03.09.2014

1

Diabetes bei Rheuma

Peter Diem

Endokrinologie, Diabetologie

und Klin. Ernährung

Inselspital - Bern

222.8.2014

Hyperglykämie

Spike

Plasmaglucose

Kontinuierlich

HbA1C

Akute Toxitität

Chronische Toxitität

Gewebeläsion

Diabetische Komplikationen

Microvaskulär Macrovaskulär

Retinopathie Nephropathie Neuropathie PAVK MI Stroke

Muggeo M et al. Diabetologia. 1995;38:672Hanefeld M, Temelkova-Kurktschiev T, et al. Diabetic Med. 1997;14(suppl 3):S6

03.09.2014

2

DM-Komplikationen:Glucotoxizität

22.8.2014 3

Common pathways in diabetes complications

OxidativeStress

CellularDysfunction

AGE Formation

CellDamage

Hexosamine

Pathway

ROS

ROS

Glucose

Peripheral & Autonomic Neuropathy

Nephropathy

Retinopathy

Vascular Damage

Different complications (eye, kidney, nerve, blood vessels) arise from limited number of triggers perturbing a limited number of metabolic pathways

(Brownlee, 2001)4

03.09.2014

3

Spektrum rheumatologiscerErkrankungen bei DM

• Osteoarthritis

• Karpaltunnel Syndrom *

• Osteoporose

• Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH)

• Kristall-induzierte Arthritis (Gicht, CPPD)

• Charcot Arthropathie *

• Tendinopathien– Adhäsive Kapsulitis (� Schulter-Hand-Syndrom) *

– Limited joint mobility (Cheiroarthropathie) *

– Dupuytren-Kontraktur *

– Flexor-Tenosinovitis

22.8.2014 5

622.8.2014

Diabetes und Muskulatur

• Motorische Neuropathien

• Mononeuritiden– Augenmuskellähmungen

• Muskelnekrosen

• Diabetische Amyotrophie

• Diabetische neuropathische Kachexie

03.09.2014

4

722.8.2014

Diabetische Amyotrophie

• Ältere Männer mit T2DM

• Beckengürtel / OS• Verlauf

- Beginn z.T. einseitig - Im Verlauf bilateral- Asymmetrisch- Distale Muskeln

verschont• Therapie:

- Insulin- i.v. Immunglobuline

822.8.2014

MIDD (Maternally inherited diabetes and deafness)

• Beginn rel. jung

• Progressiver β-Zell-Verlust, d.h. oft wird Insulin nötig

• Schwerhörigkeit

• Neurol. Symptome

• Myopathie

03.09.2014

5

922.8.2014

MIDD (Maternally inherited diabetes and deafness)

• Beginn rel. jung

• Progressiver β-Zell-Verlust, d.h. oft wird Insulin nötig

• Schwerhörigkeit

• Neurol. Symptome

• Myopathie

1022.8.2014

03.09.2014

6

C-Peptide bei T1DM

11Palmer et al., Diabetes 53: 250-264, 200422.8.2014

Years from diagnosis

Belfast Diet Study: Beta-Zellfunktionund Insulinresistenz beim T2DM

Adapted from Levy J et al. Diabet Med 1998;15:290–296.

HO

MA

% b

eta

HO

MA

% s

en

sit

ivit

y

Years from diagnosis

0

0

40

60

80

20

2 4 60

40

60

20

0 2 4 6

Beta-cell functionInsulin sensitivity

12

03.09.2014

7

Diabetes mellitus: Diagnose

1322.8.2014

Prednison 60mg 1-0-0

Morgen Mittag Abend Bettruhe

Mo 5.9 12.9 13.3 10.1

Di 6.8 14.3 14.1 9.3

Mi 7.9 18.2 12.7 8.6

Do 6.3 19.0 13.9 8.9

Fr 7.2 14.2 15.2 11.5

Sa 6.1 11.4 13.3 8.2

03.09.2014

8

Pharmakokinetik & Pharmakodynamik

Plasma Peak Plasma Halbwertszeit

Prednison 1-2 Std. 1 Std.

Dexamethason 1-2 Std. 3-5 Std.

Max. Wirkung Wirkdauer

Prednison 4-8 Std. 12-16 Std.

Dexamethason 6-8 Std. 36-72 Std.

Frequency of Hyperglycemia in Patients on High-Dose Steroids

Donihi A, et al. Endocr Pract. 2006;12:358-262.

≥1 BG >200 mg/dL ≥2 BG >200 mg/dL

64

56

81

52

41

75

0

30

60

90

All No Hx DM Hx DM

Pati

en

ts (

%)

1622.8.2014

03.09.2014

9

Steroid Therapy and Inpatient Glycemic Control

• Steroids are counterregulatory hormones– Impair insulin action (induce insulin resistance)– Appear to diminish insulin secretion

• Majority of patients receiving >2 days of glucocorticoid therapy at a dose equivalent to ≥40 mg/day of prednisone developed hyperglycemia

• No glucose monitoring was performed in 24% of patients receiving high-dose glucocorticoid therapy

Donihi A, et al. Endocr Pract. 2006;12:358-262. 1722.8.2014

Effekte der Glucocorticoide

• Glucose-Uptake Muskulatur

• Gluconeogenese

• Lipolyse

• HemmungInsulinsekretion

• Glucotoxität

1822.8.2014

03.09.2014

10

19

Prednison 60mg 1-0-0

Morgen Mittag Abend Bettruhe

Mo 5.9 12.9 13.3 10.1

Di 6.8 14.3 14.1 9.3

Mi 7.9 18.2 12.7 8.6

Do 6.3 19.0 13.9 8.9

Fr 7.2 14.2 15.2 11.5

Sa 6.1 11.4 13.3 8.2

03.09.2014

11

Therapie Steroiddiabetes

• Wenig Evidenz, keine RCTs

• BZ-Messung

• Lifestylemodifikation wirksam

• OADs nur bei "leichten Fällen"

• KH einschränken

• Keine Zwischenmahlzeiten

• Insulin / Injektionstechnik

2122.8.2014

Rosenstock J, Goldstein BJ, et al, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. London, UK, and New York, NY: Martin Dunitz; 2003:131-154; Plank J et al. Diabetes Care. 2005; 28:1107-1112; Rave K et al. Diabetes Care. 2005;28:1077-1082.

Insulin-Wirkprofile

0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00

Plasm

a Insu

lin Levels

Time

Glargine (Lantus)

Detemir (Levemir)

NPH (Insulatard)

Regular insulin (Actrapid)

Rapid-acting (Humalog, Novorapid)

22

03.09.2014

12

�Mischinsulin

Therapiestrategie bei Typ 2 Diabetes: Konventionelle Insulintherapie (CT)

� Meist 2-mal täglich Mischinsulin

7:00Uhrzeit

7:00 13:00 19:00 23:00 3:00

Insulinspiegel

Schematische Darstellung

�Insulinbedarf

7:00Uhrzeit

7:00 13:00 19:00 23:00 3:00

Insulinspiegel

Schematische Darstellung

Therapiestrategie bei Typ 2 Diabetes: Supplementäre Insulintherapie (SIT)

� Kurz wirksames Insulin

�Insulinbedarf

� Kurz wirksames Insulin nur zu den Mahlzeiten, solange noch ausreichend eigenes Insulin für den Grundbedarf vorhanden ist

03.09.2014

13

DPP-4 Inhibition

GLP-1 Analoga

2525

SGLT2-Inh.

Sulfonylureas / Glinides

Glitazones

Metformin

α-Glucosidase

inhibitors

Zukunft ?

SGLT-2-Blocker

• Hemmung der renalen Glucose-Rückresorption

• Keine Erfahrung

GLP-1-Analoga

• Insulinsekretion ⇑

• Glukagon-sekretion ⇓

2622.8.2014

03.09.2014

14

Rheuma-Medikamente und DM

Medikament Wirkung

Methotrexat Erhöhte Hepato- und Nephrotoxität

Ciclosporin A Betazellfunktion �

Sulfasalazin DM2: Potenziell BZ-senkend

ChloroquinKann Insulinresistenz verbessernMalaria: Hypoglykämie

Biologicals gegen IL-6 oder TNF-alpha

DM2: Potenziell BZ-senkend

LeflunomidHemmt experimentellen Autoimmun-Diabetes

2722.8.2014

2822.8.2014

Statine und "Myopathie"

• Prävalenz: 2 to 11%(im klin. Alltag: 10%)

• Kategorien:1. Myopathie / Myalgie2. CK-Anstieg3. Myositis (0.5%)4. Rhabdomyolyse

(0.15 Todesfälle / 106 Rp.)

• In klin. Studien relativ selten (1.5 to 3%)

03.09.2014

15

2922.8.2014

Statin Myopathie:Risiko-Faktoren

Klinik:• Demographie: Weibl., Alter, Genetik• Co-Morbidität: Niereninsuffizienz, Leberschaden,

Hypothyreose, (Diabetes ?)• Co-Medikation: Fibrate, Cyclosporin, Macrolide, Niacin,

Ketokonazol, CYP450 Hemmer, Protease-Inhibitoren, Ca-Antagonisten, Digoxin

• Grapefruit

3022.8.2014 Sathasivam, S. et al. BMJ 2008;337:a2286

Statin-induzierte Myopathie

• Statin wechseln• Hydrophile Statine

(Pravastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin)

• Tiefere Dosis• Kombination mit Ezetrol

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16

31