espectro agonista-antagonista
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Psicofarmacologia
Aula 2:Espectro agonista-antagonista
Objetivos
Explicar porque a concentrao plasmtica de uma droga pode servir como correlato til da resposta farmacolgica
Definir agonista parcial e pleno; agonista inverso; antagonista; resposta gradada; efeito mximo e resposta mxima
Discutir questes envolvidas na avaliao do efeito das drogas
Descrever como a intensidade de uma resposta gradada muda com mudanas na concentrao da droga no stio de ao
Discutir o valor relativo dos conceitos de potncia, efeito mximo, e especificidade na farmacoterapia
O que farmacodinmica?
Utiliza-se o termo farmacodinmica para descrever os efeitos de um frmaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos so descritos em termos quantitativos (Golan, p. 18)
Os efeitos estudados pela farmacodinmica no se limitam a um alvo especfico, mas so gerais i.e., como as drogas podem interagir com os diferentes alvos
Os estudos de farmacodinmica so derivados de leis qumicas que estabelecem relaes entre concentraes e efeitosLei de ao das massas
Lei do equilbrio qumico
Isoterma de Langmuir
Equao de Henri-Michaelis-Menten
Consequncias prticas para a teraputica! Estabelecimento de faixas adequadas de doses, comparao de potncia e de perfil de segurana de um frmaco com outro
Ligao frmaco-receptor
O estudo da farmacodinmica baseia-se no conceito da ligao frmaco-receptor (Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata)
Quando uma droga liga-se a seu receptor, uma resposta pode ser desencadeada como consequncia dessa reao de ligao; quando existe um nmero suficiente de receptores ligados, o efeito dessa ocupao pode tornar-se aparente na clula e no organismo como um todo.
Essa reao de ligao foi estudada por Langmuir em 1928, em estado de equilbrio
Reao de ligao/adsoro
Langmuir demonstrou que molculas individuais (L) movimentando-se livremente e alcanando uma camada de molculas receptivas (p. ex., membrana celular; R) ligam-se como camada mono-molecular (LR).
Como esse processo reversvel, existem na realidade dois processo acontecendo ao mesmo tempo: ligao (L e R se associando) e desassociao (complexo LR se dividindo em L e R)
L + R LR
Reao de ligao/adsoro
Nesse caso mais simples, um receptor tem dois estados possveis: livre (desocupado) ou reversivelmente ligado a um ligante (ocupado)
Como o nmero de receptores e a quantidade de ligante limitada, essa reao segue a lei de ao das massasA taxa de produo de uma reao qumica dada pelo produto das concentraes dos reagentes por um parmetro k
[L] [R] k1 = taxa de produo do complexo [LR] (reao de ligao)
[LR] k-1 = taxa de produo de [L] + [R] (reao de dissociao)
Em situao de equilbrio, a frao de R em cada um desses dois estados depende de uma constante de dissociao Kd[L] [R] k1 = [LR] k-1
Reao de ligao e afinidade
A equao da reao pode ser re-arranjada da seguinte forma:
A razo k1/k-1 a constante Kd
Essa constante tem dimenso concentrao, e chamada de constante de afinidade
Reao de ligao e interao frmaco-receptor
Algumas propriedades importantes relativas interao frmaco-receptor podem ser deduzidas dessa equao:
medida que aumenta a concentrao de ligante, a concentrao de receptores ligados tambm aumenta. (Golan, p. 19)
medida que a concentrao de receptores livres aumenta, a concentrao de receptores ligados tambm aumenta (Idem, ibidem)
Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um frmaco em consequncia de um aumento na concentrao do ligante ou do receptor (Idem, ibidem)
Mantendo fixa a quantidade de receptores, a equao reordenada passa a ser a seguinte:
ocupao fracionria dos receptores
O que podemos retirar
desse grfico?
O que podemos retirar
desse grfico?
Curva de ligao ligante-receptor
A ligao mxima ocorre quando [LR] igual a [Ro] ([LR]/[Ro] = 1)
Quando [L] = Kd, ento
Por conseguinte, a Kd pode ser definida como a concentrao de ligante em que 50% dos receptores disponveis esto ocupados.
Relaes dose-resposta
A reao de ligao uma possibilidade de efeito; sem ele, no h efeito, mas no basta a droga se ligar ao receptor, ela precisa ativar ou inativar o receptor
Essa reao de ativao proporcional concentrao de receptores que esto ocupados pelo ligante:
s
Relaes dose-resposta graduadas
Curvas dose-resposta graduadas representam a magnitude de uma determinada resposta em escala (gradao) para um indivduo
A magnitude da resposta aumenta com a concentrao em doses baixas, e tende a aproximar-se de valores mximos com valores altos
Potncia (EC50): concentrao em que o frmaco produz 50% de sua resposta mxima
Eficcia (Emax): Resposta mxima produzida pelo frmaco
Relaes dose-resposta graduadas
A eficcia reflete a capacidade de uma droga em ativer um receptor e gerar uma resposta celular
Uma droga com baixa eficcia pode no eliciar uma resposta mxima sob qualquer dose/concentrao
Esses efeitos so classificados em termos de um espectro agonista/antagonistaAgonistas plenos apresentam afinidade e eficcia, com a maior eficcia possvel e positiva
Agonistas parciais apresentam afinidade e eficcia, com eficcia menor e positiva
Antagonistas apresentam afinidade, mas no eficcia
Ausncia de agonismo e atividade constitutiva
A maioria dos receptores metabotrpicos apresenta atividade constitutiva isso , atividade na ausncia de um ligante
Baixa frequncia
Um agonista liga-se ao receptor e o estabiliza numa determinada conformao (ativa ou inativa); um antagonista inibe a ao de um agonista, mas no altera sua conformao
Atividade constitutiva em receptores metabotrpicos
Espectro agonista-antagonista
Agonismo
O agonista produz mudanas na conformao dos receptores, deflagrandoAbertura do canal inico, em receptores ionotrpicos
Sntese de segundo mensageiro, em receptores metabotrpicos
Quando medimos a potncia relativa de 2 agonistas de eficcia igual no mesmo sistema biolgico, produzimos uma medida relativa da afinidade e da eficcia dos dois agonistas, normalmente descrevendo a resposta em termo da EC50
Tambm podemos comparar a resposta mxima das drogas, quando os agonistas no produzem a resposta mxima possvel. Essa comparao vantajosa, porque depende somente da eficcia, enquanto a potncia uma funo mista da afinidade e da eficcia
Estados de complexos agonista-receptor
L + R
L + R*
LR
LR*
Atividade constitutiva
Agonistas parciais
possvel produzir transduo de sinais que seja mais do que o antagonismo, porm menos do que um agonismo total
Agonistas inversos
A eficcia neutra quanto direo do efeito; um agonista pode aumentar ou diminuir a atividade constitutiva AGONISTA INVERSO
Esses agentes exercem uma ao que supostamente produz mudana na conformao do receptor ligado s protenas G, estabilizando-o em uma forma totalmente inativa
O resultado da presena de um agonista inverso consiste em interromper at mesmo a atividade constitutiva do sistema de receptores ligados s protenas G. Naturalmente, se determinado sistema de receptores no tiver nenhuma atividade constitutiva, talvez nos casos em que os receptores estejam presentes em baixa densidade, no ocorrer nenhuma reduo da atividade, e o agonista inverso ir se assemelhar a um antagonista.
Antagonistas
Um antagonista uma molcula que inibe a ao de um agonista, mas que no exerce nenhum efeito na ausncia do agonista (i.e., possui afinidade, mas no eficcia)
Classificao dos antagonistas
Espectro agonista e estados dos receptores
Respostas quantais
Representam graficamente a frao da populao que responde a determinada dose de um frmaco como funo da dose deste frmaco.
Diferente das resposta graduadas, so definidas em termos de presena ou ausncia
Boas medidas de eficcia e toxicidade no nvel populacional, e referem a janela teraputica de uma droga
ndice teraputico
Eficcia quantal ED50: Dose mnima para produzir efeito teraputico em 50% dos indivduos
Dose txica LD50: Dose mnima para produzir efeito adverso/indesejado em 50% dos indivduos
O ndice teraputico um indicativo de quo seletivo o efeito benfico da droga em relao sua toxicidade.
ndices teraputicos
de drogas selecionadas
< 5Entre 5 e 10Maior do que 10
AmitriptilinaBarbitricosParacetamol
ClordiazepxidoDiazepamPropoxifeno
MetadonaDigoxinaNortriptilina
ProcainamidaImipraminaHidrato de cloral