Introducción

La familia de proteínas del colágeno representaal grupo de proteínas más omnipresentes delcuerpo humano y forman parte de la matriz ex-tracelular (MEC)1, 2. Los dos miembros con ma-yor presencia de esta familia son el colágeno fi-brilar de tipo I y el de tipo III, que formanestructuras tridimensionales, las cuales facilitan

la alineación del parénquima y de la vasculatu-ra. El colágeno fibrilar determina, además, la re-sistencia a la tensión y la elasticidad del tejido.En condiciones normales el colágeno se sinteti-za y se degrada durante toda la vida3. Los fibro-blastos que residen en el espacio intersticial sonlos responsables del procesamiento de 3,5 mi-llones de moléculas de procolágeno por célulay por hora4. En situaciones patológicas caracte-rizadas por el desarrollo de fibrosis la síntesis yla degradación del colágeno se alteran, tal queaquélla predomina sobre ésta. Éste es el resul-tado de la activación de los fibroblastos y latransformación fenotípica de las células resi-dentes del parénquima en miofibroblastos. Losfactores solubles que se localizan en el fluido

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Marcadores bioquímicos de fibrosis miocárdica en las enfermedades cardíacas

B. López Salazar, A. González Miqueo, S. Ravassa Albéniz, J. Beaumont Ezcurra, G. San José Enériz,U. Moreno Zulategui, A. Fortuño Gil, G. Zalba Goñi, M. A. Fortuño Cebamanos y J. Díez Martínez

División de Fisiopatología Cardiovascular. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona

Correspondencia: J. DíezDivisión de Fisiopatología Cardiovascular.Facultad de Medicina.C./ Irunlarrea s/n.31008 Pamplona.Correo electrónico: jadimar@unav.es

Relevance of smoking in the developmentof vascular damage in diabetes mellitusSe sabe que en el ventrículo izquierdo de animales yde humanos con distintos tipos de cardiopatía elcontenido de fibras de colágeno está aumentado. Lafibrosis miocárdica es el resultado de la acumulaciónde fibras de colágeno de tipo I y de tipo III debido aque su síntesis, por los fibroblastos o miofibroblastos,está estimulada y su degradación está inhibida o esnormal. En el origen del desequilibrio entre la sínte-sis y la degradación participarían tanto factores he-modinámicos como no hemodinámicos. Clínica yexperimentalmente se ha demostrado que la acumu-lación exagerada de colágeno fibrilar en el mio-cardio ventricular facilita el desarrollo de altera-ciones de la función cardíaca, de la reserva corona-ria y de la actividad eléctrica. Aunque el examen mi-croscópico de las biopsias endomiocárdicas es elmétodo más fiable para evaluar la fibrosis miocárdi-ca, en los pacientes con cardiopatía se impone el de-sarrollo de métodos no invasivos. A este respecto se ha desarrollado un método bioquímico consistenteen la determinación de los péptidos que aparecen enla sangre cuando se sintetizan y se degradan las mo-léculas de colágeno fibrilar y se ha aplicado al estu-dio de la fibrosis miocárdica en animales y en pa-cientes con enfermedades cardíacas.Palabras clave: colágeno, fibrosis miocárdica, insufi-ciencia cardíaca, miocardiopatía, péptidos.

Biochemical markers of myocardial fibrosis in cardiac diseasesA substancial increase in fibrillar collagen has beenobserved in the left cardiac ventricle of animals andhumans with different types of cardiomyopathy. Myo-cardial fibrosis is the result of increased deposition of collagen types I and III due to the fact that its syn-thesis by fibroblasts and myofibroblasts is stimulatedand its extracellular degradation unchanged or decre-ased. Hemodynamic and non-hemodynamic factorsmay be involved in this disequilibrum between collagen synthesis and degradation. As shown expe-rimentally and clinically, an exaggerated rise in fibrillarcollagen content promotes abnormalities of cardiacfunction, contributes to decrease in coronary reserveand facilitates alterations in the electrical activity of the left ventricle. Although microscopic examina-tion of cardiac biopsies is the most reliable methodfor documenting and measuring myocardial fibrosis,the development of non-invasive methods to indicatethe presence of myocardial fibrosis in hypertensivepatients would be useful. It therefore, has been deve-loped a biochemical method based on the measure-ment of serum peptides derived from the tissue syn-thesis and degradation of fibrillar collagens tomonitor the turnover of these molecules in animalsand patients with cardiac diseases.Key words: Cardiomyopathy, collagen, heart failure,myocardial fibrosis, peptides.

intersticial son los responsables de esta activa-ción y transformación, vía unión receptor-ligan-do2, 5, 6. Tales factores incluyen péptidos (angio-tensina II y endotelina-1) generados de novopor el metabolismo intrínseco de los fibroblas-tos7 y polipéptidos (citocinas y factores de cre-cimiento como el factor de crecimiento trans-formante beta 1 (TGF-β1]) expresados pordiversos componentes de la línea celular fibro-blástica o por los macrófagos3, 8.Desde el punto de vista histológico la fibrosismiocárdica que aparece en distintas cardiopa-tías presenta las siguientes características defini-torias9, 10: está constituida por el depósito exage-rado de fibras de colágeno de tipo III inicial-mente y de tipo I a medida que el procesoprogresa; las fibras se disponen como haces quesurcan el intersticio y en torno a los vasos intra-miocárdicos; la acumulación de fibras se objeti-va tanto en la pared libre del ventrículo izquier-do como en el tabique interventricular y en lapared libre del ventrículo derecho; la cuantíadel depósito de fibras se relaciona inversamentecon el número de cardiomiocitos y directamen-te con el grado de hipertrofia de los mismos.La intensidad de la fibrosis se asocia con la in-tensidad de distintas manifestaciones fisiopato-lógicas, tales como disfunción diastólica11 y sis-tólica12, disminución de la reserva coronaria13 yarritmias ventriculares12. De todo esto se des-prende que por sus consecuencias fisiopatológi-cas la fibrosis que afecta al miocardio requierela atención del clínico para detectarla y paraprevenirla o revertirla.

El diagnóstico de la fibrosis miocárdica es bási-camente histológico, pero dadas las complica-ciones técnicas y los riesgos del procedimiento,así como el gran número de sujetos potencial-mente susceptibles de ser sometidos a la misma,es preciso desarrollar métodos alternativos noinvasivos. En este sentido, dos son los métodosque se están desarrollando actualmente: un mé-todo ecocardiográfico que permite discriminarla textura del tejido miocárdico14 y un métodobioquímico que determina en sangre la presen-cia de marcadores de la síntesis y la degradacióndel colágeno tipo I y tipo III15, 16. A continuaciónse revisan de forma resumida los aspectos funda-mentales de este método bioquímico.

Monitorización del metabolismo delcolágeno mediante marcadores séricosTal como se demuestra en la figura 1, los fibro-blastos presentes en el intersticio miocárdico ylos cardiomiocitos transformados en miofibro-blastos secretan al espacio extracelular molécu-las de procolágeno. Dichas moléculas son so-metidas a un proceso de proteólisis que lasconvertirá en moléculas estables capaces deformar fibras17 (fig. 1). La proteólisis consiste enla eliminación de los péptidos terminales y estácatalizada por dos grupos de proteinasas espe-cíficas para cada tipo de procolágeno: las endo-peptidasas N-terminales que hidrolizan el pépti-do del extremo N-terminal y las endopeptidasasC-terminales que hidrolizan el péptido del ex-tremo C-terminal. Estas enzimas son secretadas

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Fig. 1. Formación y paso ala sangre de los péptidosderivados del metabolismodel colágeno. PIP: propép-tido carboxiterminal delprocolágeno tipo I; CITP:telepéptido carboxitermi-nal del colágeno tipo I;MMP: metaloproteinasasde matriz.

por los fibroblastos y otras especies celulares yrequieren un pH neutro para ser activas.Las moléculas de colágeno interactúan entre sía lo largo de un proceso de polimerización queimplica la formación de enlaces covalentes en-tre moléculas adyacentes y que acabará condu-ciendo a la formación de la fibra definitiva17. Es-tas fibras son altamente resistentes a la acciónde la mayoría de las proteinasas, por lo que suvida media es de aproximadamente 100-110 días.Transcurrido este tiempo las moléculas de colágeno integrantes de las fibras son hidroliza-das en dos péptidos por una enzima de la fami-lia de las metaloproteinasas de matriz (MMP), lacolagenasa o MMP-118 (fig. 1). En condicionesnormales el 98 % de la colagenasa se halla la-tente en el intersticio, o sea, inhibida por unoscompuestos endógenos denominados inhibido-res tisulares de las metaloproteinasas de la ma-triz (TIMP) y de los que el TIMP-1 es el más im-portante18. Por ello la interacción entre estoscompuestos y la colagenasa determina crítica-mente la degradación de las fibras de colágeno.Durante la conversión del procolágeno tipo I encolágeno tipo I, una endopeptidasa C-terminalespecífica hidroliza un péptido de 100 KD delextremo C-terminal: el propéptido C-terminalde la molécula de procolágeno tipo I (PIP)17. Por cada molécula de procolágeno tipo I con-vertida en molécula de colágeno tipo I se formauna molécula de PIP que pasa a la sangre conuna estequiometría 1:1, donde se puede detectarmediante un radioinmunoanálisis específico19,antes de su eliminación por vía biliar (fig. 1).Análogamente durante la conversión del proco-lágeno tipo III en colágeno tipo III una endo-peptidasa N-terminal específica hidroliza unpéptido de 30 KD del extremo N-terminal quepasa a la sangre con una estequiometría 1:1, elpropéptido N-terminal de la molécula de proco-lágeno tipo III (PIIIP)17. El PIIIP también se deter-mina en sangre mediante radioinmunoanálisisespecífico20.Como se ha señalado anteriormente, la colage-nasa hidroliza a las moléculas de colágeno fi-brilar en dos fragmentos: un telopéptido grandeequivalente al 75% de la molécula y un telo-péptido pequeño equivalente al 25% restante,que contiene el extremo C-terminal y que pasaa la sangre con una estequiometría 1:118. El pe-queño telopéptido C-terminal de la molécula decolágeno tipo I (CITP) tiene 12 KD y se determi-na en sangre mediante radioinmunoanálisis es-pecífico21 antes de su eliminación renal (fig. 1).Diversos estudios experimentales y clínicos handemostrado que en condiciones de normofun-ción hepática y renal la determinación de lasconcentraciones séricas de PIP y de CITP infor-ma acerca de la cuantía de la síntesis y la de-gradación sistémica de colágeno tipo I, respecti-

vamente15, 16. La determinación de PIIIP tambiéninforma sobre la cuantía de la síntesis de PIIIP,pero como no todas las moléculas de procolá-geno tipo III son hidrolizadas su representativi-dad es menor.

Marcadores séricos en la cardiopatía hipertensivaEn la hipertensión genética de la rata

En un estudio realizado en ratas espontánea-mente hipertensas (SHR) adultas con hipertrofiay fibrosis del ventrículo izquierdo22 se ha ob-servado que las concentraciones séricas de PIPestaban anormalmente elevadas y dicha eleva-ción se correlacionaba directamente con lacuantía del depósito de colágeno tipo I en elmiocardio. Este dato y la constatación de queen dichas ratas no existía depósito exagerado decolágeno tipo I en otros órganos apoyan la ideade que el PIP sérico es un buen marcador de lafibrosis miocárdica. En ese mismo trabajo se ob-servaba que las ratas SHR presentaban concen-traciones séricas de CITP similares a las de lasratas normotensas Wistar-Kyoto (WKY)22. Es de-cir, que en las ratas SHR coexisten una síntesisexcesiva de moléculas de colágeno tipo I conuna degradación normal de las mismas. Estepredominio de la síntesis sobre la degradaciónse ha confirmado en dos trabajos. En uno se ob-servó que el tratamiento crónico con losartán,antagonista de los receptores tipo 1 de la angio-tensina II, revierte la fibrosis miocárdica (fig. 2),disminuye la síntesis postranscripcional de lamolécula de colágeno tipo I y normaliza los ni-veles séricos de PIP en ratas SHR23. En el segun-do trabajo se observó que la administración delosartán produce también una estimulación enla degradación de colágeno extracelular tipo Ien las ratas SHR y la elevación del CITP en san-gre24. Estos datos apoyan el concepto de que la

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B. LÓPEZ SALAZAR ET AL—MARCADORES BIOQUÍMICOS DE FIBROSIS MIOCÁRDICA EN LAS ENFERMEDADES CARDÍACAS 385

Fig. 2. Imágenes del miocardio de ratas normotensas (WKY)y ratas espontáneamente hipertensas no tratadas (SHR) ytratadas con el antagonista de los receptores AT1 de la an-giotensina II, losartán (SHR-L). En rojo aparecen teñidas lasfibras de colágeno (tinción de rojo sirio).

fibrosis miocárdica hipertensiva en el modelode las SHR es el resultado de la acción de laangiotensina II sobre el metabolismo local delcolágeno tipo I.

En la hipertensión arterial esencial

En los pacientes hipertensos esenciales se hanhallado concentraciones séricas de PIP signifi-cativamente superiores a las de los sujetos nor-motensos control25. Un estudio reciente ha de-mostrado que los valores de PIP sérico secorrelacionan directamente con los valores dela fracción de miocardio ocupado por colágenoen la biopsia de los pacientes26. Estos hallazgossugieren que la determinación de PIP puede serun método fácil y fiable para el diagnóstico ydeterminación de la fibrosis miocárdica. De he-cho se trata de un parámetro con mayor sensibi-lidad y especificidad para la detección de la fi-brosis miocárdica intensa en los pacientes hi-pertensos que cualquier otro parámetro cardíaco(tabla 1).En pacientes con hipertensión arterial esencial(HTAe) también se han objetivado concentra-ciones séricas de CITP inadecuadamente bajaspara las correspondientes concentraciones dePIP27. Hay que señalar que en ese mismo traba-jo se observó que los hipertensos presentabanconcentraciones circulantes de colagenasaanormalmente bajas y concentraciones circu-lantes de TIMP-1 anormalmente elevadas27. Detodo ello se deduce que también en el pacientehipertenso la síntesis de colágeno tipo I está es-timulada y su degradación inhibida, lo queconfirma que existe un desacoplamiento entreambos procesos que facilitaría la fibrosis.Al igual que sucede en las ratas SHR, el trata-miento modifica el metabolismo del colágenotipo I en los pacientes hipertensos. Así, en lospacientes tratados con el inhibidor de la enzimaconvertidora de angiotensina (ECA), lisinopril,

disminuyen las concentraciones séricas de PIP25

y aumentan las del CITP27. La ausencia de rela-ción de estos efectos con la eficacia antihiper-tensiva del tratamiento sugiere que el balanceangiotensina/bradicinina participa en las altera-ciones del metabolismo del colágeno tipo I enla HTAe. En un trabajo recientemente publicadose ha observado que la capacidad del losartánpara descender los niveles de PIP y aumentarlos de CITP en los pacientes con HTAe, está re-lacionado con su capacidad para inhibir la sín-tesis de TGF-β1, lo que refuerza la conexión an-giotensina II-TGF-β1 en la génesis de la fibrosismiocárdica hipertensiva28. Recientemente se haobservado que el PIP también puede ser unmarcador de las propiedades antifibróticas deltratamiento antihipertensivo. Así, en pacientescon HTAe tratados con losartán o con amlodipi-no durante 1 año los cambios inducidos por eltratamiento en el contenido de colágeno se re-lacionaban con los cambios inducidos en losniveles de PIP29 (fig. 3).

Marcadores séricos en la cardiopatía isquémicaJensen et al30, 31 monitorizaron secuencialmentelos niveles séricos del PIIIP y del PIP en un gru-po de pacientes con infarto agudo de miocar-dio (IAM) y compararon estos hallazgos conpacientes sin evidencia enzimática o ecocar-diográfica de IAM. Las concentraciones de ca-da propéptido aumentaban a los 2 ó 3 días des-

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TABLA 1Representación conjunta de los diferentes

parámetros para la predicción de pacienteshipertensos con fibrosis intersticial severa según

las curvas receiver operating characteristics (ROC)26

PARÁ- VALOR SENSI- ESPECIFI- RIESGO

METROS DE CORTE BILIDAD CIDAD RELATIVO(%) (%) (IC 95%)

PIP 127 µg/l 75 78 4,80 (1,19-19,30)IMVI 122 g/m2 75 44 1,88 (0,47-7,54)VE/VA 1,02 50 78 2,25 (0,74-6,81)

PIP: péptido C-terminal del procolágeno tipo I; IMVI: índice de ma-sa ventricular izquierda; VE: velocidad máxima tras mitral tempra-na en diástole; VA: velocidad máxima transmitral tardía en diásto-le; IC: intervalo de confianza. Los valores son expresados comomedia y el riesgo relativo como media y su intervalo de confianzadel 95 %.

Fig. 3. Relación entre la síntesis de colágeno tipo I (eva-luada a partir de los niveles séricos del propéptido carboxi-terminal del procolágeno tipo I o PIP) y la intensidad de lafibrosis miocárdica (evaluada a partir de la fracción de vo-lumen de miocardio ocupado por colágeno fibrilar o FVC)en los pacientes hipertensos antes (círculos vacíos) y trastratamiento (círculos rellenos) con diversos tratamientosantihipertensivos. Elaborada a partir de bibliografía29.

pués del IAM y permanecían elevadas de 4 a 6meses. Los cambios puntuales en el PIIIP se co-rrelacionaban con la extensión del infarto, medi-da a partir de la liberación de las isoenzimas crea-tinin-kinasa cardíaca y láctico deshidrogenasa.Otros estudios32, 33 confirmaron la validez de mo-nitorizar la reparación del tejido en el corazóninfartado usando para ello los marcadores sero-lógicos del metabolismo del colágeno. Uusimaa et al34 monitorizaron la concentraciónsérica de PIIIP en pacientes con IAM que fue-ron tratados bien con activador del plasminóge-no tisular (APT) o con estreptoquinasa (ES) du-rante 6 horas desde el comienzo de sus sín-tomas. El PIIIP aumentó en el 40 % de los pacientes con evidencia enzimática de IAM de-finido. La respuesta integral del PIIIP con res-pecto al tiempo (área bajo la curva por encimade los niveles basales durante los primeros díastras el infarto) era mayor en pacientes con dis-función sistólica ventricular izquierda aguda(fracción de eyección <40%) y evidencia clíni-ca de fallo cardíaco que en los pacientes sinevidencia de fallo cardíaco. Los autores sugie-ren que la formación de cicatrices después delIAM puede ser cuantificada mediante medicio-nes seriadas del PIIIP sérico y que el aumentodel PIIIP en el tiempo está correlacionado conla extensión de la lesión, la disfunción ventri-cular y la afectación vascular.Un estudio reciente ha demostrado la relaciónexistente entre el PIIIP y los cambios de la fun-ción ventricular tras el IAM35. Los pacientes conIAM y niveles elevados de PIIIP (grupo 1) teníandilatación ventricular izquierda y persistente-mente deprimida la fracción de eyección delventrículo izquierdo (VI) comparado con ungrupo de pacientes en los que el PIIIP no eratan alto (grupo 2) durante un año de seguimien-to. Además, el análisis por ecocardiografíaDoppler del flujo venoso transmitral y pulmo-nar indicaba un llenado diastólico del VI másrestrictivo en los pacientes del grupo 1 frente alos del grupo 2 durante los 3 primeros meses.Estos cambios de la función del VI no se expli-caban por diferencias en las características ba-sales, en los valores puntuales de las enzimas,en el uso de la terapia trombolítica o en dife-rencias de la función del VI basal. La hipótesismás probable es que se debe a la intensidad dela respuesta reparativo-fibrótica inducida en elmiocardio por la injuria isquémica1.

Marcadores séricos en la insuficienciacardíaca crónica

Klappacher et al36 monitorizaron el PIIIP y elCITP en pacientes con insuficiencia cardíacacrónica de diversa gravedad secundaria a mio-

cardiopatía dilatada (idiopática) o a cardiopatíaisquémica. Todos los pacientes fueron tratadoscon un inhibidor de la ECA, nitratos y variosdiuréticos. Los niveles incrementados de PIIIP yCITP estaban correlacionados con la intensidadclínica del fallo, el grado de deterioro hemodiná-mico, la hiponatremia y la necesidad del tras-plante cardíaco. Esto es válido en pacientescon y sin elevación de las enzimas hepáticas. ElPIIIP y el CITP predicen cada uno de ellos lamortalidad, independientemente de la funciónhepática. En corazones explantados de estamisma población de estudio, el PIIIP y el CITPse correlacionaron positivamente con la acu-mulación de colágeno tipo III y tipo I en elmiocardio. Estos hallazgos sugieren que la ex-tensión de la fibrosis miocárdica, tanto en lacardiopatía isquémica como en la miocardio-patía dilatada, puede predecirse por estos mar-cadores séricos, que además tienen valor pro-nóstico desde el punto de vista de la funcióncardíaca.

ConclusionesDe lo escrito en esta revisión se desprende quela fibrosis es una lesión muy frecuente en pa-cientes con algún tipo de daño miocárdico yque puede producir una serie de alteracionescardíacas, tanto estructurales como funciona-les, que condicionan negativamente el pronós-tico de los pacientes. Por tanto es necesario desarrollar métodos que le permitan al clínicodetectar incruentamente esta lesión con el do-ble fin de precisar más la evaluación del dañocardíaco del paciente y de instaurar una terapiacapaz de reparar la lesión. En este artículo sehan revisado los datos experimentales y clíni-cos que sugieren que los péptidos circulantesderivados del metabolismo del colágeno fibrilartipo I y tipo III pueden ser útiles en este sentido,tratándose además de parámetros de alta espe-cificidad y sensibilidad y con un elevado gradode reproducibilidad.

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