management der frühen rheumatoiden arthritis - ukbonn.de€¦ · deutsche gesellschaft für...

Managementder

frühen rheumatoiden Arthritis

-

Klinische Leitlinie im Auftrag der

Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie

In Anlehnung an die Leitlinie

Management of Early Rheumatoid Arthritisdes Scottish Intercollegiate Guidelines Network

2

Datum der letzten Überarbeitung Juli 2004

Die Leitlinien ist nach 2 Jahren zu aktualisieren.

3

INHALTSVERZEICHNIS

Autorenverzeichnis...................................................................................... 6

Abkürzungen ............................................................................................... 7

1 Einleitung ............................................................................................... 8

1.1 Epidemiologie 8

1.2 Krankheitsverlauf / Prognose 8

1.3 Begründung der Leitlinie 8

1.4 Ziel / Adressaten der Leitlinie 9

1.5 Methodik 9

2 Diagnose.............................................................................................. 11

2.1 Symptome 11

2.2 Technische Untersuchungen 12

2.2.1 Laboruntersuchungen 12

2.2.2. Bildgebende Verfahren 12

2.3 Empfohlene Diagnostik 13

3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16

3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16

3.1 Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn) 16

3.2 Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung 17

3.3 Patienteninformation / Patientenschulung 18

3.4 Dokumentation der Krankheitsaktivität 18

3.5 Stationäre Behandlung 19

4 Medikamentöse Therapie ................................................................... 20

4.1 Antirheumatika – DMARDs 20

4.1.1 Evaluation - Übersicht 21

4.1.2 Zeitpunkt des Therapiebeginns 22

4

4.1.3 Wirksamkeit 23

4.1.4 Kombinationstherapie 24

4.1.5 Toxizität – unerwünschte Wirkungen 25

4.1.6 Wahl der Basistherapie 26

4.2 Corticoide 28

4.2.1 Symptomatischer Effekt 28

4.2.2 Akute-Phase-Reaktion 28

4.2.3 Beeinflussung der Funktion 28

4.2.4. Radiologische Progression 29

4.2.5 Unerwünschte Wirkungen 29

4.2.6 Intraartikuläre Corticoide 30

4.3 Symptomatische Medikamentöse Therapie 32

4.3.1 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) 32

4.3.2 Analgetika 36

5 Multidisziplinäre Behandlung .............................................................. 37

5.1 Physiotherapie 37

5.1.1 Krankengmnastik / Funktionstraining 37

5.1.2 Hydro-Therapie 38

5.1.3 Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie 38

5.1.4 Sport 38

5.2 Ergo-Therapie 39

5.3 Orthopädische Schuhversorgung 39

5.4 Diätetische Maßnahmen 40

5.5 Nahrungsmittelergänzung 40

5.6 Alternative Medizin 40

Anhang 1 ................................................................................................... 42

Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz 42

Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung 43

Anhang 2 ................................................................................................... 44

ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien 44

Anhang 3 ................................................................................................... 45

5

Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis 45

Anhang 4 ................................................................................................... 46

Health Assessment Questionnaire – HAQ 46

Anhang 5: Intrumente zur Evaluation der antirheumatischen

Basistherapie............................................................................................. 48

ACR-Responder-Kriterien 48

DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism) 48

Radiologische Progression 48

Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH 49

Anhang 6: Evidenztabellen....................................................................... 51

Tabelle 4: Monotherapie klassische DMARDs 51

Tabelle 5: Leflunomid 53

Tabelle 6: Biologicals zur Therapie der rheumatoiden Arthritis 55

Tabelle 7: Kombinationstherapie der frühen rheumatoiden Arthritis 57

Literaturliste ............................................................................................... 58

6

Autorenverzeichnis

Prof. Dr. Matthias Schneider

Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie

Kompetenznetz Rheuma

Monika Lelgemann, MSc

Deutsches Cochrane Zentrum


Professor Dr. Heinz-Harald Abholz

Deutsche Gesellschaft für Allgemein-und Familienmedizin

Dr. Roberto Caratti

Niedergelassener Internist

Christel Flügge

Deutscher Verband für Physiotherapie

Zentralverband der Physiotherapeuten/Krankengymnasten e.V.

Helga Jäniche

Deutsche Rheuma-Liga

Bundesverband e.V.

PD Dr. Regina Kunz, MSc

Gemeinsamer Bundesausschuss

Prof. Dr. Klaus Krüger


PD Dr. Stefan Rehart

Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie

Sektion Rheumaorthopädie

PD Dr. Christof Specker



7

Abkürzungen

ACR American College of Rheumatology

ANA anti-nukleäre Antikörper

AUC Area Under Curve

BMI Body Mass Index

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CRP C-reaktives Protein

DAS Disease Activity Score

DMARD Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug

EULAR European League against Rheumatism

FFBH Funktions-Fragebogen Hannover

HAQ Health Assessment Questionnaire

NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika

RA rheumatoide Arthritis

SF-36 Short-Form 36 (Fragebogen zur Lebensqualität)

TNF-Inhibitor Tumornekrosefaktor-Inhibitor

8

1 Einleitung

1.1 Epidemiologie

Die rheumatoide Arthritis (RA) hat entsprechend neuerer Daten eine Prävalenz von 0,5-1%,

wobei Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer. Angaben über die Inzidenz

schwanken zwischen 34/100.000 pro Jahr bis zu 83/100.000 pro Jahr (Angaben für Frauen).

Es gibt Hinweise darauf, dass die Inzidenz der rheumatoiden Arthritis abgenommen hat. Der

Gipfel der Neuerkrankungsrate liegt bei Frauen im Alter zwischen 55 und 64 Jahren, bei

Männern im Alter von 65-75 Jahren [1].

Die rheumatoide Arthritis führt zu schmerzhaften, geschwollenen Gelenken mit Bewegungs-

einschränkungen und fortschreitender Gelenkzerstörung. In den ersten 10 Jahren der

Erkrankung erleiden etwa die Hälfte aller Patienten schwere Einschränkungen ihrer Funk-

tionsfähigkeit [2]. Zwar scheint der Schweregrad der Erkrankung insgesamt abgenommen zu

haben, dennoch besteht weiter eine erhöhte Mortalität. Der Verlust sozialer und finanzieller

Selbstständigkeit stellt für die Patienten ein großes Problem dar.

1.2 Krankheitsverlauf / Prognose

Die Vorhersage des Verlaufes der Erkrankung für den einzelnen Patienten ist schwer.

Dieses wäre unter anderem wünschenswert, um einerseits die Patienten identifizieren zu

können, die von einer intensivierten Therapie profitieren, und andererseits diejenigen mit

einem milden Verlauf vor einer unnötigen Therapie zu bewahren.

Prognostisch ungünstige Faktoren sind:

� positiver Rheumafaktor frühzeitig im Krankheitsverlauf

� höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 Jahre)

� Geschlecht; Frauen erleiden eine größere Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit;

es besteht kein Unterschied hinsichtlich der radiologischen Progression; die

krankheitsbedingte Mortalität ist bei Frauen höher

� fehlende soziale Bezugssysteme, schlechte ökonomische Bedingungen und

niedriges Bildungsniveau [3, 1]

1.3 Begründung der Leitlinie

Trotz geringer Inzidenz hat die rheumatoide Arthritis auf Grund der Schwere der Erkrankung

und des chronischen Verlaufes eine erhebliche Bedeutung für den einzelnen Patienten und

die Gesellschaft. Das früher übliche Schema einer langsam eskalierenden Therapie ist in

den letzten Jahren in Frage gestellt worden und es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass

9

insbesondere der frühe Beginn einer Therapie mit Basistherapeutika entscheidend ist für die

weitere Prognose [4, 5].

Um dieses „window of opportunity“ auszunutzen, sollte bei Vorliegen einer rheumatoiden

Arthritis innerhalb von 3 Monaten eine krankheitsmodifizierende Therapie begonnen werden

[6, 7]. Dieses ist nur zu gewährleisten, wenn bei entsprechendem Anfangsverdacht eine

zügige Überweisung der Patienten zum Rheumatologen erfolgt und die Patienten hier

zeitnah eine antirheumatische Therapie erhalten, falls diese indiziert ist.

1.4 Ziel / Adressaten der Leitlinie

Die oben genannte frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung soll durch diese Leitlinie

verbessert werden. Sie richtet sich in erster Linie an die betreuenden Primärärzte, also

Hausärzte, hausärztliche Internisten und Orthopäden. Aber auch alle weiteren an einer

koordinierten, problemorientierten Versorgung von Rheumapatienten beteiligten Fach-

gruppen sind Adressaten. Neben den internistischen Rheumatologen gehören hierzu u.a.

orthopädische Rheumatologen, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter sowie

Krankenschwestern und -pfleger. Hier dient die Leitlinie unter anderem der Verbesserung

von Organisationsabläufen, z.B. einer schnelleren Übernahme von Patienten, die mit dem

Verdacht auf eine rheumatoide Arthritis zugewiesen werden. Darüber hinaus soll die Leitlinie

dazu beitragen, diejenigen Informationen, welche der Patienten im Rahmen der Versorgung

durch das multidisziplinäre Team erhält, zu synchronisieren.

Die beigefügte Patienteninformation beruht auf den in dieser Leitlinie enthaltenen Infor-

mationen und Empfehlungen.

1.5 Methodik

Es handelt sich bei der vorliegenden Leitlinie um die adaptierte und modifizierte Fassung der

Leitlinie Management of Early Rheumatoid Arthritis des Scottish Intercollegiate Guidelines

Network [8, erschienen 2001]. Die verwendeten Schemata der Evidenzhierarchie und Einteilung

der Stärke der Empfehlungen entsprechen denen der schottischen Arbeitsgruppe (s. Anhang

1). Alle in der Leitlinie abgegebenen Empfehlungen, Evidenzeinteilungen und Literaturzitate

sind von uns überprüft und gegebenenfalls modifiziert worden.

Modifizierungen erfolgten im Falle von:

� relevanten Unterschieden zwischen den nationalen Versorgungssystemen

� neuen Erkenntnissen der internationalen Forschung

� anderer Interpretation der zu Grunde liegenden Evidenz

� fehlender Einbeziehung vorliegender Evidenz, insbesondere systematischer

Übersichtsarbeiten

10

Eine grundlegende inhaltliche Modifizierung besteht bezüglich der Definition der frühen

rheumatoiden Arthritis. In der schottischen Leitlinie wurde hierunter eine Krankheitsdauer

von 5 Jahren seit Beginn der Symptome gefasst. Wir definieren frühe rheumatoide Arthritis

als einen Zeitraum von 2 Jahren seit Beginn der Symptome. Dieser Unterschied hat Einfluss

auf die Auswahl der relevanten Literatur. Die Empfehlungen behalten auch Gültigkeit für die

primäre Behandlung der RA, bei einer verzögerten Diagnosestellung (>2 Jahre).

Eine detaillierte Darstellung der angewandten Methodik sowie der Unterschied zur

schottischen Leitlinie kann dem gesonderten publizierten Methodenreport entnommen

werden.

11

2 Diagnose

Notwendige Vorraussetzung, um eine Therapie der RA früh beginnen zu können, ist die

frühe Diagnosestellung, welche nicht immer einfach ist. Sie beruht im Wesentlichen auf der

Anamneseerhebung und der körperlichen Untersuchung, weitere diagnostische Verfahren

sind nur ergänzend und zielgerichtet sinnvoll.

Die Diagnose-Kriterien des American College of Rheumatology (ACR – früher American

Rheumatism Association) [9] spiegeln dieses wider (s. Anhang 2). Einschränkend muss

allerdings gesagt werden, dass die ACR-Kriterien in erster Linie für Forschungszwecke

entwickelt wurden und im Alltag weniger nützlich sind, insbesondere nicht für die frühe

Diagnose der RA.

2.1 Symptome

Ein typischer Patient mit einer RA beschreibt folgende Symptome: Schmerz, Schwellung und

Steifheit der Gelenke, welche am Morgen am deutlichsten ausgeprägt ist und mindestens 60

Minuten andauert [10]. Die körperliche Untersuchung (s. Tabelle 1) zeigt eine symmetrische

Schwellung und Schmerzhaftigkeit (Synovitis) der Hand-, Fingergrund- und/oder Finger-

mittelgelenke. Im Bereich der Füße ist oft ein sog. Querdruckschmerz der Zehengrund-

gelenke festzustellen. Selten können auch schon in der Frühphase der Erkrankung größere

Gelenke betroffen sein. Die Gelenkschwellung ist als 'prallelastische' Weichteilschwellung

der Gelenkkapsel zu palpieren. Knöcherne Auftreibungen wie z.B. bei Fingerpolyarthrose

sind hiervon zu unterscheiden. Typisch bei der RA ist das polytope (mindestens 3 Gelenke)

und symmetrische (beidseitige) Befallsmuster [11]. Die Symptome der Synovitis sollten

mindestens 6 Wochen bestehen, bei einer Persistenz von mehr als 3-6 Monaten ist eine RA

sehr wahrscheinlich, sofern keine anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vor-

liegen [12]. Grippe-ähnliche Allgemeinsymptome treten nicht selten begleitend auf. Atypische

Patienten sind z.B. solche mit primärem Befall der großen Gelenke, solche mit

Schultergürtelbefall, der an eine Polymyalgia rheumatica erinnert, und solche mit

dauerhafter Mon- bis Oligoarthritis (< 5 Gelenke). Die oben beschriebenen Befunde finden

sich nicht allein bei Patienten mit RA, sondern können auch bei einer Reihe weiterer

entzündlicher Gelenkerkrankungen auftreten. Daher sollten im frühen Stadium der

Erkrankung immer differentialdiagnostische Überlegungen (s. Tabelle 2) angestellt werden.

12

2.2 Technische Untersuchungen

Ein einzelner diagnostischer Test für die RA existiert nicht. Die Ergebnisse verschiedener

Untersuchungen müssen zur Unterstützung der klinischen Verdachtsdiagnose verwendet

werden.

2.2.1 Laboruntersuchungen

Bei Patienten mit einer RA spiegelt sich die Krankheitsaktivität gut in serologischen

Entzündungszeichen (sog. Akut-Phase-Reaktion) wider. Neben der BSG ist hierfür vor allem

das CRP geeignet. Ein Fehlen solcher unspezifischer Entzündungszeichen macht eine RA

unwahrscheinlich. Es sollte aber bei Persistenz der klinischen Symptome eine Vorstellung

beim Rheumatologen zur Überprüfung der Diagnose nicht unterbleiben. Auf der anderen

Seite muss betont werden, dass eine Erhöhung der BSG und des CRP sehr unspezifisch

und somit keinesfalls beweisend für das Vorliegen einer RA sind. Spezifische Labortests,

welche die Diagnose einer RA erhärten, sind IgM-Rheumafaktoren, welche in ca. 65 – 80%

der RA-Patienten, aber auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen positiv sein können.

(Spezifität IgM-RF ELISA ca. 80%, Sensitivität ca. 70%, cut off level ≥ 0,110 Optische Dichte; sehr viel schlechtere Werte hinsichtlich der Sensitivität weist der Latex Test auf, ≥ 20 IUSensitivität ca. 55%, Spezifität ca. 93%. Ermittelt bei Patienten, die zur weiteren Abklärung in eine Rheumaambulanz überwiesen wurden [13].)

Anti-Citrullin-Ak (Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide), sind zwar in bisherigen

Untersuchungen etwas weniger sensitiv (ca. 50%) für die RA, aber dafür hochspezifisch (>

95%) und somit geeignet zur Diagnose früher und seronegativer Verlaufsformen der RA [14,

15]. Die Bestimmung anderer Auto-Ak (z.B. ANA) dient vor allem dem Nachweis oder

Ausschluss anderer, klinisch manchmal ähnlich verlaufender rheumatischer Erkrankungen

(z.B. Kollagenosen).

2.2.2. Bildgebende Verfahren

Die nativ radiologische Untersuchung, insbesondere von Händen und Füßen, ist essentieller

Bestandteil der Primärdiagnostik der RA. Das Vorliegen multipler erosiver

Gelenkveränderungen ist beweisend und typisch für die fortgeschrittene RA, aber kein

Zeichen der frühen Phase. Auch eine aggressiv erosiv verlaufende RA benötigt für die

Ausbildung röntgenologisch fassbarer Erosionen 6-24 Monate. Das Fehlen entsprechender

Röntgenveränderungen schließt also das Vorliegen einer frühen RA keinesfalls aus. Bei

einer Beschwerdedauer von im Mittel 8 Wochen haben lediglich 13% der Patienten, bei

denen sich später die Diagnose RA bestätigt, röntgenologisch nachweisbare Erosionen [16].

Andere Methoden der Bildgebung wie Szintigraphie, Sonographie und Kernspintomographie

erlauben zum Teil eine frühere Sicherung struktureller Gelenkveränderungen oder die

bessere Darstellung von Knochenstoffwechselveränderungen und Gelenkergüssen.

13

2.3 Empfohlene Diagnostik

Tabelle 1: Anamnese und klinische Untersuchung von Patienten mit entzündlichen

Gelenksymptomen

Anamnese: körperliche Untersuchung:

- Morgensteife = 60 Min

- Schwellung > 2 Gelenke

- Schmerz(Wo?, Was?, Wann? seit wann?)

- allgemeines Krankheitsgefühl

- symmetrisches Verteilungsmuster der betroffenen Gelenke

- Schwellung vs. knöcherne Auftreibung/Deformierung

- Bewegungseinschränkung(nicht durch andere Ursachen)

- extraartikuläre Manifestationenz.B.(Rh.-Knoten)

Klinisch richtungsweisender Befund für die Verdachtsdiagnose RA:

Mehr als 2 betroffene Gelenke seit = 6 Wochen, symmetrisches Verteilungsmuster

und Dauer der Morgensteife = 60 Minuten.

�Bei über 6 Wochen bestehenden Gelenkschwellungen in mehr als 2 Gelenken sollten die Patienten unter dem Verdacht auf eine frühe RA dem Rheumatologen vorgestellt werden.

Diese Empfehlung gilt unabhängig von den Ergebnissen der im Folgenden aufgeführten

Laboruntersuchungen, die der weiteren Diagnosesicherung dienen.

14

Tabelle 2: Laboruntersuchungen, welche bei der Diagnostik einer RA hilfreich sind

Blutsenkung (BSG) praktisch immer erhöht bei der (unbehandelten) RA, aber unspezi-

fisch (auch bei Anämien, anderen entzündlichen Erkrankungen)

C-reaktives Protein (CRP) quantitativ genauer und schneller im Verlauf als die BSG,

reflektiert besser die sog. Akut-Phase-Reaktion (Krankheits-

aktivität), ansonsten aber genauso unspezifisch wie die BSG.

Blutbild bei länger dauernder aktiver Erkrankung:

Entzündungsanämie (normochrom oder hypochrom, normocytär,

Thrombozytose)

Wenn die obigen Untersuchungen unauffällig sind, sollte die (Verdachts-)

Diagnose kritisch hinterfragt werden. Bei anhaltendem klinischen Verdacht auf eine RA werden folgende weiteren Untersuchungen empfohlen:

Rheumafaktor (RF) positiv bei 65 – 80% der RA-Patienten

häufig auch bei Kollagenosen, Virushepatitis, Malignomen und

(selten, niedrig) auch bei Normalpersonen

Antikörper gegen cyclische citrullinierte

Peptide (CCP)

hochspezifisch für die RA (~95%), etwas weniger sensitiv als der

RF (~50%), somit für die Differentialdiagnostik der frühen RA

geeignet.

Urinuntersuchung Ausschluss einer Hämaturie, Proteinurie als Hinweis für andere

Erkrankungen (z.B. Kollagenosen)

Antinukleäre-Ak (ANA) differentialdiagnostischer Hinweis für Kollagenosen (z.B. SLE),

schwach positiv auch bei der RA oder Normalpersonen

Antineutrophilen-

Cytoplasma-Ak (ANCA)

differentialdiagnostischer Hinweis für Vaskulitiden (z.B. M.

Wegener)

HLA-B27 differentialdiagnostischer Hinweis für Spondyloarthritiden

Harnsäure / Gelenkpunktat Abgrenzung zur polyartrikulären Gicht (selten!) und infektiösen

Arthritiden (meist einzelne, große Gelenke)

Richtungsweisende Laborbefunde sind:

Erhöhte BSG, erhöhtes CRP, Nachweis von Rheumafaktoren und Nachweis von Antikörpern

gegen cyclische citrullinierte Peptide.

Sind mehr als 2 Gelenkregionen betroffen, bestehen die Entzündungszeichen seit

mehr als 6 Wochen und sind sie begleitet von einer morgendlichen Gelenksteife von

= 60 Minuten, dann beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer

15

persistierenden entzündlichen Gelenkerkrankung etwa 45%. Von diesen 45% werden wiederum 25% erosiv verlaufen.

Liegt zusätzlich ein positiver Rheumafaktor (IgM-RF = 5 IU) vor, beträgt die Wahr-

scheinlichkeit einer persistierenden Arthritis 71%, von denen wiederum 50% erosiv verlaufen werden.

Die Wahrscheinlichkeiten entstammen einem Prognosemodell, welches in einer

spezialisierten Ambulanz zur Versorgung von Patienten mit früher Arthritis in den

Niederlanden entwickelt wurde. Eingeschlossen waren Patienten, die von den betreuenden

Hausärzten auf Grund von mindestens zwei der folgenden Symptome überwiesen worden

waren:

� Gelenkschmerz

� Gelenkschwellung

� Bewegungseinschränkung der Gelenke

Alle Patienten wurden innerhalb von 2 Wochen nach Überweisung von einem

Rheumatologen untersucht [10].

16

3 Prinzipien der Therapie

3.1 Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn)

Es ist gut dokumentiert, dass Patienten mit RA im zeitlichen Verlauf eine progrediente

Gelenkzerstörung entwickeln, die zu Funktionsverlust und Einschränkungen der

Lebensqualität führt. Die radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der

Erkrankung nicht nur am stärksten fort, sondern ist zu diesem Zeitpunkt auch am besten

durch eine krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic

Drug) zu inhibieren. Zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen

als in späteren Phasen. DMARDs können die Krankheitsprogression und den damit

einhergehenden Verlust an Funktion verlangsamen, die Langzeitprognose kann nach dem

heutigen Kenntnisstand durch eine frühzeitige, d.h. innerhalb 6 Monaten nach Beschwerde-

beginn eingeleitete Behandlung mit einer sog. Basistherapie (mit DMARDs), entscheidend

verbessert werden.

� Etwa die Hälfte der Patienten mit noch undifferenzierter Arthritis und 2/3 aller

Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA, chronischen Polyarthritis)

entwickeln im Verlauf von 5 Jahren eine wesentliche Funktionseinschränkung [17, 18,

19], die übrigen Patienten haben ohne Therapie einen milden Verlauf [20].

� Bei einem DMARD-Einsatz in den ersten 6 Monaten lässt sich das Risiko für einen

solchen Funktionsverlust halbieren [21] und die Chance für eine Krankheitsremission

signifikant (um das 3-fache) verbessern [22].

� Die Zahl der Erosionen von RA-Patienten ist signifikant mit der Krankheitsdauer bis

zur Ersttherapie assoziiert [23], dies gilt auch für die sehr frühen Krankheitsphasen.

� DMARDs hemmen die radiologisch fassbare Progression der Gelenkzerstörung [24].

� Das Risiko einer radiologischen Progression ist durch den frühzeitigen Einsatz von

DMARDs signifikant (bis in den Bereich Nichtbehandlungsbedürftiger [20])

reduzierbar [25, 26]. Vor allem die 2/3 Patienten mit einem hohen Risiko profitieren

von einer Therapie in den ersten 6 Monaten [27]. Der konsequente kontinuierliche

Einsatz von DMARDs halbiert das Risiko einer radiologischen Progression [28].

o Extremverläufe (< 10% der Patienten) sind aber auch durch Einsatz

klassischer DMARDs nicht sicher beeinflussbar.

� Die DMARD-Therapie muss häufig (in etwa 30% in den ersten 24 Monaten [29])

wegen Nebenwirkungen oder Ineffektivität modifiziert werden, insgesamt liegt ihre

Toxizität nicht über der von nur symptomatisch wirkenden nicht-steroidalen Anti-

rheumatika [30]. Über einen Zeitraum von 6 Jahren bedeutet dies im Durchschnitt

einen Einsatz von 3,3 DMARDs pro Patient, etwa 55% der DMARDs müssen wegen

unerwünschter Wirkungen gewechselt werden, etwa 60% wegen Ineffektivität [28].

17

� Die Mortalität von Patienten mit rheumatoider Arthritis ist signifikant erhöht [31], bei

einem frühen Einsatz von DMARDs findet sich jedoch keine erhöhte Mortalität der

Patienten mehr [32].

Von den etwa 2/3 der Patienten mit einer frühen RA, die einer DMARD-Therapie bedürfen,

profitiert etwa jeder 2. bezüglich Funktion und radiologischer Progression von einem Beginn

der Therapie in den ersten 6 Monaten. Die dafür in Kauf zu nehmende Toxizität ist

hinsichtlich unerwünschter Wirkungen vergleichbar zum Einsatz von nur symptomatisch

wirkenden Medikamenten.

BDie RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern.

Level 1- ⇒ 33Level 2+ ⇒

34, 25, 35,22, 21

Level 3 ⇒ 36

�Zur Vermeidung eines vorhersehbar abwendbar gefährlichen Verlaufessollte eine Therapie mit DMARDs möglichst innerhalb von 12 Wochen nach Krankheitsbeginn gestartet werden.

3.2 Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäreBehandlung

Der Patient mit RA benötigt von Beginn an eine umfassende Behandlung, die die indivi-

duellen medizinischen, psychosozialen, verhaltenstherapeutischen und krankheitsbezoge-

nen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist das Ziel einer

koordinierten, problemorientierten Behandlung durch konservativ und operativ tätige

Rheumatologen, Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflege-

kräfte, Psychologen und andere Komplementärdisziplinen: die Versorgung durch ein multi-

disziplinäres Team, im Sinne einer kontinuierlichen Rehabilitation [37, 38 ⇒ beide 1+, 39]. Die

gemeinsame Betreuung des Patienten durch Haus- und Fachärzte, evtl. unterstützt durch

speziell geschulte Pflegekräfte, gewährleistet die bestmögliche Überwachung der Therapie

hinsichtlich Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen.

Gleiches gilt für das schnelle Erkennen von Komplikationen der RA oder der hierfür

verabreichten Therapien.

�Die Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte möglichst von Beginn an in Form einer koordinierten, problemorientierten, multi-disziplinären Behandlung erfolgen.

18

3.3 Patienteninformation / Patientenschulung

Die koordinierte Behandlung durch alle beteiligten Disziplinen soll auch gewährleisten, dass

der Patient konsistente Informationen erhält (s. Anhänge) [40]. Umfassende Informationen

über seine Erkrankung, sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe sollen dem Betroffenen helfen,

ein möglichst normales Leben führen zu können (entsprechendes Informationsmaterial stellt z.B. die Deutsche Rheuma-Liga unter www.rheumaliga.de zur Verfügung).

Studien [41 ⇒ 1++; 42, 43 ⇒ beide 1-], welche verschiedene Formen der Patientenschulung

untersuchen, auch solche, die verhaltens therapeutische Maßnahmen beinhalten, zeigen:

� kurzfristige positive Effekte hinsichtlich funktionaler Einschränkungen, Anzahl der

betroffenen Gelenke, sowie der Selbstbeurteilung durch den Patienten

� langfristig einen positiven Trend bezüglich des Funktionsstatus

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hat in Kooperation mit der Deutschen

Rheuma-Liga für die RA ein Patientenschulungsprogramm entwickelt und evaluiert. Es wird

in Kleingruppenseminaren von einem Team aus einem Rheumatologen, Psychologen,

Krankengymnasten und Ergotherapeuten durchgeführt [44, 45, 46].

� Patienteninformation und -schulung sind wesentliche Bestandteile der koordinierten Versorgung von RA-Patienten.

3.4 Dokumentation der Krankheitsaktivität

Eine regelmäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität und ihres Verlaufes

sind entscheidend für die Beurteilung, den Vergleich und die Qualitätssicherung der Therapie

der RA.

Diese Erfassung sollte ca. alle 3 Monate erfolgen. Als Standardinstrument hat sich in der

Praxis der Disease Activity Score (DAS28, s. auch Anhang 5) bewährt, in den verschiedene

Parameter der Krankheitsaktivität eingehen. Werte < 2,8 reflektieren eine gut kontrollierte

Krankheitsaktivität, Werte > 5 bedeuten eine nicht ausreichende Kontrolle der Krankheits-

aktivität; eine Änderung der Therapie sollte erfolgen.

19

Klinische Parameter zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie sind u.a.:

� subjektive Einschätzung des Patienten

� subjektive Einschätzung durch den Arzt

� Ausmaß der Synovitis (Anzahl geschwollener und / oder schmerzhafter Gelenke)

� Dauer / Ausmaß der Gelenksteifigkeit nach Ruhe (z.B. Morgensteifigkeit)

� Funktionsstatus (z.B. FFbH – Funktions-Fragebogen Hannover, s. Anhang 5)

Laboruntersuchungen – radiologische Untersuchungen

� akute Phase Reaktionen (BSG, CRP)

� Anämie

� radiologische Progression (jährliche Erfassung)

�

Zur Gewährleistung einer bestmöglichen Therapie gehört die regel-mäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität (DAS28 = Disease Activity Score) und der radiologischen Progression (jährlicheRöntgenkontrolle).

3.5 Stationäre Behandlung

Ausgewählte Patienten profitieren möglicherweise von einer intensiveren Betreuung durch

ein multidisziplinäres Team im Rahmen eines stationären Aufenthaltes oder einer rheumato-

logischen Tagesklinik. Klare Identifikationskriterien für diese Patienten liegen nicht vor [47],

[48], [37], [38] ⇒ alle 1+].

Zumeist wird die Aufnahmeindikation in Deutschland durch die gegebene fachspezifische

regionale Versorgungsmöglichkeit mitbestimmt. In entsprechenden Facheinrichtungen soll-

ten die Voraussetzungen für die notwendige koordinierte, problemorientierte, multidiszipli-

näre Behandlung gegeben sein, für die ambulant zumeist sowohl hinsichtlich der Struktur-

als auch der Prozessqualität erhebliche Defizite bestehen.

20

4 Medikamentöse Therapie

4.1 Antirheumatika – DMARDs

Unter DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, sog. Basistherapeutika) wird eine

Gruppe von Medikamenten gefasst, die über symptomatische Effekte hinaus, krankheits-

modifizierende Eigenschaften besitzen. Sie sollen einer Gelenkzerstörung vorbeugen, bzw.

diese verzögern und somit die Funktionsfähigkeit der Gelenke erhalten. Im Gegensatz zu

einer symptomatischen Therapie soll eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes erzielt

werden. Die Wirkung nahezu aller zur Verfügung stehender Substanzen tritt verzögert ein,

der Zeitraum bis zum Wirkeintritt beträgt 4 – 16 Wochen.

Tabelle 3 enthält die zusammengefassten Informationen zu den zum Zeitpunkt des

Erscheinens der Leitlinie in Deutschland zugelassenen Substanzen. Die häufigen uner-

wünschten Wirkungen sowie die Anforderungen an die Therapieüberwachung sind den

Therapieüberwachungsempfehlungen zu entnehmen. Zur Information der Patienten überden möglichen Nutzen, die möglichen Gefahren und die notwendigen Überwachungs-maßnahmen stehen für alle Substanzklassen entsprechende Patienteninformations-bögen zur Verfügung.

Tabelle 3: Disease Modifying Drugs

Wirkstoff Abkürzung PräparateHandelsnamenu.a.

Wirkbeginnnach

Studien frühe RA(Mono- u.Kombinations-Therapie)

Adalimumab Humira 2.3 Wochen 93

Anakinra Kineret 2 Wochen

Antimalariamittel

HydroxychloroquinChloroquin

HCQCQ

QuensylResochinWeimer quinArthrabasChloroquin

3-6 Monaten 49, 50, 29, 51, 52,53

Azathioprin AZA AzafalkAzamedacAzathioduraColinsanImurekZytrim

4-8 Wochen

Cyclosporin CicloralSandimmun optoralSandimmun

4-8 Wochen 54, 55

D-Penicillamin D-Pen Metalcaptase,Trisorcin

3 Monaten 49

21

4.1.1 Evaluation - Übersicht

Der lange und individuell unterschiedliche Verlauf einer RA hat erhebliche Konsequenzen für

die Beurteilung der Wirksamkeit einer DMARD-Therapie. Klinische harte Endpunkte lassen

sich kaum in einem von Studien abgedeckten Zeitraum erfassen. Üblicherweise erfolgt die

Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie bezüglich folgender Bereiche: Krank-

heitsaktivität (DAS), Funktionalität (FFBH, HAQ), Lebensqualität (SF-36, Patienten-

selbsteinschätzung) und radiologische Progression.

Zur Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie im Rahmen klinischer Studien haben

sich die „response“ Kriterien des American College of Rheumatology durchgesetzt, üblicher-

weise wird heutzutage ACR 20 (s. Anhang 5) verwendet. Die Vergleichbarkeit der Ergeb-

nisse älterer Studien ist demgegenüber auf Grund der Vielfalt der verwendeten Zielkriterien

stark eingeschränkt.

Die letzte Aussage gilt auch für den Vergleich der DMARDs gegenüber Placebo. Dennoch

gilt die Wirksamkeit als belegt [64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ⇒ alle 1++].

Eine bereits 1990 veröffentliche Metaanalyse untersucht die Wirksamkeit von 6 klassischen

DMARDs anhand der Anzahl geschwollener Gelenke, der Griffstärke und der BSG; alle

Substanzen sind der reinen Placebogabe überlegen [72 ⇒ 1+].

Weitere Evidenz, die den Gebrauch von DMARDs unterstützt, resultiert aus Kohortenstudien.

Der vermehrte Gebrauch von DMARDs ist eng mit besseren Werten des long-term disability

index korreliert [36 ⇒ 2+]. Für Methotrexat gibt es Anhaltspunkte, dass es die Mortalität von

Patienten mit RA senkt [73 ⇒ 2+, 74 ⇒ 3].

Etanercept Enbrel 1-2 Wochen 56

Infliximab Remicade 2-3 Wochen

Leflunomid Arava 4-6 Wochen

Methotrexat MTX LantarelMetexMethotrexat Lederle

4-8 Wochen 50, 57, 58, 59, 60,52, 61, 55

orales GoldAuranofin

Ridaura 3 Monaten 49, 33, 25

parenterales GoldNatriumthiomalat

Tauredon 3 Monaten 49, 34, 50, 54, 57,58

Sulfasalazin SSZ Azulfidine, Pleon RA,Sulfsalazin-Heyl,Sulfasalazin medac

4-12 Wochen 29, 59, 60, 52, 61,55, 62, 63

22

4.1.2 Zeitpunkt des Therapiebeginns

Es gibt Hinweise darauf, dass ein möglichst frühzeitiger Einsatz von DMARDs die Prognose

der RA günstig beeinflusst. Patienten im frühen Stadium der RA sprechen besser auf die

Therapie an. Ein längerer Krankheitsverlauf vor Beginn der ersten Therapie hat zwar keinen

Einfluss auf die erzielte Symptomreduktion oder auf die Akute Phase Antwort, aber einen

negativen Effekt auf den Funktionsstatus. Dieser Effekt lässt sich über einen Zeitraum von 5

Jahren nachweisen.

A Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden.

Level 1+ ⇒33, 34,50, 175

BEin möglichst früher Beginn der Therapie ist entschiedend zum Erhalt der Funktion und zur Verminderung späterer Funktionseinschränkung.

Level 2+ ⇒21, 22, 25, 26, 35

Level 3 ⇒ 36

4.1.2.1 Aufrechterhaltung der Therapie – Therapiedauer

Entscheidend für die Prognose ist neben einem frühen Beginn die Aufrechterhaltung der

Therapie zur dauerhaften Unterdrückung der Krankheitsaktivität, auch wenn eine komplette

Remission (s. Anhang 3) nur selten erreicht wird. Auch eine Heilung wird selten erzielt, so

dass eine Beendigung der Therapie aus diesem Grund ungewöhnlich ist.

Zwei randomisierte placebo-kontrollierte Studien zeigen eine erhöhte Rezidivrate bei

Beendigung der DMARD-Therapie [82, 83 ⇒ beide 1+]. In beiden Studien ist der Effekt der

Immunmodulation eindeutig. Werden bei Patienten, die bereits seit 5 Jahren eine Therapie

mit DMARDs erhalten, diese abgesetzt, erleiden 38% innerhalb eines Jahres ein Rezidiv

verglichen mit 22% der Patienten, bei denen die Therapie fortgeführt wird [82].

Im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate auf einer bestimmten DMARD-Therapie,

bevor diese gewechselt wird. Ursache für das Umsetzen können ein Wirkverlust und / oder

unerwünschte Wirkungen sein [84, 72]. Bezüglich der unerwünschten Wirkungen ist die

dauerhafte Gabe eines DMARDs oder einer DMARD-Kombination mit einem vertretbaren,

über die Zeit nicht ansteigendem Risiko behaftet [84 ⇒ 2+, 85 ⇒ 1-.]

AZur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheits-aktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt werden.

Level 1+ ⇒82, 83

23

4.1.3 Wirksamkeit 1

4.1.3.1 DMARD – Monotherapie

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1990 ergab, dass die Wirksamkeit von Sulphasalazin, intra-

muskulär appliziertem Gold, D-Penicillamin und Methotrexat vergleichbar ist [72 ⇒ 1-]. In

diese Auswertung wurden alle bis dahin erschienen vergleichenden Studien eingeschlossen,

eine gesonderte Auswertung der Patienten im frühen Stadium der RA erfolgte dabei nicht.

Frühe RA (s. auch Tabelle 4 im Anhang 6)

Die vorliegenden randomisierten Studien zeigen hinsichtlich des Erzielens einer Response

eine vergleichbare Wirksamkeit von Methotrexat und parenteralem Gold, und Chloroquin und

Cyclosporin. Hydroxychloroquin und Auranofin sind Penicillamin, Sulfasalazin und

Methotrexat unterlegen [49, 29, 57, 53]. Die Hinweise auf eine schwächere Wirksamkeit des

HCQ und des Auranofin werden durch Studien unterstützt, in denen die radiologische

Progression gemessen wird. SSZ ist HCQ überlegen, kein Unterschied besteht zwischen

parenteralem Gold und Cyclosporin bzw. parenteralem Gold und MTX [54, 51, 58]. Leflunomid

ist nicht untersucht bei Patienten im frühen Stadium der RA, zum Wirksamkeitsnachweis bei

RA in späteren Stadien liegen vier vergleichende randomisierte kontrollierte Studien vor [86,

87, 88, 89 ⇒ alle 1+] (s. Tabelle 5 im Anhang 6).

4.1.3.2 Biologicals (s. auch Tabelle 6 im Anhang 6)

Zu den in Deutschland für die RA zugelassenen Biologicals gehören TNF-a-inhibierende

Substanzen (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) und IL-1-Effekte blockierende Therapeutika

(Anakinra). Die TNF-a Inhibitoren Infliximab, Etanercept und Adalimumab sind bei

Patienten indiziert, die nur unzureichend auf eine Therapie mit DMARDs einschließlich

MTX angesprochen haben.

Anakinra ist ein humaner Interleukin-Rezeptorantagonist, der für die Kombinationstherapie

mit MTX bei Patienten zugelassen ist, die unzureichend auf MTX allein ansprechen.

Infliximab

Zum Wirksamkeitsnachweis von Infliximab in der Therapie der RA liegen 2 randomisierte

kontrollierte Studien und eine Auswertung der Daten nach weiteren 6 Monaten vor [90, 91, 92

⇒ alle 1+]. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine MTX-Therapie ansprechen, ist die

Kombination mit Infliximab einer Fortführung der Monotherapie mit MTX überlegen. Zur

Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten im frühen Stadium der RA liegen nur vereinzelte

Daten vor.

1 Detaillierte Informationen zu den im Folgenden zitierten Studien sind den Tabellen 4 – 7 im Anhang

6 zu entnehmen

24

Adalimumab

Für die Kombination mit MTX zeigt sich gegenüber alleiniger MTX-Gabe nach 24 Wochen

ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Ansprechrate, untersucht an Patienten im fort-

geschrittenen Krankheitsstadium [93 ⇒ 1+].

Etanercept

Im frühen und fortgeschrittenen Stadium ist die Wirksamkeit von Etanercept der einer MTX-

Therapie vergleichbar. Bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist die

Gabe von Etanercept einer Placebotherapie und die Kombination mit MTX sowohl der

alleinigen MTX-Gabe als auch der Monotherapie mit Etanercept überlegen [94, 56, 95 ⇒ alle

1+, 175⇒ 2+].

Anakinra

Neben der Überlegenheit gegenüber der Placebo-Therapie ist die Gabe von Anakinra auch

in Kombination mit MTX gegenüber alleiniger MTX-Therapie untersucht, allerdings sind die

Ergebnisse nicht ganz eindeutig [96, 97 ⇒ beide 1+].Die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültige Empfehlung im Vergleich

mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapieformen. In der Therapie der frühen RA ist

Anakinra bisher nicht untersucht.

Fazit:

Nur eine Studie untersucht die Wirksamkeit der Biologicals bei Patienten im frühen Stadium

der RA; ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Ansprechrate gemessen an ACR-Krite-

rien besteht in den ersten 6 Monaten. Bei Patienten mit einem Therapieversagen unter MTX

erbringt das Umsetzen bzw. das Hinzufügen eines Biologicals einen Nutzen hinsichtlich des

Ansprechens. Vergleiche mit anderen Kombinationstherapien fehlen.

BBei Patienten, die auf die DMARD-Therapie nicht ausreichend ansprechen, ist der Einsatz eines TNF-Inhibitors sinnvoll.

Level 1+ ⇒90, 91

4.1.4 Kombinationstherapie

In wieweit die Therapie der RA bereits initial mit einer Kombination mehrerer DMARDs

begonnen werden sollte, ist umstritten (s. hierzu Tabelle 7 im Anhang 6). Eine 1994

veröffentlichte Metaanalyse zeigt eine Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber

Monotherapien, lediglich hinsichtlich der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke. Diese

Auswertung bezieht sich nicht speziell auf Patienten im frühen Stadium der RA; die fünf

aufgenommenen Studien schließen Patienten mit einer mittleren Krankheitsdauer von vier

Jahren ein [98 ⇒ 1+].

25

Eine Übersichtsarbeit zum Thema verzichtet bewusst auf eine gemeinsame statistische

Auswertung, da die Unterschiede zwischen den Studien so groß sind [99 ⇒ 1+]; auch sind

seither neue Studien erschienen.

Die Kombination von SSZ und MTX zeigt gegenüber Monotherapie mit einer der beiden

Substanzen keinen Vorteil [59, 60]. Gleiches gilt für die Kombination aus MTX und

Cyclosporin gegenüber einer SSZ-Monotherapie [55]. SSZ plus MTX plus HCQ plus

Prednison ist der alleinigen Gabe von SSZ oder MTX bezüglich der Rate an Remissionen

nach 2 Jahren überlegen [52]. Deutliche Überlegenheit zeigt sich auch für ein Therapie-

regime, welches initial neben SSZ und MTX zusätzlich eine hoch dosierte Prednisolongabe

enthält. In den ersten sechs Wochen beträgt die kumulative Dosis – für den einzelnen

Patienten – 1190 mg Prednisolon. Die Krankheitsaktivität, gemessen mit einem gepoolten

Index, ist nach 52 Wochen in der Gruppe mit Kombinationstherapie signifikant geringer als in

der Monotherapiegruppe [61]. Eine offene Nachbeobachtung der Patienten ergibt Hinweise

auf einen anhaltenden Benefit [100].

A

Die routinemäßige Anwendung einer Kombinations-Therapie von DMARDs für Patienten im frühen Stadium der RA kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden.

Level 1+ ⇒59, 60, 52,61, 55

�Entscheidend ist die engmaschige Therapiekontrolle, um rechtzeitig ein Therapieversagen erkennen zu können und die Therapie zu modifi-zieren. Dabei können Kombinationstherapien hilfreich sein.

4.1.5 Toxizität – unerwünschte Wirkungen

Zur Toxizität liegt eine initiale Metaanalyse von Felson vor, welche 71 Studien mit insgesamt

129 Behandlungsgruppen umfasst [72]. Im Verlauf eines Jahres bricht nahezu ein Drittel der

Patienten (30,3%) die Therapie ab. Bei der Hälfte ist Toxizität die Ursache. In dieser

Metaanalyse sind die toxischen Nebenwirkungen und die Abbruchraten unter parenteralem

Gold häufiger als unter den übrigen Substanzen. Antimalariamittel und Auranofin zeigen

relativ geringe Toxizität. In einer weiteren Metaanalyse aktualisieren die Autoren ihre

ursprüngliche Studie, indem sie die nach 1990 publizierten Studien und Studien mit

Azathioprin in die Auswertung miteinbeziehen [101].

Hydroxychloroquin geht mit der geringsten Toxizität einher, bei allerdings nur moderater

Wirksamkeit. Für Methotrexat ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis am besten. Sulphasalazin

reicht nahe an Methotrexat heran, geht aber mit einer geringfügig höheren Toxizität einher.

26

Für Leflunomid und die Biologicals liegen bisher deutlich weniger Daten bezüglich möglicher

Störeffekte vor, insbesondere bezüglich der Langzeitanwendung. Diese Unsicherheit ist bei

der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leber-

werterhöhungen unter MTX und senken damit die Rate an Therapieabbrüchen [102 ⇒ 1+].

Die Ergebnisse bezüglich der Beeinflussung von gastrointestinalen Schleimhautschäden

sind widersprüchlich [102, 103 ⇒ 1+].

4.1.5.1 Spätschäden

Bei der Auswahl der geeigneten Substanz aus der Gruppe der DMARDs muss das Risiko

einer unkontrollierten Krankheitsaktivität, welche zu weiteren Schäden führen kann, gegen-

über dem Risiko kumulativer oder später Toxizität der Arzneimittel abgewogen werden.

Das Risiko der Entwicklung von Malignomen unter Therapie mit Immunsuppressiva ist

Gegenstand von Beobachtungsstudien, die Ergebnisse sind schwer interpretierbar. Ins-

besondere wird die Aussage dadurch erschwert, dass Patienten mit RA im Verlaufe ihrer

Erkrankung unterschiedlichste DMARDs und NSAR erhalten und das Risiko bestimmter

Malignome bereits durch die Erkrankung als solche erhöht zu sein scheint [104, 105, 106].

4.1.6 Wahl der Basistherapie

Eine geprüfte Differentialindikation der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegt nicht

vor. Die allgemeinen Daten zur Therapie mit DMARDs belegen die Vorteile einer Metho-

traxat-Therapie aufgrund des relativ kurzfristigen Ansprechens und der längerfristigen

Kontrolle der Erkrankung. Es gibt jedoch Hinweise, dass im Frühstadium der RA auch

scheinbar weniger effektive Substanzen eine gute Wirksamkeit entfalten. Entscheidend ist

die Kontrolle der Krankheitsaktivität durch die DMARD Therapie.

�

Die Patienten sollten über Nutzen und Risiko der einzelnen DMARDs beraten werden und darüber hinaus noch weiteres schriftliches Informa-tionsmaterial erhalten.⇒ s. Patienteninformation aus den Therapieüberwachungsbögen

�Die Therapieüberwachung sollte im Hinblick auf anhaltende Wirksamkeit regelmäßig erfolgen. Hierzu eignet sich der Disease Activity Score(DAS28).

27

�

Es sollte eine Therapieüberwachung im Hinblick auf mögliche uner-wünschte Wirkungen erfolgen (s. Therapieüberwachungsbögen).Die notwendigen Informationen sollten auch dem Patienten zurVerfügung stehen.

28

4.2 Corticoide

4.2.1 Symptomatischer Effekt

Die Cortison-Therapie hat sich auf Grund ihrer symptomlindernden und entzündungs-

hemmenden Wirkung gut etabliert [107]. Der Effekt setzt in der Regel rasch ein. Daher ist die

überbrückende Gabe von Cortison eine Möglichkeit, eine symptomatische Besserung zu

erzielen, bis der verzögerte Effekt der DMARDs einsetzt; der symptomatische Effekt ist dem

der NSAR überlegen [108 ⇒ 1++]. Nach Absetzen besteht die Gefahr eines Rebound-

Effektes [109].

Für Patienten mit früher RA ohne vorherige Therapie mit DMARDs ist beschrieben, dass der

symptomlindernde Effekt von Cortison im Laufe der Zeit nachlässt, so dass nach einem Jahr

gegenüber den Patienten, die kein Cortison erhalten haben, kein Unterschied hinsichtlich der

Gesamtfunktionalität feststellbar ist. Kraft beim Faustschluss und radiologische Progression

unterschieden sich signifikant [110 ⇒ 1+].

A

Die zusätzliche Gabe einer niedrigdosierten Cortison-Therapie ist geeignet, die Krankheits-aktivität bis zum Erreichen der Wirkung der Basistherapie zu unterdrücken.

Level 1+ ⇒61, 108, 111

� Die Indikationsstellung sollte durch einen Rheumatologen erfolgen.

4.2.2 Akute-Phase-Reaktion

In vielen Studien ist der Effekt der Corticoide durch die gleichzeitige Verabreichung anderer

Substanzen, die bekanntermaßen die Akute-Phase-Reaktion beeinflussen, verwischt.

Verglichen mit Placebo erbringt hier die zusätzliche Gabe niedrig-dosierten Cortisons ein

schnelleres Ansprechen [61, 111 ⇒ 1+].

4.2.3 Beeinflussung der Funktion

Auch wenn ein gewisser Nutzen der Cortison-Therapie hinsichtlich der Funktionalität

berichtet wird [112 ⇒ 1-], konnte bisher kein objektivierbarer Langzeitnutzen nachgewiesen

werden. Neuere Studien, welche den gut validierten HAQ (Health Assessment

Questionnaire, s. Anhang 4) [76] zur Beurteilung der Funktionalität verwenden, zeigen einen

frühen Vorteil einer initial hohen "step-down" Cortison-Gabe [61 ⇒ 1+]. Die Verbesserung der

HAQ-Werte, die durch die zusätzliche Gabe von Cortison erreicht wird, ist nach einem Jahr

nicht mehr signifikant; nach 15 Monaten lässt sich kein Unterschied mehr nachweisen [111 ⇒

29

1+]. Bisher untersucht keine kontrollierte Studie, welche Auswirkungen eine Cortison-

Therapie auf die Funktionalität im Langzeitverlauf tatsächlich hat.

4.2.4. Radiologische Progression

Oral verabreichtes Cortison verzögert relevant die radiologisch nachweisbare Gelenk-

zerstörung. Nach Absetzen der Cortison-Therapie schreitet die Progression der Gelenkzer-

störung fort [110, 111, 113 ⇒ alle 1+, 112 ⇒ 1-].

In den meisten Studien wird Cortison in einer Dosierung von 7,5 oder 10 mg Prednisolon pro

die verabreicht. In einer Studie werden initial 60 mg Prednisolon über sechs Monate stufen-

weise reduziert. Die Prednisolongruppe zeigt auch nach 4,5 Jahren noch einen signifikant

geringeren röntgenologischen Gelenkschaden. Allerdings erhielten die Patienten der Predni-

solongruppe zusätzlich zwei DMARDs, die der Kontrollgruppe nur ein DMARD [61 ⇒ 1+, 100

⇒ 1+].

4.2.5 Unerwünschte Wirkungen

Eine Kohortenstudie (8.068 Patienten, Therapiedauer 4 Jahre, mittlere Cortisondosis 5 mg

Prednisolon täglich) zeigt eine Abnahme der Knochendichte mit einem Anstieg der

Frakturrate unter „low-dose“-Cortison. Nach Adjustierung für verschiedene Einflussgrößen ist

das Frakturrisiko unter Cortison verdoppelt [114 ⇒ 2+].

Aus weiteren Beobachtungsstudien ist bekannt, dass die Cortison-Therapie der RA weitere

unerwünschte Wirkungen auslöst; hierzu gehören u.a. Katarakte, Infektionen und avaskuläre

Nekrosen [115, 116, 117].

Es liegen ebenfalls Berichte über eine erhöhte Mortalitätsrate vor [31]. Allerdings waren die

Patienten, die Cortison erhielten, möglicherweise schwerer krank.

Sowohl die kumulative als auch die durchschnittliche Cortisondosis sind unabhängige starke

Prädiktoren der unerwünschten Effekte [116]. Studien mit längerer Beobachtungsdauer

wären erforderlich, um den kumulativen Effekt einer niedrig dosierten Cortisongabe und der

intermittierenden Gabe beurteilen zu können.Bei Beginn einer Cortison-Therapie mit ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent und einem

voraussichtlichen Therapiezeitraum von mindestens 6 Monaten sollte eine Osteoporose-

prophylaxe eingeleitet werden. Als Grundtherapie wird neben Maßnahmen zur Verminderung

der Risikofaktoren die Gabe von Kalzium und Vitamin D empfohlen (s. Leitlinie des

Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften auf der Leitlinien-

seite der AWMF: www.awmf-online.de).

� Die prophylaktische Gabe von Calcium und Vitamin D ist bei Neubeginn einer Steroid-Therapie empfehlenswert.

30

4.2.6 Intraartikuläre Corticoide

Die intraartikuläre Gabe von Corticoiden ist eine häufig angewandte Maßnahme, um eine

schnelle, manchmal auch anhaltende Linderung von Beschwerden und Reduktion der

Schwellungen einzelner Gelenke (target-joints) zu erzielen.

Intraartikuläre Cortisoninjektionen

� ermöglichen die lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke, bei minimalen

unerwünschten systemischen Effekten.

� können eine symptomatische Besserung während der Latenzzeit von DMARDs

bewirken.

� eignen sich zur Therapie besonders befallener einzelner Gelenke, wenn die

Krankheitsaktivität insgesamt gut unter Kontrolle ist.

� können zur Therapie von Mon-/Oligoarthritiden herangezogen werden, wenn eine

Therapie mit DMARDs nicht angemessen erscheint.

Es liegen jedoch nur wenige kontrollierte Studien zu diesem Thema vor. Langzeiteffekte

solcherart behandelter Gelenke bezüglich der Funktion oder der radiologischen Progression

sind nicht untersucht. Nach den Ergebnissen einer großen retrospektiven Untersuchung in

Frankreich ist die Infektion als Komplikation der intraartikulären Injektion von Cortisonprä-

paraten sehr selten (1:77.000) [118 ⇒ 3]. Abpunktieren der Gelenkflüssigkeit vor Injektion des

Cortisons führt zu einer Halbierung des Risikos des Auftretens eines Rückfalls [119 ⇒ 1].

Die körperliche Schonung post-injektionem verbessert den symptomatischen Effekt der

Behandlung (24 Stunden Bettruhe betroffener Gelenke der unteren Extremität verlängert u.

a. die Gehstrecke) [120 ⇒ 1-].

� Die intraartikuläre Injektion kann zu einer schnellen, manchmal auch anhaltenden Besserung der Symptome im "Zielgelenk" führen.

� Differentialdiagnostisch ist bei Entzündung einzelner Gelenke immerauch ein Empyem in Betracht zu ziehen

� Die Verabreichung einer intraartikulären Injektion hat unter sterilenKautelen zu erfolgen.

� Die Patienten sind über Maßnahmen zu informieren, die sie ergreifen sollen, wenn das Gelenk nicht zur Ruhe kommt.

31

�Bei persistierender Symptomatik einzelner Gelenke kommen auchandere lokale Therapieformen (Synovektomie, Synoviorthese) zurAnwendung.

32

4.3 Symptomatische Medikamentöse Therapie

4.3.1 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Es gibt Belege für eine gute Wirksamkeit der NSAR auf die Gelenkschmerzen der RA.

Sie verringern damit auch die Gelenksteife und verbessern die Mobilität, ohne das Krank-

heitsgeschehen anhaltend und langfristig zu beeinflussen [121, 122]. Die Entscheidung für ein

Präparat mit kurzer, mittlerer oder langer Halbwertszeit sollte den Bedürfnissen des

Patienten entsprechend gefällt werden und sich am Nebenwirkungsprofil der einzelnen

Substanzen orientieren.

4.3.1.1 Unerwünschte Wirkungen der NSAR

Die Nebenwirkungen können ein wesentlicher limitierender Faktor einer Therapie mit NSAR

sein. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind bestimmt durch die Dosis, die Halb-

wertszeit der einzelnen Substanzen, die Therapiedauer und durch bestimmte Risikofaktoren

seitens der Patienten. Häufige Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten sind

gastrointestinale Nebenwirkungen, Flüssigkeitsretention und Hypertonie. Eine vorbestehen-

de Herzinsuffizienz kann sich durch Medikation mit NSAR verschlechtern [123, 124, 125].

Weitere seltene aber potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen sind: Nierenfunktions-

störungen und Hypersensitivitätssyndrome, incl. Asthma. Seltene und überwiegend nicht

bedrohliche unerwünschte Effekte sind: Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit, Tinnitus,

Exantheme und erhöhte Leberwerte (insbesondere unter Diclofenac).

Die durch NSAR bedingte Hemmung der Thrombozytenaggregation besteht im Gegensatz

zu der durch ASS ausgelösten Hemmung nur für die Wirkdauer der Substanz

4.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität

Der Gebrauch von NSAR geht mit gastrointestinaler Toxizität einher.

Die folgenden Nebenwirkungen treten in unterschiedlichem Ausmaß bei allen Präparaten

und allen Darreichungsformen auf:

� Dyspepsie

� Magenschleimhauterosionen

� peptische Ulzera

� Entzündung und Blutung im Dünndarm

� Perforationen

� Haematemesis oder Melaena

� okkulte gastrointestinale Blutung und Anämie

33

Nach den Ergebnissen des Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System

(ARAMIS) erleiden 13 von 1000 Patienten mit RA, welche NSAR über ein Jahr einnehmen,

eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung. Das jährliche Mortalitätsrisiko wird,

verglichen mit Patienten, die keine NSAR einnehmen, um den Faktor 4 erhöht [123, 124, 126].

Tabelle 8

Risikofaktoren für NSAR induzierte gastrointestinale Ulzera

gesicherte Risikofaktoren potentielle Risikofaktoren /nicht eindeutig geklärt

Höheres Lebensalter Rauchen

Ulzera in der Anamnese Alkoholkonsum

Dosis der NSAR Besiedlung mit Helicobacter pylori

Kombination mehrer Substanzen aus der

Gruppe der NSAR

Komedikation mit Kortikosteroiden

Schwere der Begleiterkrankung

Die gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien erhöht das Risiko gastrointestinalerBlutungen.

Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die gastrointestinale Toxizität der NSAR

unabhängig von der Darreichungsform ist; die Gabe von magensaftresistenten Kapseln oder

Suppositorien schützt nicht vor gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Ulkusprophylaxe:

Das Auftreten von Ulkuskomplikationen korreliert schlecht mit vorher bestehenden

gastrointestinalen Beschwerden. Erhalten die Patienten H2-Rezeptoren-Blocker in Standard-

Dosierung, werden die Beschwerden unterdrückt, nicht aber die Ulkuskomplikationen; eine

Situation, die es zu vermeiden gilt.

Zur Ulkusprophylaxe stehen Misoprostol, Protonen-Pumpen-Hemmer und H2-Rezeptoren-

Blocker zur Verfügung.

Misoprostol in einer Dosierung von 800 µg täglich senkt effektiv die Rate an Ulkuskompli-

kationen.

Diese Dosierung ist schlecht verträglich, die Compliance gering. Niedrigere Dosen sind

besser verträglich, aber weniger effektiv; von ihrem Einsatz ist abzuraten.

Standard-Dosierungen von H2-Rezeptoren-Blocker sind nicht wirksam zur Vermeidung von

NSAR induzierten Magenulzera.

34

Protonen-Pumpen-Hemmer in Standard-Dosierung und H2-Blocker in doppelter Dosierung

verhindern endoskopisch nachgewiesene Magen- und Darm-Ulzera, Studien mit Ulkus-

komplikationen als Endpunkt fehlen [127 ⇒ 1++].

Helicobacter Pylori und NSAR-Therapie:

Die Daten zur Bedeutung der Besiedlung mit Helicobacter pylori sind widersprüchlich.

Nach älteren Ergebnissen gilt, dass eine Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn

kein Ulkus in der Vorgeschichte bekannt ist. Die Rate an neuen Ulzera lässt sich relevant

senken [128 ⇒ 1+].

Anders ist die Situation bei bekanntem Ulkus oder Ulkus in der Anamnese, hier verzögert die

Eradikations-Therapie die Ulkusabheilung bzw. hat keinen Vorteil hinsichtlich der Rate neu

auftretender Ulzera. Das Risiko von Rezidivblutungen unter Fortführung der NSAR-Gabe

und Eradikationstherapie ist erhöht [129 ⇒ 1+]. Allerdings liegen auch hier widersprüchliche

Daten vor [130 ⇒ 1+].

Weiter gilt, dass die Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn aktuell kein Ulkus

besteht und / oder in der Anamnese bekannt ist.

4.3.1.3 COX-2-selektive NSAR (Coxibe)

Neuere Entwicklungen haben sich auf die Existenz zweier Isoenzyme der Cyclooxygenase,

COX-1 und COX-2, konzentriert. COX-2-selektive NSAR sollen eine Hemmung der Entzün-

dungsmediatoren entsprechend der bisherigen NSAR bewirken und einen geringeren Effekt

auf die Zytoprotektion und die regulatorischen Effekte der COX-1 nehmen. Drei dieser

Substanzen, Celecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib [131] sind bisher für die Therapie der RA

in Deutschland zugelassen, für die ersten zwei Substanzen bestehen bereits größere Er-

fahrungen [132, 133, 134, 135, 131].

Celecoxib:

Die Wirksamkeit der Substanz in der Therapie von Patienten mit RA ist mit der von

Diclofenac (2 x 75 mg täglich) und von Naproxen (2 x 500 mg täglich) vergleichbar. Dies gilt

für unterschiedliche Dosen des Celecoxib (200 – 400 mg täglich). Hinsichtlich der geringeren

Rate gastroduodenaler Komplikationen sind die Ergebnisse widersprüchlich. Nach den

Ergebnissen der größten Studie, welche diese Fragestellung untersucht, lässt sich ein

signifikanter Vorteil zugunsten des Celecoxib für die ersten 6 Monate nachweisen; nach 12

Monaten besteht kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. Die gleichzeitige Einnahme

von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung hebt den Vorteil hinsichtlich der gastro-

intestinalen Nebenwirkungen auf [135 ⇒ 1++, 132 ⇒ 1+].

35

Rofecoxib:

Die Inzidenz von Komplikationen im oberen Gastroduodenaltrakt unter Rofecoxib ist geringer

als unter Naproxen (2 x 500 mg täglich), Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen

nicht [133 ⇒ 1++, 134 ⇒ 1+].

In der größten Studie, die Rofecoxib untersucht, liegt als Nebenresultat die Rate neu aufge-

tretener Herzinfarkte unter Rofecoxib signifikant über der in der Vergleichsgruppe [133]. Ob

es sich hierbei um ein Zufallsergebnis, einen substantiellen Nachteil der Substanz oder um

einen Effekt aller COX-2-selektiven NSAR handelt, ist bei Fehlen sonstiger Daten bisher

unklar.

Die COX-2-selektiven NSAR haben im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAR keine

thrombozytenaggregationshemmende Wirkung [136, 137].

Rofecoxib und Celecoxib:

Das Risiko gastrointestinaler Komplikationen unter COX-2-Hemmern und gleichzeitiger

Ulkusprophylaxe ist bisher nicht gut untersucht.

Die Empfehlung, insbesondere bei Risikopatienten COX-2-Hemmer einzusetzen, ist durch

Studien nicht abgesichert. Es gibt Hinweise darauf, dass die Rate an Ulkusblutungen unter

Celcoxib der von Diclofenac plus Protonen-Pumpen-Hemmern entspricht [138 ⇒ 1+].

4.3.1.4 Renale Nebenwirkungen

Der Gebrauch von NSAR ist auch mit dem Auftreten renaler Funktionsstörungen assoziiert.

Prostaglandine regulieren die Nierendurchblutung. Sie sorgen für die Aufrechterhaltung einer

ausreichenden Perfusion auch bei reduziertem Blutfluss (z.B. Dehydratation, Blutverlust,

Herzversagen, chronisches Nierenversagen, Diuretikaeinnahme oder Hypertonus). Kommt

es unter diesen Bedingungen zu einer zusätzlichen Prostaglandinsynthese-Hemmung durch

NSAR, kann eine weitere Verminderung des renalen Blutflusses zu einer weiteren Nieren-

funktionseinschränkung führen. Auch ein akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie, Ödeme

und Bluthochdruck können die Folge sein. Besonders ausgeprägt sind diese Probleme bei

älteren Patienten.

Die interstitielle Nephritis ist eine seltene, Idiosynkrasie-bedingte Nebenwirkung, die unab-

hängig ist vom oben geschilderten pharmakologischen Profil der NSAR. Der zugrunde

liegende Mechanismus ist unabhängig von der Prostaglandinsynthese.

Keines der bisher zur Verfügung stehenden NSAR ist bezüglich renaler Effekte völlig sicher.

Alle bisherigen Ergebnisse sprechen dafür, dass die Auswirkungen der COX-2-Hemmer auf

die Niere denen der nicht-selektiven NSAR entsprechen [139, 140, 141].

36

4.3.1.5 Empfehlungen zum Umgang mit NSAR

B

Die niedrigste noch wirksame NSAR-Dosis sollte gewählt werden.NSAR sollten reduziert oder ganz abgesetzt werden, wenn ein gutes Ansprechen auf die DMARDs vorliegt.

Level 2++ ⇒142, 143, 144

� Es sollte immer nur eine Substanz aus der Gruppe der NSAR zurgleichen Zeit verschrieben werden.

� Patienten mit Risikofaktoren sollten eine Ulkusprophylaxe erhalten.

�Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren für Nebenwirkungen sollte die Notwendigkeit einer Therapie mit NSAR besonders sorgfältig überprüft werden.

4.3.2 Analgetika

4.3.2.1 Nicht-Opioide

Auch Nicht-Opioidanalgetika können zur symptomatischen Therapie bei der frühen RA

eingesetzt werden.

Es gibt Hinweise dafür, dass Paracetamol effektiv die Schmerzen bei Patienten mit RA

lindert. Allerdings sind die durchgeführten Studien alt und von mangelhafter methodischer

Qualität [145, 146, 147 ⇒ alle 1-].

In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann die Gabe

von Paracetamol indiziert sein.

4.3.2.2 Opioidanalgetika

Die Anwendung von Opioidanalgetika zur symptomatischen Therapie von Patienten mit RA

sollte die Ausnahme darstellen, insbesondere bei Patienten im frühen Stadium der Er-

krankung.

Die Indikation sollte erst nach Ausschöpfung aller bisher genannten Therapieoptionen

gestellt werden.

In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann ihre Gabe

auch bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung gerechtfertigt sein.

Die Auswahl der einzelnen Substanzen sollte sich am Stufenschema der WHO orientieren.

37

5 Multidisziplinäre Behandlung

Wie auch andere Patienten mit chronischen Erkrankungen benötigt der Patient mit RA eine

umfassende Behandlung, die die individuellen medizinischen, psychosozialen, verhaltens-

therapeutischen und krankheitsbezogenen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheit-

liche Therapieansatz ist Ziel der Versorgung durch ein multidisziplinäres Team: eine koordi-

nierte, problemorientierte Behandlung durch konservativ- und operativtätige Rheumatologen,

Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen

und andere Komplementärdisziplinen.

5.1 Physiotherapie

Die Bedeutung der Physiotherapie in der Beurteilung und Behandlung von Patienten mit RA

ist in der Praxis allgemein akzeptiert.

Physiotherapie erhöht die Selbsteffizienz, die Kenntnis und verbessert die morgendliche

Gelenksteife [148 ⇒ 1+]; die Evidenzlage ist jedoch begrenzt.

Genaue Angaben über die Elemente der Physiotherapie können der „Lose Blattsammlung“

der Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologieentnommen werden. ⇒ www.rheumanet.org/qs_dgrh

5.1.1 Krankengmnastik / Funktionstraining

Empfehlung zur regelmäßigen krankengymnastischen Übungsbehandlung soll entsprechend

den Zielen der Heilmittel-Richtlinien gegeben werden; s. Auszug aus Heilmittel-Richtlinien .

Ergänzende dynamische Übungen werden mit dem Ziel durchgeführt, die negativen Effekte

der RA auf die muskuläre Kraft, die Ausdauer und die aerobe Kapazität (Belastbarkeit) des

Patienten auszugleichen.

Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass die aerobe Kapazität durch eine dynamische

Übungstherapie verbessert werden kann. Bei allen anderen Ergebnisparametern sind die

Studienergebnisse widersprüchlich. Keine der Studien zeigt negative Effekte auf Schmerz

oder Krankheitsaktivität [149 ⇒ 1++].

2 Für die Aussagen dieses Kapitels gilt generell die Einschränkung, dass die in Studien gewonnenen Erkenntnisse fast ausnahmslos nicht speziell aus der Gruppe der Patienten mit früher RA stammen. Eine Differenzierung der Aussagen hinsichtlich verschiedener Krankheitsstadien ist daher nicht möglich.

38

Es gibt Hinweise darauf, dass spezielle Krafttrainingsprogramme den Grad der Beeinträch-

tigung verringern können [150 ⇒ 1+]. Studien, welche die langfristigen Effekte auf die Krank-

heitsprogression und die Funktionalität untersuchen, fehlen bisher.

� Krankengymnastik ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung eines Patienten mit früher RA.

B Die Patienten sollten ermutigt werden, einfache„dynamische Übungen" durchzuführen. Level 1++ ⇒ 149

5.1.2 Hydro-Therapie

Die Hydro-Therapie ist eine der ältesten Therapieformen der RA, dennoch ist die Datenlage

spärlich. Hinweise aus Studien sprechen dafür, dass mittels Hydro-Therapie eine Steigerung

bzw. Aufrechterhaltung der Selbstständigkeit sowie ein gewisser klinischer und psychischer

Gewinn erreicht werden kann [151 ⇒ 3, 152 ⇒ 1-].

Die Autoren einer systematischen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit der Hydro-Therapie

kommen zu dem Schluss, dass aufgrund schlechter methodischer Qualität der vorliegenden

Studien eine Aussage hinsichtlich der Wirksamkeit der Maßnahme nicht möglich ist [153 ⇒

1+].

Weitere Studien sind erforderlich.

5.1.3 Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie

Kälteapplikation zeigt eine gute lokale symptomatische Wirkung für akut entzündete

Gelenke.

Systematische Übersichtsarbeiten zur Eis- und/oder Wärmeapplikation, sowie zur Elektro-

oder Laser-Therapie zeigen eine widersprüchliche oder unzureichende Datenlage [154, 155,

156 ⇒ alle 1+].

Begrenzte Hinweise existieren für den symptomatischen Effekt der Ultraschalltherapie [157 ⇒

1+].

5.1.4 Sport

Die positiven Effekte moderat ausgeübten Sports und Trainings sind neben dem Erhalt von

Gelenkführung und Beweglichkeit in einer ausreichend kräftigen Muskulatur sowie der

Wirkung auf den Gesamtorganismus zu sehen.

Bei Empfehlungen ist die individuelle Belastbarkeit auf jeden Fall zu berücksichtigen.

Im akuten Schub sollten die Patienten auf Sport verzichten.

39

Empfehlenswerte Sportarten sind vor allem Schwimmen und Radfahren, evtl. Gymnastik,

Gehen / Walking auf weichem Boden und Tanzen. Spitzenbelastungen sind zu vermeiden.

Nicht zu empfehlen sind Kampfsportarten, Krafttraining mit hohen Belastungsintensitäten,

Sportarten mit hohem Verletzungsrisiko, extreme Dauerleistungen und Sportarten, die zu

einseitigen Belastungen führen.

Valide Studien zum Thema liegen uns nicht vor.

� Entsprechend seiner individuellen Belastbarkeit sollte jede Motivationdes Patienten zu sportlicher Betätigung unterstützt werden.

5.2 Ergo-Therapie

Gelenkschutzunterweisung ist für jeden Patienten mit früher RA sinnvoll.

Die Inhalte einer solchen Unterweisung können zumindest orientierend der „losen Blatt-

sammlung“ entnommen werden [158].

Nur wenige randomisierte Studien sind bisher zum Thema durchgeführt worden. Nach den

Ergebnissen einer neuen systematischen Übersichtsarbeit liegt begrenzte Evidenz für den

Nutzen einer umfassenden Ergo-Therapie bei Patienten mit RA vor, definiert als Ver-

besserung des Funktionsstatus’ [159 ⇒ 1++].

Bei Analyse der Einzelmaßnahmen lässt sich allein für die Anleitung zum gelenkschonenden

Verhalten ein Effekt belegen; auch hier ist verbesserte Funktionalität das Resultat.

Der Nutzen von Gelenkschienen ist nicht durch Studien hoher Qualität belegt. Es existieren

Hinweise für einen begrenzten Effekt hinsichtlich der Schmerzreduktion.

BAllen Patienten mit einer eingeschränkten Funk-tionsfähigkeit sollte eine qualifizierte ergothera-peutische Beratung angeboten werden.

Level 1++ ⇒ 159

5.3 Orthopädische Schuhversorgung

Auf gutes Schuhwerk, welches ausreichend Komfort, Mobilität und Stabilität bietet, ist zu

achten. Individuell angefertigte orthopädische Schuheinlagen können Schmerzen lindern. Es

ist nicht geklärt, ob hierdurch auch typische, im Verlauf auftretende Fehlstellungen von Rück-

oder Vorfuß protrahiert werden können. Ergebnisse valider Studien zum Beleg dieser

Aussagen liegen nicht vor.

40

5.4 Diätetische Maßnahmen

In der Betreuung der Patienten mit RA spielt die Ernährungsberatung deshalb eine Rolle, da

Fragen zur Ernährung zu den von den Patienten am häufigsten gestellten Fragen überhaupt

gehören. Insbesondere Patienten, bei denen tragende Gelenke betroffen sind, profitieren von

einer Gewichtsreduktion.

Aus allgemein gesundheitlichen Gründen sollte ein adäquater BMI aufrechterhalten werden.

Nur wenige Studien untersuchen den Effekt einer Diät-Therapie (incl. Fastenkur) auf die

Krankheitsaktivität bei RA. Einige Patienten können vorübergehend symptomatisch profi-

tieren, Langzeiteffekte sind bisher nicht nachgewiesen [160 ⇒ 4, 161 ⇒ 1-].

Die Evidenz hinsichtlich empfehlenswerter Nahrungsmittelauswahl hat oft anekdotischen und

widersprüchlichen Charakter.

5.5 Nahrungsmittelergänzung

Eine Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien, welche den Gebrauch von Fischöl

bei Patienten mit RA untersuchen, konnte eine signifikante Reduktion der Anzahl

geschwollener Gelenke und der Dauer der Morgensteifigkeit nachweisen. Die Therapiedauer

betrug 3 Monate. Kein Effekt zeigte sich hinsichtlich der Krankheitsaktivität oder Progression

der RA [162 ⇒ 1+].

Eine systematische Übersichtsarbeit untersucht den Effekt verschiedener Kräutertherapien

bei Patienten mit RA. Gammalinolensäure (enthalten in Nachtkerzenöl und Samen der

schwarzen Johannisbeere) scheint einen positiven Einfluss auf Schmerz, Morgensteife und

Gelenkbefall zu haben, allerdings ist die Studienlage nicht ausreichend, um eine Empfehlung

auszusprechen [163 ⇒ 1+].

Für die Gabe hoher Dosen Vitamin E fehlen bisher eindeutige Belege der Wirksamkeit,

allerdings gibt es Hinweise hinsichtlich möglicher Einsparungen von NSAR [164].

Der klinische Nutzen von Zink und Selenium ist nicht nachgewiesen [165 ⇒ 1-].

5.6 Alternative Medizin3

Die Belege eines möglichen Nutzens der Homöopathie gegenüber Placebo sind bisher trotz

bestehender Hinweise auf einen Effekt nicht ausreichend [166 ⇒ 1++].

Eine Metaanalyse konnte keinen Nutzen der Akupunktur für Patienten mit RA nachweisen,

allerdings ist die Qualität der Metaanalyse limitiert [167 ⇒ 1-].

3 Innerhalb dieses Gebietes liegen nur sehr wenige Studien vor, die sich speziell mit derRheumatoiden Arthritis beschäftigen. Darüber hinaus wurden viele der Studien für diese Leitlinie auf Grund ihres mangelhaften Designs und/oder ihrer geringen Studiengröße nicht berücksichtigt.

41

Patienten haben generell das Gefühl, dass diese "natürlichen" Therapien keine Neben-

wirkungen haben; eine Annahme, die in dieser Form nicht stimmt [168].

Insgesamt erlaubt das Fehlen adäquater Studien keine definitive Aussage zu diesem Thema.

Weitere methodisch hochwertige Forschung auf diesem Gebiet ist erforderlich.

42

Anhang 1

Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz

nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network

1++Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs, oder RCTs hoher

Qualität mit sehr geringem Risiko für systematische Verzerrung

1+gut-durchgeführte Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs,

oder RCT mit geringem Risiko für systematische Verzerrung

1-Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCTs mit hohem Risiko für

systematische Verzerrung

2++

systematische Übersichtsarbeit hoher Qualität von Kohorten- oder Fall-Kontroll-

Studien

Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien hoher methodischer Qualität und sehr

geringem Risiko für systematische Verzerrung und einer hohen

Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist

2+gut-durchgeführte Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit einem geringem Risiko

für systematische Verzerrung oder confounding und einer mittleren

Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist.

2-Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko für confounding oder

systematische Verzerrung und dem erheblichen Risiko, dass die gefundene

Assoziation nicht kausal ist.

3 Fallserien, Fallberichte

4 Expertenmeinungen

43

Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung

nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network

A

Mindestens eine Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCT, mit 1++ bewertet und direkt anwendbar auf die Patientenpopulation

odereine Evidenzlage (body of evidence), die aus mehreren mit 1+ bewertet

Studien besteht, direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann

und konsistente Ergebnisse zeigt

B

Evidenzlage, die aus mehreren mit 2++ bewerteten Studien besteht,

direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und

konsistente Ergebnisse zeigt

oderextrapolierte Evidenz, die aus Studien der Klasse 1++ oder 1+ besteht.

C

Evidenzlage, die aus mehreren mit 2+ bewerteten Studien besteht,

direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und

konsistente Ergebnisse zeigt

oder

extrapolierte Evidenz,die aus Studien mit der Hierarchieebene 2++ besteht

D

Evidenzlage aus Studien bzw.

Erkenntnissen der Hierarchieebene 3 oder 4oder

extrapolierte Evidenz der Hierarchieebene 2+

�Gute klinische PraxisEmpfehlung basierend auf der klinischen Erfahrung der Mitglieder der Leitlinien-Gruppe

44

Anhang 2

ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien

Die Diagnose rheumatoide Arthritis ist bei Vorliegen von mindestens 4 der 7 Kriterien gesichert.

Zeichen und Symptome Kommentare / Ausführungen

Morgensteifigkeit > 1 Std. für > 6 Wochen

Arthrits in drei oder mehr Gelenkregionen

Schwellung oder Erguss > 6 Wochen

Arthritis an Hand- oder Fingergelenken

Befall mindestens eines Hand-Metacarpophalangeal- oder proximalen Interphalangealgelenkes > 6 Wochen

Symmetrische Arthritis (gleichzeitig beidseitiger Befall der gleichen Gelenkregion)

mindestens eine Region > 6 Wochenmögliche Regionen:

- Metacarpophalangealgelenke (MCP)

- proximale Interphalangealgelenke (PIP)- Hand-, Ellenbogen-, Knie-, Sprung- und

Metatarsophalangealgelenke (MTP)

Subkutane Rheumaknoten objektiv beobachtete subkutane Knoten

Rheumafaktornachweis mit einer Methode, deren positiver Nachweis unter 5% in einer normalen Kontrollgruppe liegt

Radiologische Veränderungen typische Veränderungen der dorsovolaren Aufnahme von Hand und Handgelenk

45

Anhang 3

Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis

Eine Remission liegt vor, wenn mehr als 5 Kriterien über mehr als 2 Monate erfüllt sind.

1. Morgendliche Gelenksteife < 15 Min.

2. Kein Auftreten von Ermüdung

3. Keine Gelenkschmerzen

4. Keine druckschmerzhaften Gelenke, kein Gelenkschmerz bei Bewegung

5. Keine Gelenkschwellungen

6. BSG < 30mm/h bei Frauen, < 20mm/h bei Männern

Es dürfen darüber hinaus keine Zeichen aktiver systemischer Manifestationen vorliegen.

46

Anhang 4

Health Assessment Questionnaire – HAQ

(Fragebogen zum Gesundheitszustand)

OhneSchwierigkeiten

Mit leichten Schwierigkeiten

Mit großen Schwierigkeiten

Konnte ich nicht

Score = 0 Score = 1 Score = 2 Score = 3

1. ANZIEHEN & KÖRPERPFLEGEKonnten Sie:

Sich selbst anziehen, einschließlich Schuhe binden und Knöpfe schließen?

Sich die Haare waschen?

2. AUFSTEHENKonnten Sie:

Von einem Stuhl ohne Armlehne aufstehen?

Sich ins Bett legen und aufstehen?

3. ESSENKonnten Sie:

Fleisch schneiden?

Eine volle Tasse oder ein volles Glas zum Mund führen?

Einen neuen Milchkarton (TetraPak) öffnen?

4. GEHENKonnten Sie:

Draußen auf ebenem Untergrund gehen?

Fünf Treppenstufen hochgehen?

Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten

benutzt haben:

� Gehstock � Hilfsmittel zum Anziehen(Knopföffner, Schlitten für Reißverschlüsse, langer Schuhlöffel, usw.)

� Gehhilfe (Rollator) � Speziell angepasste Hilfsmittel (z.B. zum Essen und Kochen)

� Krücken � Speziell angepasster Stuhl

� Rollstuhl

Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person

benötigt haben:

� Anziehen und Körperpflege

� Aufstehen � Essen � Gehen

47

- Fortsetzung des HAQs -Ohne

SchwierigkeitenMit leichten

SchwierigkeitenMit großen

SchwierigkeitenKonnte ich

nicht

Score = 0 Score = 1 Score = 2 Score = 35. HYGIENE

Konnten Sie:

Sich ganz waschen und abtrocken?

Ein Vollbad nehmen?

Sich auf die Toilette setzen und wieder aufstehen?

6. NACH ETWAS GREIFENKonnten Sie:

Einen etwa 2 kg schweren Gegenstand von einer Stelle über Kopfhöhe herunterheben (z.B. eine große Tüte Zucker)?

Sich bücken, um ein Kleidungsstück vom Fußboden aufzuheben

7. GREIFEN UND ÖFFNENKonnten Sie:

Autotüren öffnen?

Konservengläser öffnen, die schon einmal offen waren?

Wasserhähne auf- und zudrehen?

8. ANDERE TÄTIGKEITENKonnten Sie:

Besorgungen machen und einkaufen?

In ein Auto ein- und aussteigen?

Hausarbeiten oder Gartenarbeiten erledigen (z.B. Staubsaugen oder Unkraut jäten?

Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten

benutzt haben:

� Erhöhter Toilettensitz � Badewannenhandgriff � Badewannensitz � Greifhilfen mit langem Handgriff

Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person

benötigt haben:

� Hygiene � Nach etwas greifen � Greifen und Öffnen von Gegenständen � Besorgungen und Hausarbeiten

Scoring:Addition der Werte aller 8 Bereiche und anschließende Division durch 8 ergibt einen Wert zwischen 0 und 3keine Beeinträchtigung = 0 stärkste Beeinträchtigung = 3 [169, 170]

48

Anhang 5: Intrumente zur Evaluation der antirheumatischen Basistherapie

ACR-Responder-Kriterien

� Anzahl der empfindlichen / schmerzhaften Gelenke

� Anzahl der geschwollenen Gelenke

Bei mindestens 3 der folgenden 5 Parameter muss es zu einer Besserung im Vergleich zum

Ausgangswert gekommen sein [171]:

� Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt

(physician’s global assessment)

� Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten

(patient’s global assessment)

� Patientenbeurteilung des Schmerz (visuelle Analogskala)

� Funktionsbehinderungsindex (Health Assessment Questionnaire – HAQ)

� akute Phase Parameter (CRP / BSG)

ACR 20, ACR 50, ACR 70 entsprechen jeweils einer 20%, 50% oder 70%-Besserung der oben

genannten Kriterien.

DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism)

Den EULAR-Kriterien [172] liegt die Interpretation der Veränderungen der Werte des DAS (Disease

Activity Score) zu Grunde, der Folgendes beinhaltet:

� Anzahl schmerzhafter Gelenke

� Anzahl geschwollener Gelenke

� BSG

� Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten

DAS-Werte > 2,8 reflektieren üblicherweise eine Krankheitsaktivität, welche die Aufnahme in

klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der Basistherapeutika zulässt.

Interpretation der Veränderung der DAS-Werte:

> 1,2 gutes Ansprechen

= 1,2 > 0,6 moderates Ansprechen

= 0,6 kein Ansprechen

Radiologische Progression

Zwei Score-Systeme werden im wesentlichen verwendet. Sharp Method [173] und Larsen Methode

[174]. siehe Diagnoseteil der “Lose Blattsammlung” der Kommission für Qualitätssicherung in der

Rheumatologie www.rheumanet.org/qs_dgrh.

49

Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH

In den folgenden Fragen geht es um Tätigkeiten aus dem täglichen Leben.

Bitte beantworten Sie jede Frage so, wie es für Sie im Moment (in Bezug auf die letzten 7 Tage) zutrifft und kreuzen Sie die entsprechende Zahl an.

Ja Ja, abermit Mühe

Nein,oder nur mit fremder Hilfe

1. Können Sie Brot streichen? 1 2 3

2. Können Sie aus einem normal hohen Bett aufstehen? 1 2 3

3. Können Sie mit der Hand schreiben (mindestens einePostkarte)?

1 2 3

4. Können Sie Wasserhähne auf- und zudrehen? 1 2 3

5. Können Sie sich strecken, um z.B. ein Buch von einem hohen Regal oder Schrank zu holen?

1 2 3

6. Können Sie einen mindestens 10 kg schweren Gegenstand (z.B. einen vollen Wassereimer oder Koffer) hochheben und 10 Meter weit tragen?

1 2 3

7. Können Sie sich von Kopf bis Fuß waschen und abtrocknen?

1 2 3

8. Können Sie sich bücken und einen leichten Gegenstand (z.B. ein Geldstück oder zerknülltes Papier) vom Fußboden aufheben?

1 2 3

9. Können Sie sich über einem Waschbecken die Haare waschen?

1 2 3

10. Können Sie 1 Stunde auf einem ungepolsterten Stuhl sitzen?

1 2 3

11. Können Sie 30 Minuten ohne Unterbrechung stehen (z.B. in einer Warteschlange)?

1 2 3

12. Können Sie sich im Bett aus der Rückenlage aufsetzen? 1 2 3

13. Können Sie Strümpfe an- und ausziehen? 1 2 3

14. Können Sie im Sitzen einen kleinen heruntergefallenen Gegenstand (z.B. eine Münze) neben Ihrem Stuhl aufheben?

1 2 3

15. Können Sie einen schweren Gegenstand (z.B. einen gefüllten Kasten Mineralwasser) vom Boden auf den Tisch stellen?

1 2 3

16. Können Sie sich einen Wintermantel an- und ausziehen? 1 2 3

17. Können Sie ca. 100 Meter schnell laufen (nicht gehen), etwa um einen Bus zu erreichen?

1 2 3

18. Können Sie öffentliche Verkehrsmittel (Bus, Bahn usw.) benutzen?

1 2 3

Sie haben drei Antwortmöglichkeiten:

1 Ja

Sie können die Tätigkeit ohne Schwierigkeiten ausführen

2 Ja, aber mit Mühe

Sie haben dabei Schwierigkeiten, z.B. Schmerzen, es dauert länger als früher oder Sie müssen sich dabei abstützen

3 Nein oder nur mit fremder Hilfe

Sie können es gar nicht oder nur, wenn eine andere Person Ihnen dabei hilft

51

Anh

ang

6: E

vide

nzta

belle

n

Tabe

lle 4

:M

onot

hera

pie

klas

sisc

he D

MA

RD

sve

rgle

iche

nde

Stud

ien

bei d

er fr

ühen

RA

Ref

eren

zIn

terv

entio

nK

ontro

lleN G

esam

tK

h-da

uer

Dau

erpr

imär

esZi

elkr

iteriu

mEr

gebn

is fü

rpr

imär

esZi

elkr

iteriu

m

Anm

erku

ngen

49 Jess

op, J

et a

l. 19

98

Hyd

roxy

chlo

roqu

inPe

nici

llam

inG

old

i.m.

Aura

nofin

Jede ⇔

die

jew

eils

an

dere

nTh

erap

ie-

arm

e

541

2 Ja

hre

5 Ja

hre

% P

at.,

die

nach

5

Jahr

en n

och

erst

es D

MAR

D

erha

lten

oder

er

ziel

teR

emis

sion

HC

Q 3

0%Pe

nici

llam

in 5

3%G

old

i.m. 3

4%Au

rano

fin 3

1%

kein

prim

ärer

G

rupp

enve

rgle

ich

defin

iert

29 Jaar

svel

d, C

et a

l. 20

00

3 St

rate

gien

H

CQ

→ A

uran

ofin

a

Gol

d i.m

. → D

-Pen

b

MTX

→ S

SZc

Jede ⇔

die

jew

eils

an

dere

nTh

erap

ie-

arm

e

313

<1 J

ahr

2 Ja

hre

- Sch

mer

z- F

unkt

ion

- Gel

enks

core

- BS

G- r

adio

log.

nac

hg.

Scha

den

Kein

sig

n.

Unt

ersc

hied

mit

Ausn

ahm

e ra

diol

og.

Pro

gres

sion

Stra

tegi

ea

sign

. sc

hlec

hter

als

b u

nd

c

kein

e ad

äqua

te

Def

initi

on e

ines

pr

imär

enZi

elkr

iteriu

ms

/ kei

n pr

imär

erG

rupp

enve

rgle

ich

54 Zeid

ler,

Het

al.

1998

Cyc

losp

orin

aG

old

i.m.b

375

1 Ja

hr18 M

onat

era

diol

og.

Pro

gres

sion

(join

t dam

age

scor

e=

3 P

unkt

e =

resp

onde

r)

kein

sig

n.

Unt

ersc

hied

30%

a

⇔ 34%

b

(resp

onde

r)51 v.

d. H

eijd

e, D

et a

l. 19

89

HC

Qa

SSZb

6015

/ 13

M

onat

e48 W

oche

nra

diol

og.

Pro

gres

sion

(% P

atie

nten

oh

ne E

rosi

onen

)

sign

. Unt

ersc

hied

12%

a

⇔ 32%

b

⇔ge

test

et g

egen

→ge

folg

t von

xya

Stra

tegi

ea

HAQ

Hea

lth A

sses

smen

t Sco

reD

ASD

isea

se A

ctiv

ity S

core

ACR

20

Amer

ican

Col

lege

of R

heum

atol

ogy

- 20

%AU

CAr

ea U

nder

Cur

ve

52

57 Men

ning

er, H

et a

l. 19

98

MTX

aG

old

i.m.b

174

26 /

22

Mon

ate

3 Ja

hre

Proz

ents

atz

der

Pat.

mit

Inak

tivitä

tke

ine

sign

. U

nter

schi

ede

33%

a

⇔ 38%

b

eben

falls

kei

n U

nter

schi

ed im

D

AS; k

ein

Unt

ersc

hied

hins

icht

l. ra

diol

og.

Prog

ress

ion

nach

1

Jahr

[58]

53 Land

ewe,

Ret

al.

1994

Cyc

losp

orin

Chl

oroq

uin

887

/ 6

Mon

ate

24 W

o.Ab

nahm

esw

olle

n jo

int

coun

t

kein

e si

gn.

Unt

ersc

hied

e

53

Tabe

lle 5

:Le

fluno

mid

Ref

eren

zIn

terv

entio

nK

ontro

lleN G

esam

tK

h-da

uer

Dau

erpr

imär

esZi

elkr

iteriu

mEr

gebn

is fü

rpr

imär

esZi

elkr

iteriu

m

Anm

erku

ngen

86 Sm

olen

, Jet

al.

1999

Leflu

nom

idPl

aceb

ood

erSu

lfasa

lazi

n

358

5,7

– 7,

6Ja

hre

24 W

o.Ve

ränd

erun

g-

tend

er jo

int

coun

t-

swol

len

join

t co

unt

-G

esam

tbeu

r-te

ilung

Leflu

nom

id s

ign.

be

sser

als

Pla

cebo

;ke

in U

nter

schi

ed z

u SS

Z

ACR

20

nach

24

Woc

hen

55%

Lef

luno

mid

56%

SSZ

29%

Pla

cebo

87 Stra

nd, V

et a

l. 19

99

Leflu

nom

ida

Plac

ebob o

der

MTX

c48

26,

5–

7Ja

hre

52 W

o.AC

R 2

0(L

eflu

nom

id⇔

Plac

ebo)

sign

.Unt

ersc

hiie

d52

%a

⇔ 26%

b

46%

c

88 Em

ery,

P.

et a

l. 20

00

Leflu

nom

idM

TX99

93,

5–

3,8

Jahr

e10

4 W

o.-

tend

er jo

int

coun

t-

swol

len

join

t co

unt

-pa

tient

s gl

obl

asse

ssm

ent

-ph

ysic

ians

glob

alas

sess

men

t

nach

1 J

ahr

sign

. Unt

ersc

hied

zu

guns

ten

LEF

in

alle

n 4

Para

met

ern,

na

ch 2

Jah

ren

sign

U

nter

schi

edzu

guns

ten

LEF

nur

für s

wol

len

join

t co

unt u

nd p

hysi

cian

s gl

obal

asse

ssm

ent

kein

eAd

just

ieru

ng fü

r m

ultip

les

Test

en

54

89 Kre

mer

, Jet

al 2

002

Leflu

nom

id +

MTX

aM

TXb

263

10,5

– 12

7Ja

hre

24 W

o.AC

R 2

0si

gn. U

nter

schi

ed46

%a

⇔19

,5%

b

55

Tabe

lle 6

:B

iolo

gica

ls z

ur T

hera

pie

der

rheu

mat

oide

n A

rthr

itis

Ref

eren

zIn

terv

entio

nK

ontro

lleN G

esam

tK

h-da

uer

Dau

erpr

imär

esZi

elkr

iteriu

mEr

gebn

is fü

rpr

imär

esZi

elkr

iteriu

mA

nmer

kung

en

90 Mai

ni, R

et a

l. 19

99

MTX

+

Inflix

imab

a

(4 D

osie

rung

en)

MTX

b42

8ca

. 8

Jahr

e30

Wo.

ACR

20

sign

ifika

nter

Unt

ersc

hied

ca. 5

0%a

⇔ 20%

b

kein

e ex

akte

Ang

abe

der W

erte

für A

CR

20

im T

ext

91 Lips

ky, P

et a

l. 20

00

Nac

hbeo

bach

tung

von

[90]

428

54 W

o.si

gnifi

kant

er U

nter

schi

ed42

%- 5

9%a

⇔ 17%

b

92 Mai

ni, R

et a

l. 19

98

MTX

+

Inflix

imab

a

(3 D

osie

rung

en)

Infli

xim

ab3

Dos

.od

erM

TX

101

7,6

– 14

Ja

hre

26 W

o.D

osis

findu

ngss

tudi

e

93 Wei

nbla

tt, M

et a

l. 20

03

MTX

+

Adal

imum

aba

(3 D

osie

rung

en)

MTX

b27

111

,1–

13,1

Jahr

e

24 W

o.AC

R 2

0si

gnifi

kant

er U

nter

schi

ed48

%- 6

7%a

⇔14

,5%

b

94 Wei

nbla

tt, M

et a

l. 19

99

MTX

+

Etan

erce

ptM

TX89

13 J

ahre

24W

o.AC

R 2

0si

gnifi

kant

er U

nter

schi

ed71

%⇔ 27

%56 B

atho

n, J

et a

l. 20

00

Etan

erce

pt10

mga /

25m

gb

MTX

c63

212 M

onat

e12

Mon

.G

esam

t-an

spre

chra

te in

de

n er

sten

6

Mon

aten

(AU

C)

sign

ifika

nter

Unt

ersc

hied

25m

gb Eta

nerc

ept b

esse

r al

s M

TXc

AC

R 2

0 na

ch 1

2 M

on.

kein

Unt

ersc

hied

72%

a

⇔ 65%

b

56

175

Gen

oves

e, L

et a

l. 20

02

Nac

hbeo

bach

tung

von

[56]

414

voll-

stän

dig

wei

tere

12 Mon

ate

ACR

20

sign

ifika

nter

Unt

ersc

hied

72%

Eta

nerc

ept 2

5mga

⇔59

%M

TXc

Rad

iolo

g. P

rogr

essi

on(V

erän

deru

ngSh

arp

scor

e)si

gnifi

kant

ger

inge

r1.

3 Ei

nhei

tenc

⇔3.

2 Ei

nhei

tenc

95 Mor

elan

d, L

et a

l. 19

99

Etan

erce

pt10

mga /

25m

gbPl

aceb

oc23

412

Jah

re6

Mon

.AC

R 2

0 un

d AC

R

50 nach

3 u

nd 6

M

onat

en

sign

ifika

nter

Unt

ersc

hied

nach

6 M

onat

en A

CR

20

51%

a / 59

%b

⇔11

%c

ACR

50

nach

6 M

onat

en40

%a /

24%

b⇔

5%c

96 Coh

en, S

et a

l. 20

02

Anak

inra

a

(5 D

osie

rung

en)

MTX

b41

96,

3–

8,8

Jahr

e24

Wo.

ACR

20

nach

12

und

24 W

oche

nna

ch 2

4 W

oche

nsi

gnifi

kant

er U

nter

schi

ed1m

g/kg

/Kg

Anak

inra

(4

2%)a

⇔M

TX (2

3%)b

für a

lle w

eite

ren

Dos

ieru

ngen

kei

n si

gn.

Unt

ersc

hied

nach

wei

sbar

97 Bre

snih

an, B

et a

l. 19

98

Anak

inra

a

(3 v

ersc

hied

ene

Dos

ieru

ngen

)

Plac

ebob

472

3,7

– 4,

3 Ja

hre

24 W

o.AC

R 2

0 na

ch 2

4 W

oche

nhö

chst

e D

osis

(1

50m

g/Ta

g) is

t Pla

cebo

üb

erle

gen

43%

a

⇔ 27%

b

kein

e Ad

just

ieru

ng fü

r m

ultip

les

Test

en

180

Kla

resk

og,

L.

et a

l.200

4

Etan

erce

pt +

M

TXEt

aner

cept

oder

MTX

682

6,3

– 6,

8 Ja

hre

24 W

o.AC

R-N

AU

Csi

gnifi

kant

e be

sser

es

Absc

hnei

den

der

Kom

bina

tions

ther

apie

gege

nübe

r den

M

onot

hera

pien

bez

ügl.

prim

ärem

Zie

lpar

amet

er

ACR

-N A

UC

sch

lech

t hi

nsic

htlic

h kl

ein.

R

elev

anz

zu

beur

teile

ndes

prim

äres

Zi

elkr

iteriu

mKe

in U

nter

schi

ed

hins

icht

lich

ACR

20

/50/

70 d

er b

eide

n M

onot

hera

pien

57

Tabe

lle 7

:K

ombi

natio

nsth

erap

ie d

er fr

ühen

rhe

umat

oide

n A

rthr

itis

seku

ndär

eZi

elkr

iteriu

mR

efer

enz

Inte

rven

tion

Kon

trolle

N Ges

amt

Typ

Dau

erpr

imär

esZi

elkr

iteriu

mEr

gebn

is fü

r prim

ären

Zi

elkr

iteriu

mDA

SHA

Q

59 Haa

gsm

a,C

Jet

al.

1997

SSZ

+ M

TXa

SSZb

oder

MTX

c

105

dopp

elbl

ind

52 Wo.

Verä

nder

ung

DAS

kein

sig

n. U

nter

schi

ed-1

,9a

⇔-1

,6b /

-1,7

c

s. p

rimär

er

Ziel

krite

rium

-0,5

a

⇔-0

,3 b S

SZ-0

,4 c M

TX60 D

ouga

dos,

M et a

l. 19

99

MTX

+ S

SZa

SSZb

oder

MTX

c

209

dopp

elbl

ind

52 Wo.

Verä

nder

ung

patie

nt’s

glo

bal

asse

ssm

ent

kein

sig

n. U

nter

schi

ed-0

,8a

⇔-0

,9b,

c

-1,2

6a

⇔-1

,2 S

SZb

-0,9

MTX

c

-0,7

a

⇔-0

,74

SSZb

-0,7

3 M

TXc

52 Möt

tone

n, T

et a

l. 19

99

SSZ

+ M

TX +

H

CQ

+

Pred

niso

nea

SSZ

oder

MTX

b

(gem

eins

ame

Aus

wer

tung

)

199

offe

n2 Ja

hre

Rem

issi

onKo

mbi

natio

n be

sser

37%

a⇔

18%

bke

ine

Anga

be

-0,6

a

⇔ -0.6

b

61 Boe

rs, M

et a

l. 19

99

SSZ

+ M

TX +

Pr

edni

solo

na

“ste

p do

wn”

Th

erap

ie

SSZb

155

dopp

elbl

ind

28 Wo.

Verä

nder

ung

„poo

led

inde

x“5

Mes

spun

kte

zusa

mm

enge

fass

t

Kom

bina

tion

bess

er1,

4a⇔

0,8

b

-2,1

a

⇔ -1,3

b

-1,1

a

⇔ -0,6

b

55 Pro

udm

an,

SM

et a

l. 20

00

MTX

+

Cyc

losp

orin

aSS

Zb82

offe

n48 W

o.AC

R 2

0 un

d AC

R 5

0ke

in s

ign.

Unt

ersc

hied

ACR

20

58%

a⇔

45%

b

ACR

50

40%

a⇔

31%

b

-2,2

a

⇔ -1,9

b

-0,6

a

⇔ -0,6

b

Eine

wei

tere

Stu

die

unte

rsuc

ht H

CQ

+ D

apso

ne v

ersu

s H

CQ

ode

r Dap

sone

alle

in, a

ber n

ur d

ie P

atie

nten

in d

en b

eide

n M

onot

hera

pieg

rupp

en h

aben

eine

mitt

lere

Kra

nkhe

itsda

uer v

on <

2 J

ahre

n [1

77].

In e

iner

Stu

die,

wel

che

die

Kom

bina

tion

von

D-P

enic

illam

in u

nd C

hlor

oqui

n m

it de

n je

wei

ligen

Mon

osub

stan

zen

verg

leic

ht, b

este

hen

eben

falls

gro

ße U

nter

schi

ede

hins

icht

lich

der K

rank

heits

daue

r der

ein

gesc

hlos

sene

n Pa

tient

en [1

78].

58

Literaturliste

1. Symmons DP: Epidemiology of rheumatoid arthritis: determinants of onset, persistence and outcome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:707-22.Rec# 323

2. Young A, Dixey J, Cox N, Davies P, Devlin J, Emery P, Gallivan S, Gough A, James D, Prouse P, Williams P, Winfield J: How does functional disability in early rheumatoid arthritis (RA) affect patients and their lives? Results of 5 years of follow-up in 732 patients from the Early RA Study (ERAS). Rheumatology (Oxford) 2000;39:603-11.Rec# 4

3. Wolfe F, Zwillich SH: The long-term outcomes of rheumatoid arthritis: a 23-year prospective, longitudinal study of total joint replacement and its predictors in 1,600 patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 98;41:1072-82.Rec# 1

4. Emery P: Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? Br J Rheumatol 95;34 Suppl 2:87-90.Rec# 8

5. Machold KP, Eberl G, Leeb BF, Nell V, Windisch B, Smolen JS: Early arthritis therapy: rationale and current approach. J Rheumatol Suppl 98;53:13-9.Rec# 9

6. O'Dell JR: Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? Arthritis Rheum2002;46:283-285.Rec# 225

7. Boers M: Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2003;48:1771-4.Rec# 324

8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of early rheutoid Arthritis. 2001:Rec# 332

9. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 88;31:315-24.Rec# 16

10. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM: How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357-365.Rec# 233

11. Bukhari M, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP, Silman AJ: Erosions in inflammatory polyarthritis are symmetrical regardless of rheumatoid factor status: results from a primary care-based inception cohort of patients. Rheumatology (Oxford) 2002;41:246-252.Rec# 245

12. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS: Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis. 2002;61:290-297.Rec# 266

59

13. Saraux A, Berthelot JM, GC GC, Le Henaff C, Mary JY, Thorel JB, Hoang S, Dueymes M, Allain J, Devauchelle V, Baron D, Le Goff P, Youinou P: Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:155-165.Rec# 235

14. Bas S, Perneger TV, Seitz M, Tiercy JM, Roux-Lombard P, Guerne PA: Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors. Rheumatology (Oxford) 2002;41:809-14.Rec# 310

15. van Boekel MA, Vossenaar ER, van den Hoogen FH, van Venrooij WJ: Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87-93.Rec# 311

16. Machold KP, Stamm TA, Eberl GJ, Nell VK, Dunky A, Uffmann M, Smolen JS: Very recent onset arthritis--clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol2002;29:2278-2287.Rec# 293

17. van Zeben D, Hazes JM, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC: The severity of rheumatoid arthritis: a 6-year followup study of younger women with symptoms of recent onset. JRheumatol 94;21:1620-5.Rec# 336

18. Wiles NJ, Dunn G, Barrett EM, Harrison BJ, Silman AJ, Symmons DP: One year followup variables predict disability 5 years after presentation with inflammatory polyarthritis with greater accuracy than at baseline. J Rheumatol 2000;27:2360-6.Rec# 337

19. Lindqvist E, Saxne T, Geborek P, Eberhardt K: Ten year outcome in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis: health status, disease process, and damage. Ann Rheum Dis 2002;61:1055-9.Rec# 343

20. Bukhari MA, Wiles NJ, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP, Silman AJ: Influence of disease-modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at five years: Results from a large observational inception study. Arthritis Rheum 2003;48:46-53.Rec# 280

21. Wiles NJ, Lunt M, Barrett EM, Bukhari M, Silman AJ, Symmons DP, Dunn G: Reduced disability at five years with early treatment of inflammatory polyarthritis: results from a large observational cohort, using propensity models to adjust for disease severity. Arthritis Rheum 2001;44:1033-1042.Rec# 240

22. Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, Nissila M, Kautiainen H, Ilonen J, Laasonen L, Kaipiainen-Seppanen O, Franzen P, Helve T, Koski J, Gripenberg-Gahmberg M, Myllykangas-Luosujarvi R, Leirisalo-Repo M: Delay to institution of therapy and induction of remission using single- drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2002;46:894-898.Rec# 228

23. Jansen LM, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D, Bezemer PD, Dijkmans BA: Predictors of radiographic joint damage in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2001;60:924-7.Rec# 338

24. Jones G, Halbert J, Crotty M, Shanahan EM, Batterham M, Ahern M: The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:6-13.Rec# 340

60

25. Egsmose C, Lund B, Borg G, Pettersson H, Berg E, Brodin U, Trang L: Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 95;22:2208-13.Rec# 86

26. Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA, Cividino A, Thorne JC, M'Seffar A, Joseph L, Bombardier C, Esdaile JM: Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol 2000;27:623-9.Rec# 88

27. Lard LR, Boers M, Verhoeven A, Vos K, Visser H, Hazes JM, Zwinderman AH, Schreuder GM, Breedveld FC, De Vries RR, van der LS, Zanelli E, Huizinga TW: Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint damage. Arthritis Rheum 2002;46:899-905.Rec# 229

28. Mottonen T, Paimela L, Ahonen J, Helve T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M: Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the "sawtooth" strategy. Arthritis Rheum96;39:996-1005.Rec# 339

29. van Jaarsveld CH, Jacobs JW, van der Veen MJ, Blaauw AA, Kruize AA, Hofman DM, Brus HL, van Albada-Kuipers GA, Heurkens AH, ter Borg EJ, Haanen HC, van Booma-Frankfort C, Schenk Y, Bijlsma JW: Aggressive treatment in early rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. Onbehalf of the Rheumatic Research Foundation Utrecht, The Netherlands. Ann Rheum Dis 2000;59 :468-77.Rec# 89

30. Fries JF, Williams CA, Ramey D, Bloch DA: The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 93;36:297-306.Rec# 341

31. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, Fries JF, Bloch DA, Williams CA, Spitz PW, Haga M, Kleinheksel SM, Cathey MA: The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 94;37:481-94.Rec# 149

32. Peltomaa R, Paimela L, Kautiainen H, Leirisalo-Repo M: Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann Rheum Dis 2002 ;61:889-94.Rec# 342

33. Borg G, Allander E, Lund B: Auranofin improves outcome in early rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology 88;15:1747-1754.Rec# 84

34. Munro R, Hampson R, McEntegart A, Thomson EA, Madhok R, Capell H: Improved functional outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated with intramuscular gold: results of a five year prospective study. Ann Rheum Dis 98; 57:88-93.Rec# 81

35. Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, Felson DT: Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000;43:22-29.Rec# 214

36. Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J: Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies. ArthritisRheum 96;39:616-22.Rec# 83

61

37. Vliet Vlieland TP, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC, Hazes JM: A randomized clinical trial of in-patient multidisciplinary treatment versus routine out-patient care in active rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 96;35:475-82.Rec# 308

38. Tijhuis GJ, Zwinderman AH, Hazes JM, Van Den Hout WB, Breedveld FC, Vliet Vlieland TP: A randomized comparison of care provided by a clinical nurse specialist, an inpatient team, and a day patient team in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:525-31.Rec# 307

39. Vliet Vlieland TP, Breedveld FC, Hazes JM: The two-year follow-up of a randomized comparison of in-patient multidisciplinary team care and routine out-patient care for active rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 97;36:82-5.Rec# 38

40. Holman HR, Lorig KR: Patient education: essential to good health care for patients with chronic arthritis. Arthritis Rheum. 97;40:1371-1373.Rec# 40

41. Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E, Rasker JJ: Patient education for adults with rheumatoid arthritis. Cochrane Database.Syst.Rev. 2002:CD003688.Rec# 251

42. Sharpe L, Sensky T, Timberlake N, Ryan B, Brewin CR, Allard S: A blind, randomized, controlled trial of cognitive-behavioural intervention for patients with recent onset rheumatoid arthritis: preventing psychological and physical morbidity. Pain 2001;89:275-83.Rec# 298

43. Freeman K, Hammond A, Lincoln NB: Use of cognitive-behavioural arthritis education programmes in newly diagnosed rheumatoid arthritis. Clin Rehabil 2002;16:828-36.Rec# 313

44. Langer HE, Ehlebracht-Konig I, Mattussek S: [Quality standards of the German Society of Rheumatology for Rheumatologic Patient Education--preliminary report, discharged by the governing body and with consultation of the German Society of Rheumatology in September 1999]. Z Rheumatol 2000;59:272-90.Rec# 299

45. Ehlebracht-Konig I, Bonisch A: [Basic principles in rheumatologic patient education. Theoretical principles and didactic aspects]. Z Rheumatol 2002;61:39-47.Rec# 300

46. Langer HE, Ehlebracht-Konig I, Josenhans J: Evaluation des Patientenschulungskurses "chronischePolyarthritis". Deutsche Rentenversicherung 98:239-64.Rec# 315

47. Helewa A, Bombardier C, Goldsmith CH, Menchions B, Smythe HA: Cost-effectiveness of inpatient and intensive outpatient treatment of rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. ArthritisRheum 89;32:1505-14.Rec# 47

48. Lambert CM, Hurst NP, Forbes JF, Lochhead A, Macleod M, Nuki G: Is day care equivalent to inpatient care for active rheumatoid arthritis? Randomised controlled clinical and economic evaluation. BMJ 98;316:965-9.Rec# 48

49. Jessop JD, O'Sullivan MM, Lewis PA, Williams LA, Camilleri JP, Plant MJ, Coles EC: A long-termfive-year randomized controlled trial of hydroxychloroquine, sodium aurothiomalate, auranofin and penicillamine in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 98;37:992-1002.Rec# 80

62

50. van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ, Haanen HC, Hofman DM, van Albada-Kuipers GA, ter Borg EJ, Brus HL, Dinant HJ, Kruize AA, Schenk Y: The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 96;124:699-707 .Rec# 87

51. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, Gribnau FW, vad de Putte LB: Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 89;1:1036-8.Rec# 93

52. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissila M, Kautiainen H, Korpela M, Laasonen L, Julkunen H, Luukkainen R, Vuori K, Paimela L, Blafield H, Hakala M, Ilva K, Yli-Kerttula U, Puolakka K, Jarvinen P, Hakola M, Piirainen H, Ahonen J, Palvimaki I, Forsberg S, Koota K, Friman C: Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 99;353:1568-73.Rec# 131

53. Landewe RB, Goei The HS, van Rijthoven AW, Breedveld FC, Dijkmans BA: A randomized, double-blind, 24-week controlled study of low-dose cyclosporine versus chloroquine for early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 94;37:637-43.Rec# 330

54. Zeidler HK, Kvien TK, Hannonen P, Wollheim FA, Forre O, Geidel H, Hafstrom I, Kaltwasser JP, Leirisalo-Repo M, Manger B, Laasonen L, Markert ER, Prestele H, Kurki P: Progression of joint damage in early active severe rheumatoid arthritis during 18 months of treatment: comparison of low-dose cyclosporin and parenteral gold. Br J Rheumatol 98;37:874-82.Rec# 91

55. Proudman SM, Conaghan PG, Richardson C, Griffiths B, Green MJ, McGonagle D, Wakefield RJ, Reece RJ, Miles S, Adebajo A, Gough A, Helliwell P, Martin M, Huston G, Pease C, Veale DJ, Isaacs J, van der Heijde DM, Emery P: Treatment of poor-prognosis early rheumatoid arthritis. Arandomized study of treatment with methotrexate, cyclosporin A, and intraarticular corticosteroids compared with sulfasalazine alone. Arthritis Rheum. 2000;43:1809-1819.Rec# 138

56. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Genovese MC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Finck BK: A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-1593.Rec# 139

57. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R: A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 98;37:1060-8.Rec# 94

58. Rau R, Herborn G, Menninger H, Sangha O: Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate. Br J Rheumatol 98;37:1220-6.Rec# 95

59. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB: Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 97;36:1082-8.Rec# 129

60. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, Meusser S, Paimela L, Rau R, Zeidler H, Leirisalo-Repo M, Peldan K: Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 99;58:220-5.Rec# 130

63

61. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Denderen JC, van Zeben D, Dijkmans BA, Peeters AJ, Jacobs P, van den Brink HR, Schouten HJ,: Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 97;350:309-318.Rec# 137

62. The Australian Multicentre Clinical Trial Group: Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. JRheumatol 92;19:1672-7.Rec# 306

63. Hannonen P, Mottonen T, Hakola M, Oka M: Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48-weekdouble-blind, prospective, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 93;36:1501-9.Rec# 326

64. Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E: Penicillamine for rheumatoid arthritis. CochraneDatabase.Syst.Rev. 2000:CD001460.Rec# 112

65. Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E: Azathioprine for rheumatoid arthritis . CochraneDatabase Syst Rev 2000:CD001461.Rec# 113

66. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P: Methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000957.Rec# 275

67. Suarez-Almazor ME, Spooner CH, Belseck E, Shea B: Auranofin versus placebo in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD002048.Rec# 276

68. Wells G, Haguenauer D, Shea B, Suarez-Almazor ME, Welch VA, Tugwell P: Cyclosporine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD001083.Rec# 277

69. Clark P, Tugwell P, Bennet K, Bombardier C, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME: Injectable gold for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000520.Rec# 278

70. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells G, Tugwell P: Antimalarials for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000959.Rec# 279

71. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P: Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000958.Rec# 282

72. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 90 ;33:1449-61.Rec# 75

73. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F: Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173-1177.Rec# 223

74. Krause D, Schleusser B, Herborn G, Rau R: Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:14-21.Rec# 291

75. Anderson RB, Needleman RD, Gatter RA, Andrews RP, Scarola JA: Patient outcome following inpatient vs outpatient treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 88;15:556-60.Rec# 46

64

76. Kirwan JR, Reeback JS: Stanford Health Assessment Questionnaire modified to assess disability in British patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 86;25:206-9.Rec# 17

77. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF: Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 94;120:26-34.Rec# 18

78. Wolfe F, Ross K, Hawley DJ, Roberts FK, Cathey MA: The prognosis of rheumatoid arthritis and undifferentiated polyarthritis syndrome in the clinic: a study of 1141 patients. J Rheumatol93;20:2005-9.Rec# 19

79. Mitchell DM, Spitz PW, Young DY, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF: Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 86; 29:706-14.Rec# 20

80. Devlin J, Gough A, Huissoon A, Perkins P, Holder R, Reece R, Arthur V, Emery P: The acute phase and function in early rheumatoid arthritis. C-reactive protein levels correlate with functional outcome. J Rheumatol 97;24:9-13.Rec# 21

81. van der Heijde DM, van Riel PL, Van Leeuwen MA, van 't Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB: Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of 147 patients. Br J Rheumatol 92;31:519-25.Rec# 22

82. ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM, Janssen M, van den Brink HR, Dijkmans BA: Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet 96;347:347-52.Rec# 97

83. Gotzsche PC, Hansen M, Stoltenberg M, Svendsen A, Beier J, Faarvang KL, Wangel M, Rydgren L, Halberg P, Juncker P, Andersen V, Hansen TM, Endahl L: Randomized, placebo controlled trial of withdrawal of slow-acting antirheumatic drugs and of observer bias in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 96;25:194-9.Rec# 98

84. Sokka T, Hannonen P: Utility of disease modifying antirheumatic drugs in "sawtooth" strategy. A prospective study of early rheumatoid arthritis patients up to 15 years. Ann Rheum Dis 99;58:618-22.Rec# 99

85. Capell HA, Murphy EA, Hunter JA: Rheumatoid arthritis: workload and outcome over 10 years. Q.JMed 91;79:461-476.Rec# 37

86. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, Loew-Friedrich I, Oed C, Rosenburg R: Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet 99;353:259-66.Rec# 85

87. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, Fox R, Moreland L, Olsen N, Furst D, Caldwell J, Kaine J, Sharp J, Hurley F, Loew-Friedrich I: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 99;159:2542-50.Rec# 96

88. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, Van Den Bosch F,

65

Nordstrom D, Bjorneboe O, Dahl R, Horslev-Petersen K, Rodriguez De La Serna A, Molloy M, Tikly M, Oed C, Rosenburg R, Loew-Friedrich I: A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:655-65.Rec# 114

89. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, Luggen ME, Keystone E, Weisman MH, Bensen WM, Kaine JL, Ruderman EM, Coleman P, Curtis DL, Kopp EJ, Kantor SM, Waltuck J, Lindsley HB, Markenson JA, Strand V, Crawford B, Fernando I, Simpson K, Bathon JM: Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726-733.Rec# 290

90. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J, Emery P, Harriman G, Feldmann M, Lipsky P: Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 99;354:1932-1939.Rec# 134

91. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN: Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-1602.Rec# 136

92. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, Antoni C, Leeb B, Elliott MJ, Woody JN, Schaible TF, Feldmann M: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexatein rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 98;41:1552-1563.Rec# 219

93. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff SA, Chartash EK: Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody,for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.Rec# 284

94. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, Jackson CG, Lange M, Burge DJ: A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 99;340:253-259.Rec# 135

95. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Weinblatt ME: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 99;130:478-86.Rec# 207

96. Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW, Kremer J, Bear MB, Rich WJ, McCabe D: Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:614-624.Rec# 227

97. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z, Emery P, Nuki G, Pavelka K, Rau R, Rozman B, Watt I, Williams B, Aitchison R, McCabe D, Musikic P: Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 98;41:2196-2204.Rec# 283

66

98. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis. A meta-analysis. Arthritis Rheum 94;37:1487-91.Rec# 125

99. Verhoeven AC, Boers M, Tugwell P: Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br.J Rheumatol 98;37:612-619.Rec# 237

100. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MA, Markusse HM, van Denderen JC, Westedt ML, Peeters AJ, Dijkmans BA, Jacobs P, Boonen A, van der Heijde DM, van der LS: COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-356.Rec# 232

101. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum92;35:1117-25.Rec# 76

102. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW, van de Laar MA, van Denderen CJ, Westgeest TA, Romme TC, de Rooij DJ, Jacobs MJ, de Boo TM, van der Wilt GJ, Severens JL, Hartman M, Krabbe PF, Dijkmans BA, Breedveld FC, van de Putte LB: Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eightweek, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum2001;44:1515-1524.Rec# 239

103. Ortiz Z, Shea B, Suarez-Almazor ME, Moher D, Wells GA, Tugwell P: The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysisof randomized controlled trials. J Rheumatol 98;25:36-43.Rec# 123

104. Beauparlant P, Papp K, Haraoui B: The incidence of cancer associated with the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 99;29:148-58.Rec# 101

105. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, Feltelius N, Klareskog L: Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study . BMJ 98;317:180-1.Rec# 102

106. Asten P, Barrett J, Symmons D: Risk of developing certain malignancies is related to duration of immunosuppressive drug exposure in patients with rheumatic diseases. J Rheumatol 99;26:1705-14.Rec# 103

107. Laan RF, Jansen TL, van Riel PL: Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 99;38:6-12.Rec# 143

108. Gotzsche PC, Johansen HK: Meta-analysis of short-term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis . BMJ 98;316:811-818.Rec# 252

109. van Gestel AM, Laan RF, Haagsma CJ, van de Putte LB, van Riel PL: Oral steroids as bridge therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parenteral gold. A randomized double-blindplacebo- controlled trial. Br.J Rheumatol 95;34:347-351.Rec# 273

110. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma JW: Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying

67

properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann InternMed 2002;136:1-12.Rec# 265

111. Kirwan JR: The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 95;333:142-6.Rec# 144

112. Million R, Kellgren JH, Poole P, Jayson MI: Long-term study of management of rheumatoid arthritis. Lancet 84;1:812-6.Rec# 145

113. Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR: Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br J Rheumatol 98;37:930-6.Rec# 146

114. Baltzan MA, Suissa S, Bauer DC, Cummings SR: Hip fractures attributable to corticosteroid use. Study of Osteoporotic Fractures Group. Lancet 99;353:1327.Rec# 147

115. McDougall R, Sibley J, Haga M, Russell A: Outcome in patients with rheumatoid arthritis receiving prednisone compared to matched controls. J Rheumatol 94;21:1207-13.Rec# 150

116. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE: Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 94;96:115-23.Rec# 151

117. Saag KG: Low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: balancing the evidence. Am.JMed 97;103:31S-39S.Rec# 152

118. Seror P, Pluvinage P, d'Andre FL, Benamou P, Attuil G: Frequency of sepsis after local corticosteroid injection (an inquiry on 1160000 injections in rheumatological private practice in France). Rheumatology (Oxford) 99;38:1272-1274.Rec# 140

119. Weitoft T, Uddenfeldt P: Importance of synovial fluid aspiration when injecting intra-articularcorticosteroids. Ann Rheum.Dis. 2000;59:233-235.Rec# 141

120. Chakravarty K, Pharoah PD, Scott DG: A randomized controlled study of post-injection rest following intraarticular steroid therapy for knee synovitis. Br.J Rheumatol. 94;33:464-468.Rec# 142

121. Furst DE: Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacetylated nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 94;37:1-9.Rec# 56

122. Brooks PM, Day RO: Nonsteroidal antiinflammatory drugs--differences and similarities. N Engl J Med 91;324:1716-25.Rec# 57

123. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 99;340:1888-99.Rec# 59

68

124. Fries JF, Spitz PW, Williams CA, Bloch DA, Singh G, Hubert HB: A toxicity index for comparison of side effects among different drugs. Arthritis Rheum 90;33:121-30.Rec# 60

125. Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure. Drugs 2003;63:525-34 .Rec# 318

126. Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF: Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 91;337:520.Rec# 61

127. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J: Prevention of NSAID-inducedgastroduodenal ulcers. Cochrane Database.Syst.Rev. 2000:CD002296.Rec# 256

128. Chan FK, Sung JJ, Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VK, Lee YT, Chan CS, Li EK, Woo J: Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 97; 350:975-979.Rec# 260

129. Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, Wu JC, Lau JY, Hui Y, Lai MS, Chan HL, Sung JJ: Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med2001;344:967-973.Rec# 261

130. Bluhm GB, Sharp JT, Tilley BC, Alarcon GS, Cooper SM, Pillemer SR, Clegg DO, Heyse SP, Trentham DE, Neuner R, Kaplan DA, Leisen JC, Buckley L, Duncan H, Tuttleman M, Li S, Fowler SE: Radiographic results from the Minocycline in Rheumatoid Arthritis (MIRA) Trial. J Rheumatol97;24:1295-302.Rec# 119

131. Bensen W, Weaver A, Espinoza L, Zhao WW, Riley W, Paperiello B, Recker DP: Efficacy and safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 2002;41:1008-16.Rec# 321

132. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.Rec# 71

133. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med2000;343:1520-8.Rec# 72

134. Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Towheed T, Wells G, Tugwell P: Rofecoxib for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database.Syst.Rev. 2002:CD003685.Rec# 253

135. Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Towheed T, Wells G, Tugwell P: Celecoxib for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:Rec# 257

69

136. Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS, Geis GS: Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. JClin Pharmacol. 2000;40:124-132.Rec# 258

137. Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, De LI, Dallob A, Tanaka W, Wynants K, Buntinx A, Arnout J, Wong PH, Ebel DL, Gertz BJ, De Schepper PJ: Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. JClin Pharmacol. 2000;40:1109-1120.Rec# 259

138. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW, Chung SC, Sung JJ: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-2110.Rec# 272

139. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, Pinto MB, Dilzer SC, Obrda O, Sundblad KJ, Gumbs CP, Ebel DL, Quan H, Larson PJ, Schwartz JI, Musliner TA, Gertz BJ, Brater DC, Yao SL: Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;133:1-9.Rec# 67

140. Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, Chen M, Beitz J: Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib. Drug Saf 2002;25:537-44.Rec# 319

141. LeLorier J, Bombardier C, Burgess E, Moist L, Wright N, Cartier P, Huckell V, Hunt R, Nawar T, Tobe S: Practical considerations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclo-oxygenase-2 inhibitors in hypertension and kidney disease. Can J Cardiol 2002 ;18:1301-8.Rec# 320

142. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD, Logan RF, Murphy M, Vessey MP, Colin-Jones DG: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 94;343:1075-8.Rec# 63

143. Garcia Rodriguez LA, Jick H: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 94;343:769-72 .Rec# 64

144. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA: Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.Rec# 334

145. Huskisson EC: Simple analgesics for arthritis. Br Med J 74;4:196-200.Rec# 51

146. Hardin JG, Kirk KA: Comparative effectiveness of five analgesics for the pain of rheumatoid synovitis. J Rheumatol 79;6:405-12.Rec# 52

147. Seideman P, Melander A: Equianalgesic effects of paracetamol and indomethacin in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 88;27:117-22.Rec# 55

70

148. Bell MJ, Lineker SC, Wilkins AL, Goldsmith CH, Badley EM: A randomized controlled trial to evaluate the efficacy of community based physical therapy in the treatment of people with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 98;25:231-237.Rec# 169

149. Van den Ende CHM VVTMMHJ: Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002:Rec# 170

150. Bostrom C, Harms-Ringdahl K, Karreskog H, Nordemar R: Effects of static and dynamic shoulder rotator exercises in women with rheumatoid arthritis: a randomised comparison of impairment, disability, handicap, and health. Scand J Rheumatol 98;27:281-290.Rec# 171

151. Ahern M NESECMBM: Clinical and physiological effects of hydrotherapy in rheumatic diseases. ClinRehab 95;9:204-212.Rec# 172

152. Hall J, Skevington SM, Maddison PJ, Chapman K: A randomized and controlled trial of hydrotherapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 96; 9:206-215.Rec# 173

153. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, Kessels AG, Boers M, Knipschild PG: Taking baths: the efficacy of balneotherapy in patients with arthritis. A systematic review. J Rheumatol 97;24:1964-1971.Rec# 174

154. Brosseau LU, Pelland LU, Casimiro LY, Robinson VI, Tugwell PE, Wells GE: Electrical stimulation for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003687.Rec# 285

155. Brosseau L, Welch V, Wells G, deBie R, Gam A, Harman K, Morin M, Shea B, Tugwell P: Low level laser therapy (classes I, II and III) in the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD002049.Rec# 292

156. Robinson V, Brosseau L, Casimiro L, Judd M, Shea B, Wells G, Tugwell P: Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002826.Rec# 296

157. Casimiro L, Brosseau L, Robinson V, Milne S, Judd M, Well G, Tugwell P, Shea B: Therapeutic ultrasound for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003787.Rec# 295

158. Genth E, Gromnica-Ihle E, Häntzschel H, Kalden J, Keitel W, Mathies H, Raspe H, Schneider M, Warantz H, Zacher J:Qualitätssicherung in der Rheumatologie. Lose Blattsammlung. 2000:Rec# 316

159. Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, van Schaardenburg D, Van Kuyk MA, Van Den Ende CH: Occupational therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. Arthritis Rheum 2002;47:672-685.Rec# 270

160. Haugen M, Fraser D, Forre O: Diet therapy for the patient with rheumatoid arthritis? Rheumatology(Oxford) 99;38:1039-1044.Rec# 193

161. Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M, Mowinkel P, Hovi K, Forre O: Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis. Lancet 91;338:899-902.Rec# 194

71

162. Fortin PR, Lew RA, Liang MH, Wright EA, Beckett LA, Chalmers TC, Sperling RI: Validation of a meta-analysis: the effects of fish oil in rheumatoid arthritis. J Clin Epidemiol. 95;48:1379-1390.Rec# 195

163. Little C, Parsons T: Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev2001:CD002948.Rec# 271

164. Sangha O, Stucki G: [Vitamin E in therapy of rheumatic diseases]. Z Rheumatol 98;57:207-14.Rec# 317

165. Tarp U, Overvad K, Thorling EB, Graudal H, Hansen JC: Selenium treatment in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 85;14:364-368.Rec# 162

166. Linde K, Clausius N, Ramirez G, Melchart D, Eitel F, Hedges LV, Jonas WB: Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet 97;350:834-843.Rec# 153

167. Casimiro L, Brosseau L, Milne S, Robinson V, Wells G, Tugwell P: Acupuncture and electroacupuncture for the treatment of RA. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003788.Rec# 312

168. Ernst E: Evidence-based complementary medicine: a contradiction in terms? Ann Rheum Dis.99;58:69-70.Rec# 163

169. Lautenschläger J, Mau W, Kohlmann T, Raspe HH, Struve F, Brückle W, Zeidler H: Vergleichende Evaluation einer deutschen Version des Health Assessment Questionnaires (HAQ und des Funktionsfragebogens Hannover (FFbH) . Z Rheumatol 97;56:144-155.Rec# 331

170. Bruhlmann P, Stucki G, Michel BA: Evaluation of a German version of the physical dimensions of the Health Assessment Questionnaire in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 94;21:1245-9.Rec# 335

171. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, Katz LM, Lightfoot RJr, Paulus H, Strand V, .: American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 95;38:727-735.Rec# 198

172. van Gestel AM, Prevoo ML, 't Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB, van Riel PL: Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 96;39:34-40.Rec# 199

173. Sharp JT: An overview of radiographic analysis of joint damage in rheumatoid arthritis and its use in metaanalysis. J Rheumatol 2000;27:254-260.Rec# 201

174. Kirwan JR: Using the Larsen index to assess radiographic progression in rheumatoid arthritis. JRheumatol 2000;27:264-268.Rec# 202

72

175. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Cannon GW, Spencer-Green G, Finck BK: Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.Rec# 333

176. Lorig KR, Mazonson PD, Holman HR: Evidence suggesting that health education for self-managementin patients with chronic arthritis has sustained health benefits while reducing health care costs. Arthritis Rheum 93;36:439-46.Rec# 44

177. Haar D, Solvkjaer M, Unger B, Rasmussen KJ, Christensen L, Hansen TM: A double-blind comparative stud y of hydroxychloroquine and dapsone, alone and in combination, in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 93;22:113-8.Rec# 304

178. Gibson T, Emery P, Armstrong RD, Crisp AJ, Panayi GS: Combined D-penicillamine and chloroquine treatment of rheumatoid arthritis--a comparative study. Br J Rheumatol 87;26:279-84.Rec# 303

179. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis: the HERA Study.Am J Med ;98:156-168.Rec# 105

180. Klareskog,L.; van der,Heijde D.; de Jager,J.P.; Gough,A.; Kalden,J.; Malaise,M.; Martin,Mola E.; Pavelka,K.; Sany,J.; Settas,L.; Wajdula,J.; Pedersen,R.; Fatenejad,S.; Sanda,M.: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675-681

management der frühen rheumatoiden arthritis - ukbonn.de€¦ · deutsche gesellschaft für...

Documents