el que se evaluó la farmacocinética de 20 mg de

manidipino oral en 10 pacientes sometidos a 3 sesiones de hemodiálisis

semanal. No se observaron diferencias significativas en los parámetros

farmacocinéticos de manidipino en los mismos pacientes en los días en que

eran sometidos a hemodiálisis y en los días en que no eran hemodializados

(semivida de eliminación de 2,2 ± 0,4 h y Cmax de 6 ± 2 µg/L en ambos

casos) (Uchida y cols, 1995).

B) Eficacia

1 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparada con la de placebo:

La eficacia de manidipino para tratar en monoterapia la hipertensión arterial

se ha evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo.

El primero de los estudios fue un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado,

controlado con placebo y paralelo en el que se monitorizó mediante cambios en

la presión arterial ambulatoria la respuesta de pacientes con hipertensión arterial

esencial leve-moderada a diferentes dosis de manidipino o placebo (Fogari y

cols, 1996(a)). Las dosis de manidipino que se compararon fueron 10, 20 y 40 mg

diarios. Un total de 52 pacientes (32 hombres y 20 mujeres con edades

comprendidas entre 40 y 63 años) fueron tratados durante un período de lavado

inicial de 2 semanas con placebo para posteriormente ser asignados al azar a

recibir manidipino 10 mg (n=13), manidipino 20 mg (n=13), manidipino 40 mg

(n=13), o placebo (n=13) durante 4 semanas. Se observó una reducción

significativa de la presión arterial media ambulatoria dependiente de la dosis

comparada con placebo. Concretamente, los pacientes tratados con placebo

durante 4 semanas apenas vieron modificadas sus presiones arteriales medias

10


sistólica/diastólica desde unos valores basales medios de 150/89 a unas cifras de

148/87 al final de dicho período, mientras que las reducciones con manidipino

fueron de 144/94 a 132/86 con la dosis de 10 mg (p<0,05 comparado con

placebo), de 145/93 a 127/81 con la dosis de 20 mg (p<0,05 comparado con

placebo) y de 148/93 a 127/79 con la dosis de 40 mg (p<0,05 comparado con

placebo). El descenso de la presión arterial comenzó 1-2 horas después de la

administración del fármaco y se mantuvo durante las 24 horas sin alteraciones

del ritmo circadiano. Las oscilaciones entre la presión arterial mínima y máxima

variaron entre 0,62 y 0,79 para la presión arterial sistólica y entre 0,54 y 0,67 para

la presión arterial diastólica. Cuando se midieron las presiones arteriales en la

consulta en sedestación se observó una reducción significativa a las 4 semanas

con respecto a los valores basales con las 3 dosis de manidipino estudiadas

(reducción media de 15, 26 y 27 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 11,

15 y 18 mm de Hg en las cifras de TA diastólica con las dosis de 10, 20 y 40 mg,

respectivamente). La reducción en sedestación lograda con cada una de las tres

dosis de manidipino estudiadas fue significativamente mayor que la lograda con

placebo (reducción media de 4 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 6 mm

de Hg en las cifras de TA diastólica; p<0,05). No se observaron cambios

significativos en la frecuencia cardiaca.

El segundo de los estudios fue publicado en 1999 por el mismo grupo de

autores (Fogari y cols, 1999) y en el mismo lo que se evaluó fue el efecto de una

dosis de 10 mg de manidipino sobre la presión sanguínea ambulatoria

monitorizada durante 24 horas y la frecuencia cardíaca en 54 pacientes

hipertensos de edad muy avanzada (76-89 años; edad media de 81,8 años) con

presiones arteriales sistólicas mayores de 160 mmHg y diastólicas de más de 90

mmHg. Tras un período de lavado de 4 semanas con placebo, los pacientes

fueron asignados al azar a recibir manidipino (10 mg) o placebo, ambos una vez

al día durante 8 semanas. Al igual que en la población más joven, manidipino

redujo significativamente más que placebo los valores medios de presión arterial

sistólica y diastólica medidos durante 24 horas (P < 0.001) y disminuyó las

presiones sistólica y diastólica en sedestación y bipedestación medidas en la

consulta en un momento valle del tratamiento (P < 0.001). Las relaciones

pico/valle de presiones arteriales fueron 0.67 para la presión sistólica y 0.59 para

la diastólica. No se observaron cambios significativos en la frecuencia cardíaca.

11


Takabatake y cols (1993b) estudiaron los efectos renales de manidipino en

10 pacientes con hipertensión arterial esencial leve-moderada. En este estudio

administraron a los 10 pacientes tras 1 semana de placebo, una dosis de 5 mg de

manidipino que se elevó hasta 20 mg para normalizar la presión arterial

sanguínea medida a las 2 horas de la ingesta y observaron que manidipino

disminuía la resistencia vascular renal y el flujo sanguíneo renal aumentando la

tasa de filtración glomerular renal. Manidipino redujo la fracción de filtración de

0,260 a 0,243 lo que sugiere una reducción preferencial de la resistencia de la

arteriola eferente. La excreción fraccional de sodio y potasio, la actividad de

renina y las concentraciones plasmáticas de aldosterona no sufrieron

modificaciones.

1 – Estudio de la eficacia antihipertensiva de manidipino comparado con otros

fármacos antagonistas del calcio:

Se ha comparado la eficacia antihipertensiva relativa de manidipino y otros 4

calcio-antagonistas en 4 estudios comparativos aleatorizados cuyas

características principales se resumen en la tabla 1. Los resultados de estos 4

estudios se han publicado dos de ellos en revistas accesibles a través de Medline

y los otros dos en revistas no accesibles.

12


Tabla 1: ensayos clínicos controlados y aleatorizados que evaluaron el efecto hipotensor de manidipino comparado con otros calcio-antagonistas.

Referencia Duración del tratamiento (semanas)

Dosis (mg/día) N TAS/TAD basal

(mmHg)

Fogari y cols, 2000 24 M 10 ó 20 mg

A 5 ó 10 mg

F 5 ó 10 mg

L 4 ó 6 mg

15

15

15

15

160/101

160/102

159/101

161/102

Hama, 1999 (artículo citado por Cheer y McClellan, 2001).

12 M 10-20 mg

A 2,5-5 mg

6

13

168/90

163/96

Zanchetti y cols, 2001

48 M 10 ó 20 mg

A 5 ó 10 mg

241

240

158/102

158/101

Kaneko y cols, 1989 (artículo citado por Cheer y McClellan, 2001).

12 M 5-20 mg

N 30 ó 60 mg

151

152

170/104

172/103

N = número de pacientes aleatorizado. TAS = tensión arterial sistólica. TAD = tensión arterial

diastólica. M = manidipino. A = amlodipino. F = felodipino. L = lacidipino. N = nicardipino. (Tabla

modificada de Cheer y McClellan, 2001).

Centrando el análisis de la eficacia de manidipino en los dos estudios, el de

Fogari y cols, 2000 y el de Zanchetti y cols, 2001, de los que se dispone de

información publicada fácilmente accesible, destacan las siguientes características:

a) los pacientes que se incluyeron en ambos casos fueron pacientes con

hipertensión arterial leve-moderada, con edades comprendidas entre 30

y 65 años en el estudio de Fogari y entre 35 y 70 años en el de Zanchetti,

y en ambos estudios se excluyeron a pacientes con hipertensión

secundaria, obesidad, diabetes y antecedentes de enfermedad

cardiovascular, renal o hepática.

b) Los dos estudios fueron aleatorizados y los dos tuvieron un período de

lavado con placebo previo a la aleatorización, 4 semanas en el estudio

de Fogari y de 3 en el de Zanchetti. El estudio de Zanchetti fue un

13


estudio doble ciego de 48 semanas de duración diseñado para evaluar

los cambios en la presión arterial mientras que el estudio de Fogari es un

estudio también doble ciego de 24 semanas de duración diseñado para

valorar como variable principal los cambios en las concentraciones

plasmáticas de noradrenalina.

En la figura 1 se resume el resultado del estudio de Zanchetti y

colaboradores (2001) apreciándose claramente que el efecto hipotensor de

los dos fármacos estudiados, manidipino y amlodipino, es muy parecido.

Figura 1 – Valores de presión arterial de los pacientes incluídos en el ensayo clínico realizado por Zanchetti y cols (2001) antes y después del tratamiento con manidipino o amlodipino.

Barras son medias +/- DS. TAS = tensión arterial sistólica.

TAD = tensión arterial diastólica.

40

80

120

160

200

0 TAD TASTADTAS

AmlodipinoManidipino

BASAL FINAL DEL TRATAMIENTO

En el estudio realizado por Fogari y cols (2000), la administración de los

cuatro fármacos calcio-antagonistas durante 24 semanas redujo la presión arterial al

mismo nivel, mientras que la frecuencia cardíaca aumentó sólo con felodipino (+ 3,1

lpm; p < 0,05). Tras 24 semanas de tratamiento, se apreciaron incrementos

significativos respecto a los valores basales en las concentraciones plasmáticas

14


pico y valle de noradrenalina con amlodipino (+ 34,9%; p<0,01) y con felodipino (+

39,4%; p<0,01) pero no con lacidipino (+ 7,1%; NS) ni con manidipino (+ 2,9%; NS).

Con amlodipino el incremento significativo en las concentraciones de noradrenalina

plasmática no se produce hasta las 24 semanas de tratamiento mientras que con

felodipino se aprecia un incremento significativo a partir de las 4 semanas de

tratamiento. Curiosamente, con lacidipino y manidipino se produce un incremento

significativo de las concentraciones de noradrenalina a las 4 semanas volviendo a

las 8 y 24 semanas a valores no diferentes de los basales. Todos estos datos son

sugerentes de diferencias en el patrón de activación simpática tras el tratamiento

con cada uno de los fármacos. El significado clínico de estos hallazgos está por

definir.

Cheer y McClellan (2001) citan los resultados de un estudio doble ciego de

12 semanas de duración (citado en la tabla 1 como Kaneko y cols, 1989) en el que

se observó un efecto reductor de la presión arterial respecto a los valores basales

similar con manidipino (reducción media de 28/16 mmHg de las cifras basales de

TAS/TAD) y con nicardipino (reducción media de 28/15 mmHg de las cifras basales

de TAS/TAD). Datos de un estudio no aleatorizado que incluyó a 20 pacientes

tratados con manidipino y 22 tratados con nifedipino de liberación controlada

sugieren un efecto hipotensor similar para los dos tratamientos (Cheer y McClellan,

2001).

Zanchetti y colaboradores (2001) realizaron en su estudio, como objetivo

secundario, un análisis de calidad de vida tras 8 semanas de tratamiento con

manidipino o amlodipino. La calidad de vida se midió mediante dos escalas: la

escala de evaluación de síntomas subjetivos o SSA-P (Subjective Symptoms

Assessment Profile) y la escala del bienestar general del paciente o GWBS (General

Well-Being Schedule). Las puntuaciones de la escala SSA-P mejoraron con

manidipino pero no con amlodipino. La puntuación total y las puntuaciones parciales

de la escala GWBS aumentaron significativamente más con manidipino que con

amlodipino. Estas mejorías en la calidad de vida se produjeron especialmente en los

items referentes a la angustia emocional, la función digestiva y cardíaca y la vida

sexual.

15


2 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparado con otros fármacos

hipotensores diferentes de los antagonistas del calcio:

Cuarenta y cinco pacientes con hipertensión arterial leve-moderada se

asignaron al azar a recibir 10 a 40 mg de manidipino o 15 a 60 mg de delaprilo

diariamente durante 12 meses en un estudio cuyos resultados se publicaron en

1992 (Saku y cols, 1992). En el grupo tratado con manidipino se incluyeron 13

mujeres y 5 hombres (edad media de 48,2 años) y en el grupo tratado con delaprilo

11 mujeres y 11 hombres (edad media de 53,7 años). Se tomaron muestras de

sangre a los pacientes al inicio del tratamiento, a los 6 y 12 meses de tratamiento y

2 meses después de acabado el tratamiento. A los 12 meses de tratamiento, el

grupo tratado con delaprilo había visto reducidas sus cifras medias de TAS/TAD de

unos valores basales de 159/103 a 141/93 mmHg y el grupo tratado con manidipino

desde valores basales de 161/104 a valores de 133/84 mmHg. La disminución

respecto a las cifras basales tanto de las cifras de TAS como de TAD fue

significativa en ambos grupos. El descenso de la TAD, pero no el de la TAS, fue

significativamente mayor con manidipino que con delaprilo (p<0,01). La frecuencia

cardíaca aumentó significativamente en el grupo de manidipino. No se observaron

durante ni tras el tratamiento cambios en las concentraciones séricas de colesterol

total, trigliceridos o colesterol-LDL.

3 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino a largo plazo:

El único estudio comparativo y aleatorizado en el que se ha evaluado la

eficacia antihipertensiva de manidipino a largo plazo es el estudio de Zanchetti y

colaboradores (2001) que efectuó dicho análisis a las 48 semanas y que mostró,

como ya se ha indicado, que manidipino reducía la presión arterial en un grado

similar a amlodipino y aumentaba la calidad de vida. No hay estudios comparativos

sobre la eficacia de manidipino a mas largo plazo. Existen, eso sí, varios estudios

no comparativos en los que se ha seguido por períodos prolongados de tiempo a

16


pacientes tratados con manidipino. En la tabla 2 se resumen las características de

estos estudios.

Tabla 2: estudios no comparativos que evaluaron el efecto antihipertensivo de manidipino a largo plazo.

Referencia Duración del

tratamiento

Dosis (mg/día)

N TAS/TAD a la inclusión

Celentano y cols, 1996 1 año 10-20 mg 36 TAD>90

Fogari y cols, 1996(b) 1 año 10-20 mg 183 TAS<210; TAD>95 y <115

Okuda y cols, 1993 (artículo en japones citado por Cheer y McClellan, 2001).

1 año 10-20 mg 151 161,5/100,5

Ogihara y cols, 1992 6 meses 10-20 mg 166

Nagasawa y cols, 1997 3 años 10-20 mg 108 172/95

N = número de pacientes aleatorizado. TAS = tensión arterial sistólica. TAD = tensión arterial

diastólica.

Los tres estudios que evaluaron el efecto hipotensor de manidipino durante 1

año (Celentano y cols, 1996; Fogari y cols, 1996(b); Okuda y cols, 1993)

encontraron que las reducciones en las cifras de la presión arterial se mantenían a

lo largo de todo este período de tiempo y que un 86-95% de los pacientes

alcanzaban cifras de TAD en decúbito supino inferiores a 90 mmHg. El estudio de

Nagasawa y cols. (1997) evaluó este efecto a más largo plazo, aunque de un total

de 108 pacientes que empezaron el seguimiento sólo alcanzaron los 3 años de

tratamiento 70 (seguimiento de hasta 4 años en 43 pacientes y de hasta 5 años en

15 pacientes). En este estudio, se logró y se mantuvo una reducción significativa de

las presiones arteriales en el 94,3% de los pacientes seguidos durante 3 años, en el

93% de los seguidos 4 años y en el 93,3% a los 5 años. Estas proporciones fueron

las mismas en el subgrupo de personas de edad avanzada (mayores de 70 años).

El problema principal de este estudio es la elevada tasa de abandonos (35%), de los

que desconocemos si fueron abandonos consecuencia de la ineficacia del

tratamiento, por problemas de seguridad o por otras razones, lo que dificulta

enormemente la interpretación de estos datos.

17


En ninguno de los estudios a largo plazo hay una evaluación de la mortalidad,

aunque de haberlas, sería difícil de interpretar al no existir grupos control. La falta

de un grupo control en todos estos estudios en una patología como la hipertensión

arterial que en reiteradas ocasiones se ha mostrado susceptible a cambios en los

estilos de vida, en la edad, peso, patología concomitante y otros factores relativiza

cualquier conclusión que se pretenda obtener a partir de estos estudios.

4 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino en poblaciones especiales:

4.1. – Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa

Se han publicado los resultados de diversos estudios no comparativos en los

que se observó que manidipino a dosis de 10 o 20 mg diarios disminuía

significativamente las cifras de presión arterial respecto a los valores basales en

pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa

(Cheer y McClellan, 2001). Se dispone hasta el momento de los resultados de 5

ensayos clínicos aleatorizados en los que se compararon los efectos de manidipino

en hipertensos diabéticos con los de otro calcio-antagonista (amlodipino) y dos

inhibidores de la ECA (enalaprilo y delaprilo).

Manidipino se ha comparado con amlodipino en un estudio no publicado

hasta el momento aunque citado en la revisión de Cheer y McClellan publicada en el

año 2001. Según estos autores, manidipino administrado a pacientes hipertensos

con diabetes tipo 2 (dosis de 10 ó 20 mg diarios) disminuyó la presión arterial tras

24 semanas en el mismo grado que amlodipino. En este estudio, realizado por

Mancia y colaboradores en un total de 212 pacientes, la proporción de tratados con

manidipino que habían normalizado su presión arterial a las 24 semanas (TAS<150

mmHg y TAD<90 mmHg) fue del 76% frente al 82% con amlodipino (p=NS).

En dos ensayos clínicos se comparó la eficacia hipotensora de manidipino y

enalaprilo en pacientes diabéticos tipo 2 e hipertensos tratados durante 24 semanas

no encontrandose diferencias significativas. El primero de estos estudios no se ha

publicado y tenemos información del mismo por referencias de otros autores (Cheer

y McClellan, 2001). Se trata de un estudio en el que 53 pacientes fueron tratados

durante 24 semanas con manidipino 10 ó 20 mg y otros 58 pacientes recibieron

enalaprilo 10 ó 20 mg. Los pacientes, que partían de unas presiones arteriales

18


basales de 164/98 vieron reducidas sus cifras de TAS en 17 y 15 mmHg y las de

TAD en 13 y 12 mmHg con manidipino y enalaprilo, respectivamente. El segundo de

los estudios sí se ha publicado por el grupo de Mancia y colaboradores (2000).

Estos autores trataron a 101 pacientes diabéticos tipo 2 e hipertensos (62 hombres;

rango de edades, 34-72 años) durante 3 semanas con placebo (período de lavado)

y posteriormente los asignaron aleatoriamente a recibir diariamente manidipino 10-

20 mg o enalaprilo 10-20 mg durante 24 semanas. A su inclusión los pacientes

tenían cifras medias de TAS y TAD de 160/100. Las cifras de TAS y TAD medidas

en la consulta se redujeron de forma similar con manidipino (16 +/- 10 y 13 +/- 6 mm

Hg, n = 49) y con enalaprilo (15 +/- 10 and 13 +/- 6 mm Hg, n = 45). El porcentaje de

pacientes que vieron reducida su TAD por debajo de 85 mmHg fue similar en ambos

grupos (37% y 40%). La reducción de la presión sanguínea de 24 horas (medida

mediante monitorización ambulatoria) fue también similar con manidipino (n = 38) y

enalaprilo (n = 38) con reducciones de la TAS de 6 +/- 11 y 8 +/- 10 mm Hg y de la

TAD de 5 +/- 8 y 5 +/- 7 (p=NS), respectivamente. Las relaciones entre TA mínima y

máxima o índices valle/pico fueron similares con los dos fármacos (manidipino, 0,6

+/- 1,2 para TAS y 0,6 +/- 0,9 para TAD; enalaprilo, 0,6 +/- 0,8 para TAS y 0,5 +/-

0,7 para TAD; p=NS). En ninguno de los grupos se modificaron significativamente

los indicadores de metabolismo de la glucosa y de los lipidos ni la función renal.

4.2. – Pacientes ancianos

El único estudio publicado que ha evaluado la eficacia de manidipino en

población anciana es el de Fogari y colaboradores (1999), ya citado en los estudios

de eficacia comparativos con placebo. Estos autores evaluaron el efecto de 10 mg

diarios de manidipino sobre la presión arterial ambulatoria medida durante 24 horas

y la frecuencia cardíaca en pacientes hipertensos de edad avanzada. Para ello,

estudiaron a 54 pacientes con edades comprendidas entre los 76 y los 89 años

(edad media 81,8 años) con presiones sistólicas > 160 mmHg y diastólicas > 90

mmHg. Estos pacientes tras un período de lavado con placebo de 4 semanas se

asignaron aleatoriamente a recibir una dosis diaria de 10 mg de manidipino o

placebo durante 8 semanas. A las 8 semanas, manidipino causó una reducción

significativa de las cifras de presión arterial sistólica (disminución media de 16 mm

de Hg) y diastólica (disminución media de 7 mm de Hg) respecto a los valores

19


basales de las mismas (P < 0.001 en ambos casos) y respecto a la disminución

observada en los 27 pacientes tratados con placebo (p<0,001). Asimismo, la presión

arterial se redujo por debajo de 90 mm de Hg en mas pacientes tratados con

manidipino (63%) que con placebo (4%). La monitorización ambulatoria de la

presión arterial durante 24 horas mostró una reducción significativamente mayor de

la presión arterial sin modificar el perfil circadiano con manidipino que con placebo

(P < 0.001). No se observaron cambios estadísticamente significativos en la

frecuencia cardíaca.

Estudios de seguimiento no publicados en revistas sometidas a proceso de

revisión en los que se trató a pacientes ancianos con manidipino o con otros

fármacos como delaprilo y se les siguió durante 3 años sugieren que las cifras de

presión arterial se mantienen significativamente reducidas respecto a los valores

basales en este tipo de pacientes. Estos estudios adolecen de importantes defectos

metodológicos como el hecho de no ser aleatorizados ni doble ciego, lo que obliga a

considerar con precaución las conclusiones de los mismos (Cheer y McClellan,

2001).

4.3. – Pacientes con insuficiencia renal

Manidipino se ha estudiado en pacientes con disfunción renal en tres

ensayos clínicos (Andreucci y cols, 1996; Saruta y cols, 1993; Mizuno y cols, 1992).

Sólo el estudio de Andreucci y colaboradores (1996) realizado y publicado en Italia

fue comparativo con asignación aleatoria del tratamiento aunque no fue doble ciego.

Los otros dos estudios fueron no controlados.

En el estudio de Andreucci y colaboradores se administró durante 12

semanas manidipino 10 ó 20 mg/día o nifedipino de liberación retardada 30 ó 60

mg/día a 83 pacientes con insuficiencia renal crónica que tenían en el momento de

incorporarse al estudio tensiones arteriales sistólicas de 160-164 mmHg y

diastólicas de 100-102 mmHg. Manidipino redujo por término medio las cifras de

presión arterial sistólica 14 mmHg y las de diastólica 11 mmHg y nifedipino las

redujo en 20 mmHg y en 16 mmHg, respectivamente (diferencias no significativas).

Los otros dos estudios fueron no controlados, realizados en un número pequeño de

pacientes (16 y 32 pacientes, respectivamente) durante 12 y 48 semanas de

tratamiento. En los dos estudios se observó una reducción significativa respecto a

20


los valores basales de las cifras de tensión arterial sistólicas y diastólicas con

manidipino.

C) Seguridad

1.- Descripción

Datos preclínicos de seguridad

Los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas muestran

que el margen de seguridad de manidipino es satisfactorio, ya que la dosis

recomendada para el uso terapéutico en humanos es más de 10 veces

inferior a la dosis a la cual aparece toxicidad en ratas y perros. Las

manifestaciones tóxicas se atribuyeron a la exacerbación de los efectos

farmacológicos. Los estudios preclínicos no revelaron efectos nocivos para

los humanos en términos de teratogenicidad, embriotoxicidad, mutagenicidad,

carcinogenicidad, antigenicidad o efectos adversos sobre la fertilidad (Ficha

Técnica del producto).

No existe experiencia clínica sobre el efecto en el embarazo. Los

estudios realizados en animales no muestran efectos nocivos directos o

indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo

postnatal. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por todo ello,

manidipino no debe administrarse durante el embarazo. Dado que manidipino

se excreta por la leche materna, debe evitarse su uso durante la lactancia

(Ficha Técnica del producto).

Eventos adversos

En el estudio no controlado de Fogari y colaboradores (1996(b)) en el

que se realizó un seguimiento durante 12 meses de 183 pacientes con

hipertensión leve o moderada tratados con manidipino 10 ó 20 mg diarios, los

acontecimientos adversos notificados más frecuentes fueron edema maleolar

(6%), cefalea (3,8%), palpitaciones (2,7%), sofocos (2,2%), mareo (1,6%),

exantema (0,5%) y astenia (0,5%). La incidencia de acontecimientos

adversos con 20 mg de manidipino fue mayor que con 10 mg (18,8% frente al

11,8%; p<0,01).

21


En el ensayo clínico aleatorizado, controlado y doble ciego realizado

por los mismos autores (Fogari y cols, 1996(a)) en el que se comparó en 52

pacientes durante 4 semanas manidipino a dosis de 10, 20 y 40 mg con

placebo se observó una incidencia de acontecimientos adversos similar con

las dosis de 10 (15%) y 20 mg (23%) y placebo (15%) y superior en el caso

de la dosis de 40 mg (62%), aunque los tamaños muestrales reducidos no

permiten extraer conclusiones estadísticas.

En el estudio no controlado de Saruta y cols (1993) se observó un

deterioro renal en 8 de 16 pacientes con concentraciones plasmáticas de

creatinina > 30 mg/L aunque no se ha comunicado la relación con el

tratamiento con manidipino ni datos cuantitativos (Cheer y McClellan, 2001).

En un ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego, realizado

en ancianos hipertensos con edades entre 76 y 89 años tratados durante 8

semanas con manidipino 10 mg o placebo se observó una incidencia similar

de acontecimientos adversos (18,5 y 14,8%, respectivamente). Los

acontecimientos mas frecuentes fueron cefalea y edema maleolar (Fogari y

cols, 1999).

En los diferentes ensayos y estudios comparativos de manidipino y

otros agentes hipotensores se apreció globalmente una incidencia similar de

acontecimientos adversos, siempre entendiendo que la mayoría de estos

estudios tenían un número reducido de pacientes lo que no permitió en

muchos casos extraer conclusiones estadísticamente significativas, excepto

en la frecuencia de aparición de edemas maleolares que fue

significativamente menor con manidipino (8,2%) que con amlodipino (21,2%)

en uno de los estudios (Zanchetti y cols, 2001). Un resúmen de estos datos

se puede ver en la tabla 3:

22


Tabla 3: número de pacientes que presentaron acontecimientos adversos (AA) en los ensayos clínicos aleatorizados y comparativos de manidipino con otros fármacos hipotensores

Referencia Tipo de pacientes

Duración del

tratamiento

Fármaco Dosis Nº pacientes con AA/N de tratados (%)

Fogari y cols, 2000 HTA esencial 24 semanas Amlodipino 5-10 mg

Felodipino 5-10 mg

Lacidipino 4-6 mg

Manidipino 10-20 mg

3/15 (20%)

3/15 (20%)

2/15 (13%)

2/15 (13%)

Zanchetti y cols, 2001 HTA esencial 48 semanas Amlodipino 5-10 mg

Manidipino 10-20 mg

95/244 (40%)

99/245 (41%)*

Mancia y cols, 2000** HTA + DM II 24 semanas Enalapril 10-20 mg

Manidipino 10-20 mg

3/47 (6,4%)

3/54 (5,5%)

N = número de pacientes. HTA = hipertensión arterial. DM II = diabetes mellitus tipo II.* En este

estudio se observó una incidencia significativamente menor de edema maleolar con manidipino

(8,2%) que con amlodipino (21,2%; p=0,0001). ** NO se indican acontecimientos adversos sino

eventos adversos relacionados con el tratamiento.

En la ficha técnica del producto en nuestro país se recogen los siguientes

efectos secundarios de manidipino:

a) efectos secundarios frecuentes (>1%) atribuibles a las

propiedades vasodilatadoras de manidipino:

-Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, sofocos, edema.

-Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos,

vértigo.

Estos síntomas son dependientes de la dosis y suelen

desaparecer espontáneamente a lo largo del tratamiento.

b) efectos secundarios poco frecuentes (<1%):

- Trastornos cardiovasculares: taquicardia, hipotensión.

- Trastornos del sistema nervioso: astenia, parestesias.

- Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, constipación,

alteraciones gastrointestinales, sequedad de boca.

23


- Trastornos de la piel: urticaria.

- Incrementos reversibles en los análisis de laboratorio de la

función hepática (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa

alcalina) y de la función renal (BUN, creatinina sérica), los

cuales normalmente no tuvieron importancia clínica.

Raramente, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial o

angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho

preexistente pueden experimentar un aumento en la frecuencia,

duración o gravedad de estos ataques. Podrían observarse casos

aislados de infarto de miocardio (Ficha Técnica del producto).

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones (Ficha Técnica del Producto)

• Hipersensibilidad a manidipino o a otros fármacos semejantes con

estructura de dihidropiridina.

• Hipersensibilidad a los demás componentes del producto.

• Niños.

• Angina de pecho inestable o durante las primeras 4 semanas

posteriores a un infarto de miocardio.

• Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada.

• Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.).

• Insuficiencia hepática de moderada a severa.

• Administración simultánea de inhibidores del enzima CYP 3A4 (como

antiproteasas, cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina y

claritromicina) o inductores de CYP 3A4 (como fenitoína,

carbamacepina, fenobarbital y rifampicina).

Precauciones (Ficha Técnica del Producto)

• En pacientes con disfunción hepática moderada puede incrementarse

el efecto antihipertensivo.

• En personas ancianas se requiere una reducción de la dosis debido al

enlentecimiento de los procesos metabólicos.

24


• Manidipino puede incrementar el riesgo de problemas

cardiovasculares en pacientes con disfunción ventricular izquierda, en

pacientes que sufran de obstrucción de salida del ventrículo izquierdo,

en pacientes con insuficiencia cardiaca derecha aislada y en pacientes

con síndrome de disfunción sinusal (en caso de que no esté

implantado un marcapasos).

• Al no poseer resultados de estudios en pacientes con enfermedad

coronaria estable, no puede descartarse la posibilidad de un

incremento del riesgo coronario.

• Conducción de vehículos – Como la disminución de la presión puede

provocar mareos, los pacientes deben tener presente esta posibilidad

al conducir y en el manejo de maquinaria (Ficha Técnica del Producto).

3.- Interacciones

• El efecto antihipertensivo de manidipino puede potenciarse al ser

administrado conjuntamente con diuréticos, beta-bloqueantes y, en

general, con otros fármacos antihipertensivos.

• Estudios in-vitro han demostrado que el potencial efecto inhibidor de

manidipino sobre el citocromo P450 puede considerarse clínicamente

insignificante.

• Como sucede con otras dihidropiridinas bloqueadoras del canal del calcio,

es probable que el metabolismo de manidipino sea catalizado por el

citocromo P450 3A4. No se poseen estudios de interacción in vivo sobre

el efecto de los fármacos que inhiben o inducen el enzima CYP 3A4 sobre

la farmacocinética de manidipino, por lo que manidipino está

contraindicado con inhibidores del enzima CYP 3A4, como antiproteasas,

cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina, así como

con inductores de CYP 3A4, como fenitoína, carbamacepina, fenobarbital

y rifampicina. Además, la administración simultánea de bloqueadores del

canal del calcio con digoxina puede producir un aumento de los niveles de

glucósido.

25


• Alcohol: igual que sucede con todos los agentes antihipertensivos

vasodilatadores cuando se toma alcohol simultáneamente se puede

potenciar el efecto de aquéllos.

• Zumo de pomelo: el zumo de pomelo parece inhibir el metabolismo de las

dihidropiridinas, con el consecuente aumento de su biodisponibilidad

sistémica y de su efecto hipotensor.

• No se han observado fenómenos de interacción con fármacos

hipoglucémantes orales.

D) Pauta terapéutica e indicaciones D.1 Indicaciones terapéuticas:

Hipertensión arterial esencial leve a moderada.

D.2 Posología y forma de administración:

La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Los

comprimidos deben tomarse por la mañana después del desayuno,

tragándose sin masticar junto con un poco de líquido. Si después de 2-4

semanas de tratamiento el efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es

recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de mantenimiento

de 20 mg una vez al día.

Uso en ancianos

Teniendo en cuenta el enlentecimiento de los procesos metabólicos en

personas ancianas, la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Esta

dosificación es suficiente para la mayoría de pacientes ancianos;

dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, deberán sopesarse

los potenciales beneficios frente a los posibles riesgos a la hora de aumentar

cualquier dosificación.

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática

En pacientes con disfunción renal leve a moderada, se deberá vigilar al

paciente más estrechamente al aumentar la dosis de 10 a 20 mg una vez al

día.

Dada la amplia metabolización hepática de manidipino, los pacientes

con disfunción hepática moderada no deben superar los 10 mg una vez al

día.

26


E) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

Hasta el momento no se han publicado estudios coste-efectividad

comparativos con manidipino.

Precios comparativos

En la tabla 4 se indica el coste diario de un tratamiento hipotensor con

manidipino comparado con el de algunos de los fármacos hipotensores

disponibles en el mercado español. Tabla 4 - coste diario de un tratamiento hipotensor calculado con las dosis iniciales establecidas para algunos de los fármacos hipotensores mas utilizados en nuestro país.

Fármaco

Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria

total

Envase. Precio (Euros).

Coste (Euros)

tratamiento/día

Manidipino Artedil (Chiesi) 10-20 mg Comp 10 mg (env 28). 16,08. Comp 20 mg (env 28). 25,74.

0,57-0,92

Amlodipino

Norvas (Pfizer)

2,5-10 mg

Comp 5 mg (env 30). 17,58. Comp 10 mg (env 30). 26,38.

0,59-0,88

Diltiazem

Dinisor Retard

(Pfizer)

120-540 mg


0,67-3,00

Verapamilo

Manidon Retard

(Abbottl)

120-360 mg


0,13-0,37

Captoprilo

Capoten (Bristol Myers Squibb)

25-100 mg

Comp 25 mg (env 60). 11,52. Comp 50 mg (env 30). 11,09. Comp 100 mg (env 15). 13,24.

0,19-0,88

Enalaprilo

Renitec

(Merck S&D)

2,5-40 mg


0,07-0,93

Atenolol

Tenormin (Astra

Zeneca)

25-100 mg


0,05-0,17

Hidroclorotiazida

Ameride 5/50 (Bristol Myers

Squibb)

12,5-50 mg

Comp 5 mg amiloride y 50 mg de hidroclorotiazida (env 60). 4,61.

0,08

Las dosis para cada especialidad se tomaron de las recomendaciones del Joint National Committee on

prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (2003). Precios (PVP IVA incluido)

tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España:

http://www.cof.es/bot/farma.htm.

27


F) Conclusiones

Manidipino es similar en su eficacia antihipertensora a otros fármacos calcio

antagonistas e IECAS. Faltan evidencias que demuestren si manidipino reduce la

morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial. Mientras no se disponga

de esta información, manidipino no puede considerarse un fármaco de primera línea

en el tratamiento de la hipertensión arterial.

28


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

- Andreucci VE, Russo D, d’Amato R, et al. Antihypertensive Treatment in the

nephrotic patients. Cardiologia 1996; 41 Suppl. 1: 25-9.

- Celentano A, Crivaro M, Perticone F, Palmieri V, Oliviero M, Tammaro P,

Pietropaolo I, Di Palma Esposito N, Cloro C, Cosco C, Mattioli PL, De Divitiis O.

Anti-hypertensive effect of manidipine: 24 hours monitoring evaluation and

Doppler-echocardiographic remarks. Blood Press Suppl. 1996;5:29-35.

- Cheer SM, McClellan K. Manidipine: a review of its use in hypertension. Drugs.

2001;61(12):1777-99.

- Deroubaix X, Lins RL, Lens S, Allemon A, Jeanbaptiste B, Poli G, Acerbi D,

Stockis A, Ventura P. Single dose pharmacokinetics of manidipine in hepatic

impaired patients and healthy controls. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998

Jul;36(7):386-91.

- Fogari R, Zoppi A, Lusardi P, Preti P, Poletti L, Mugellini A. Evaluation by 24-

hour ambulatory blood pressure monitoring of efficacy of manidipine

hydrochloride 10, 20 or 40 mg once daily as compared to placebo in treating mild

to moderate essential hypertension: a double-blind, randomized, parallel group,

placebo-controlled study. Blood Press Suppl. 1996(a);5:16-23.

- Fogari R, Zoppi A, Lusardi P, Mugellini A. Efficacy and tolerability of manidipine

hydrochloride in the long-term treatment of mild-moderate hypertension.

Manidipine Efficacy in Long-Term Treatment Group. Blood Press Suppl.

1996(b);5:24-8.

- Fogari R, Zoppi A, Mugellini A, Preti P, Corradi L, Lusardi P. Effect of low-dose

manidipine on ambulatory blood pressure in very elderly hypertensives.

Cardiovasc Drugs Ther. 1999 May;13(3):243-8.

- Fogari R, Zoppi A, Mugellini A, Preti P, Corradi L, Lusardi P. Effect of low-dose

manidipine on ambulatory blood pressure in very elderly hypertensives.

Cardiovasc Drugs Ther. 1999 May;13(3):243-8.

- Fogari R, Zoppi A, Corradi L, Preti P, Malalamani GD, Mugellini A. Effects of

different dihydropyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in

essential hypertension. J Hypertens. 2000 Dec;18(12):1871-5.

- Mancia G, Omboni S, Agabiti-Rosei E, Casati R, Fogari R, Leonetti G,

Montemurro G, Nami R, Pessina AC, Pirrelli A, Zanchetti A. Antihypertensive

29


efficacy of manidipine and enalapril in hypertensive diabetic patients. J

Cardiovasc Pharmacol. 2000 Jun;35(6):926-31.

- Mizuno K, Haga H, Takahashi M, Watanabe Y, Fukuchi S. Clinical evaluation of

the efficacy and safety of manidipine in hypertensive patients with renal

disorders. Blood Press Suppl. 1992;3:119-23.

- Nagaoka A, Shibota M. Natriuretic action of manidipine hydrochloride, a new

calcium channel blocker, in spontaneously hypertensive rats. Jpn J Pharmacol.

1989; 51(2): 299-301.

- Nagasawa K, Kitamoto K, Nagasawa T. Evaluation of usefulness of manidipine

hydrochloride in the long-term use for 3 years in patients with essential

hypertension. The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine 1997;

74(10): 2630-8.

- Nakaya H, Hattori Y, Nakao Y, Kanno M. Cardiac versus vascular effects of a

new dihydropyridine derivative, CV-4093. In vitro comparison with other calcium

antagonists. Eur J Pharmacol. 1988 Jan 27;146(1):35-43.

- Ogihara T, Nakagawa M, Ishikawa H, Mikami H, Takeda K, Nonaka H, Nagano

M, Sasaki S, Kagoshima T, Higashimori K. Effect of manidipine, a novel calcium

channel blocker, on quality of life in hypertensive patients. Blood Press Suppl.

1992;3:135-9.

- Okabe K, Terada K, Kitamura K, Kuriyama H. Selective and long-lasting

inhibitory actions of the dihydropyridine derivative, CV-4093, on calcium currents

in smooth muscle cells of the rabbit pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther.

1987 Nov;243(2):703-10.

- Rodicio JL. Renal effects of calcium antagonists with special reference to

manidipine hydrochloride. Blood Press Suppl. 1996;5:10-5.

- Rosillon D, Stockis A, Poli G, Acerbi D, Lins R, Jeanbaptiste B. Food effect on

the oral bioavailability of Manidipine: single dose, randomized, crossover study in

healthy male subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998 Apr-

Jun;23(2):197-202.

- Saku K, Zhang B, Hirata K, Liu R, Sasaki N, Sakai T, Ying H, Arakawa K. Effects

of manidipine and delapril on serum lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in

patients with mild to moderate essential hypertension: a randomized trial with

one-year follow-up. Clin Ther. 1992 Nov-Dec;14(6):813-20.

30


- Saruta T, Suzuki H. Efficacy of manidipine in the treatment of hypertension with

renal impairment: a multicenter trial. Am Heart J. 1993 Feb;125(2 Pt 2):630-4.

- Shibouta Y, Kitayoshi T, Kitoh G, Nishikawa K. Calcium channel blocking action

of franidipine hydrochloride (CV-4093.2HCl) in vitro and in vivo. Jpn J Pharmacol.

1988 Dec;48(4):463-72.

- Takabatake T, Ushiogi Y, Ise T, Kobayashi K. Effect of calcium antagonist,

manidipine hydrochloride, on renal hemodynamics and tubuloglomerular

feedback in spontaneously hypertensive rats. Am Heart J. 1993a; 125(2 Pt 2):

578-81.

- Takabatake T, Ohta H, Sasaki T, Satoh S, Ohta K, Ise T, Kobayashi K. Renal

effects of manidipine hydrochloride. A new calcium antagonist in hypertensive

patients. Eur J Clin Pharmacol. 1993b; 45(4): 321-5.

- Takahashi K, Katoh T, Fukunaga M, Badr KF. Studies on the glomerular

microcirculatory actions of manidipine and its modulation of the systemic and

renal effects of endothelin. Am Heart J. 1993;125(2 Pt 2):609-19.

- Uchida S, Yago M, Suga S, Nagase M. Pharmacokinetics of manidipine-hcl in

regular hemodialysis patients. Journal of the American Society of Nephrology.

1995; 6: 590.

- Zanchetti A, Omboni S, La Commare P, De Cesaris R, Palatini P. Efficacy,

tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or

amlodipine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol.

2001 Oct;38(4):642-50.

31

medicamentos: información y evaluación de novedades ...mecanismo de acción y farmacocinética...

Documents