malattia di parkinson basi generali della malattia

Malattia di ParkinsonBasi generali della malattia

Malattia di ParkinsonMalattia di Parkinson

James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”:

“Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in

parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza

ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre

la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”.

James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”:

“Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in

parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza

ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre

la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”.

Aree cerebrali del sistema

extrapiramidale

Aree cerebrali del sistema

extrapiramidale

Marsden, Olanow Ann Neurol 1998

Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica

Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica

• Malattia neurologica degenerativa:

– causa ignota

– insorgenza insidiosa

– decorso gradualmente progressivo

• Trattamento farmacologico: sintomatico

• Malattia neurologica degenerativa:

– causa ignota

– insorgenza insidiosa

– decorso gradualmente progressivo

• Trattamento farmacologico: sintomatico

Criteri Diagnostici Criteri Diagnostici

• Presenza dei segni motori cardinali:TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA

+ ESORDIO ASIMMETRICO

• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)

• Esclusione di sintomi ‘atipici’:

instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici

• Presenza dei segni motori cardinali:TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA

+ ESORDIO ASIMMETRICO

• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)

• Esclusione di sintomi ‘atipici’:

instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici Hughes AJ, Brain 2002

Sintomi all’esordio %Sintomi all’esordio %

• tremore 50.6

• bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6

• dolore articolare 20.3

• depressione 10.9

• equilibrio ridotto 1.6

• distonie 0.7

• marcia a piccoli passi 0.6

• postura in flessione 0.2

• altro 3.5

• tremore 50.6

• bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6

• dolore articolare 20.3

• depressione 10.9

• equilibrio ridotto 1.6

• distonie 0.7

• marcia a piccoli passi 0.6

• postura in flessione 0.2

• altro 3.5

DATABASE Centro Parkinson CTO; Antonini comunicazione personale

Principali anomalie biochimiche

Principali anomalie biochimiche

• Marcata riduzione della dopamina striatale

• Al decesso perdita di dopamina > 90%

• Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche

• Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia

• Marcata riduzione della dopamina striatale

• Al decesso perdita di dopamina > 90%

• Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche

• Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia

Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

EpidemiologiaEpidemiologia

• Prevalenza– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000

pazienti)

• Incidenza– 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60

anni)

– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione

– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni

• Età di insorgenza– 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni

• Prevalenza– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000

pazienti)

• Incidenza– 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60

anni)

– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione

– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni

• Età di insorgenza– 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anniMorgante L. et al.: Neurology 1992; 42: 1901-1907

Mortalità nella m. di ParkinsonMortalità nella m. di Parkinson

• Ridotta aspettativa di vita– Sopravvivenza media 15-18 anni

– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza

– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici

• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi

• Le cause di decesso sono:– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia

polmonare e complicazioni di cadute e fratture

• Ridotta aspettativa di vita– Sopravvivenza media 15-18 anni

– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza

– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici

• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi

• Le cause di decesso sono:– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia

polmonare e complicazioni di cadute e fratture

Hoehn,1967 241 9.4 2.90 no

Diamond, 1987 81 - 0.95 yes

Yahr, 1976 597 11.8 1.46 yes

Shaw, 1980 178 14.0 1.46 yes

Hoehn, 1968 165 - 1.20 yes

DATATOP, 1998 800 8.2 0.80 yes

PDRG-UK, 2001 782 9.2 1.78 yes

Authors Numbers of patients

Follow up years

MortalityRatio

Levodopa

Mortalità nella malattia di Parkinson

Mortalità nella malattia di Parkinson

Causa della malattiaCausa della malattia

• Sconosciuta nella maggior parte dei casi

• Genetica– mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina

(cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante)

– mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni

• Ambientale– Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire

con il corso della malattia

• Sconosciuta nella maggior parte dei casi

• Genetica– mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina

(cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante)

– mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni

• Ambientale– Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire

con il corso della malattia

Loci e geni nel Parkinson familiare

Loci e geni nel Parkinson familiare

Locus Posizione Gene Trasmissione

PARK1 4p21.3 -Synuclein AD

PARK2 6q25.2-27 Parkin AR

PARK3 2p13 AD

PARK4 4p15 AD

PARK5 4p14 UCH-L1 AD

PARK6 1p35-p36 AR

PARK7 1p36 DJ-1 AR

PARK8 12p11.2-q13.1 AD

PARK9 1p36 AR(Kufor-Rakeb syndrome)

PARK 10 1p32 Gene che predispone ad esordio tardivo

Malattia di ParkinsonDiagnosi differenziale

Diagnosi DifferenzialeDiagnosi Differenziale

• Tremore essenziale• Parkinsonismi secondari• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sopranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-Basale• Malattia da corpi di Lewy • Demenze• Malattie ereditarie

• Tremore essenziale• Parkinsonismi secondari• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sopranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-Basale• Malattia da corpi di Lewy • Demenze• Malattie ereditarie

Hughes AJ Brain 2001

Schema Diagnostico Parkinsonismi

Schema Diagnostico Parkinsonismi

Diagnosi Differenziale:

Neuroimmagini


Neuroimmagini

• Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN

• Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale

• Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale

• Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

• Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN

• Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale

• Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale

• Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica

Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T)

Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica

Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T)

• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto

• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo

• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto

• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo

• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base


Neuroimmagini funzionali


Neuroimmagini funzionali

• SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato

• SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali

• SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico

• SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato

• SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali

• SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico

PD

H&Y IControllo PD

H&Y II

PD

H&Y IV

Antonini A Neurol Sci 2002

Il trasportatore della dopamina

nella malattia di Parkinson

Il trasportatore della dopamina

nella malattia di Parkinson

Malattia di ParkinsonTerapia della fase inizialeStrategie terapeutiche e

farmaci disponibili

Trattamento della MP Farmaci più utilizzati

Trattamento della MP Farmaci più utilizzati

• Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere)

• Dopamino agonisti:

- Apomorfina

- Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide

- Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo

• Inibitori delle MAO: selegilina

• Amantadina

• Anticolinergici

• COMT inibitori: Entacapone

• Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere)

• Dopamino agonisti:

- Apomorfina

- Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide

- Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo

• Inibitori delle MAO: selegilina

• Amantadina

• Anticolinergici

• COMT inibitori: Entacapone

AmantadinaAmantadina

• Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana.

• Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica

• Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).

• Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana.

• Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica

• Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).

AnticolinergiciAnticolinergici

• Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia

• Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali

• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici

• L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.

• Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia

• Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali

• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici

• L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.

Inibitori MAO - SelegilinaInibitori MAO - Selegilina

• Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori

• Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi

• La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico

• Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina

• Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori

• Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi

• La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico

• Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina

NEJM 1993

Selegilina, Vitamina E e Parkinson

DATATOP

Selegilina, Vitamina E e Parkinson

DATATOP

LevodopaLevodopa

• Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia

• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica

• Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide)

• Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia

• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica

• Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide)

Cotzias GC Engl J Med 1967; 276: 374-379Nutt JG Clin Neuropharmacol 7: 35-49Le Witt et al. Neurology: 39 Suppl 1: 45-53

Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

Inibitori COMT - EntacaponeInibitori COMT - Entacapone

• Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore.

• Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica.

• Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno.

• Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore.

• Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica.

• Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno.

3000

2000

1000

00 1-1 2 3 4 5 6 hours

L-dopa + entacapone

L-d

op

a -

con

cen

trati

on

(n

g/m

l)

Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa

Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa

Caratteristiche farmacocinetiche

delle diverse formulazioni di L-dopa

Caratteristiche farmacocinetiche

delle diverse formulazioni di L-dopa

L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99

L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99

L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70

L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60

L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99

Inibitori della dopadecarbossilasii

Benserazide 60 <2 n.d. n.d.Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d.

L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99

L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99

L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70

L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60

L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99

Inibitori della dopadecarbossilasii

Benserazide 60 <2 n.d. n.d.Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d.

Tmax: tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica;

T1/2: emivita plasmatica

FarmacoTmax (min)

T1/2 (ore)

Leg. proteine

(%)

Biodisponibilità (%)

% d

ei p

azi

en

ti

Hoehn, 1983

NON-TRATTATI

LEVODOPA

Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-

levodopa

Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-

levodopa

SHORT DURATION RESPONSE:

•Miglioramento dei sintomi che dura minuti o ore; si manifesta dopo una singola somministrazione di L-Dopa, in

fase con le concentrazioni plasmatiche del farmaco.

•Prevale nelle fasi avanzate di malattia

LONG DURATION RESPONSE:

•Si manifesta dopo giorni o settimane di trattamento con L-Dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco

•Prevale nelle fasi iniziali di malattia

Levodopa: FarmacodinamicaLevodopa: Farmacodinamica

Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46: 231-239 Nutt JG Ann. Neurol. 39: 561-573 Zappia M et al. Neurology 1999; 52: 763-767

0

20

40

60

80

100

120

140 A (250mg/24h)B (250mg/ 8h)C (125mg/ 8h)

* p < 0.05

LDR %

Zappia et al Neurology 2000

Impiego della L-dopa

Importanza della singola dose per la LDR

Impiego della L-dopa

Importanza della singola dose per la LDR

SVANTAGGISVANTAGGISVANTAGGISVANTAGGI

USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON

USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON

• Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza.

• Non arresta la progressione della malattia.

• Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico.

• Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica.

• Sviluppo di complicanze motorie.

• Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza.

• Non arresta la progressione della malattia.

• Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico.

• Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica.

• Sviluppo di complicanze motorie.

0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300

Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti)

3

2

1

Levodopa ( g ml)

Discinesie

off off off

Discinesie Discinesie

on on on

Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7

Effetto della progressione della malattia sulla

finestra terapeutica della L-dopa

Effetto della progressione della malattia sulla

finestra terapeutica della L-dopa

Jenner P Neurology 2003

Risposta acuta alla levodopa nella scimmia

trattata con MPTP

Risposta acuta alla levodopa nella scimmia

trattata con MPTP

Jenner P Neurology 2003la somministrazione di due dosi (--) determinadiscinesie più rapidamente della singola dose --

Crescente incidenza delle discinesie

nella scimmia lesionata con MPTP

dopo inizio terapia con levodopa

Crescente incidenza delle discinesie

nella scimmia lesionata con MPTP

dopo inizio terapia con levodopa

Duvoisin Neurology 1974

Discinesie e FluttuazioniDiscinesie e Fluttuazioni

• Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967

• Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti– 1 mese 20%

– 2 mesi 39%

– 3 mesi 46%

– 6 mesi 53%

– 9 mesi 67%

– 12 mesi 81%

• Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967

• Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti– 1 mese 20%

– 2 mesi 39%

– 3 mesi 46%

– 6 mesi 53%

– 9 mesi 67%

– 12 mesi 81%

Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001

Discinesie e FluttuazioniDiscinesie e Fluttuazioni

Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con

levodopa

Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con

levodopa

• Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie

• Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa

• Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off

• La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile

• Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie

• Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa

• Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off

• La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile

Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S, 1992

Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua

Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua

• L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie

• Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina)

• Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie

• L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie

• Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina)

• Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie

Block et al, 1997.

Levodopa a rilascio modificatoLevodopa a rilascio modificato

FIRST Study

• 618 PD patients, levodopa naive:

– 306 carbidopa/levodopa IR

– 312 carbidopa/levodopa CR

• Double-blind, randomized, parallel study

• 5 years treatment

• Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations

FIRST Study

• 618 PD patients, levodopa naive:

– 306 carbidopa/levodopa IR

– 312 carbidopa/levodopa CR

• Double-blind, randomized, parallel study

• 5 years treatment

• Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations

IPOTESI: Formulazioni di levodopa a rilascio modificato,se iniziate all’inizio, potrebbero ridurre

il rischio di complicazioni motorie

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

CR

IR

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

CR

IR

Block et al. 1997Block et al. 1997

MonthsMonthsMonthsMonths

Per

cen

t (%

)Non ci sono differenze nel rischio di

complicanze motorie tra levodopa standard e levodopa a rilascio

modificato

Non ci sono differenze nel rischio di complicanze motorie tra levodopa

standard e levodopa a rilascio modificato

• Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years

• After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire

• Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years

• After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire

Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie

Barone Neurology 2003

Prevenzione delle complicanze motorie

Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale

Prevenzione delle complicanze motorie

Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale

Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy

----------------------------------------------------------------------------------------------------

Prolonged levodopa absorption

Levodopa/carbidopa CR 5 Failure

Levodopa/benserazide HBS 5 Failure

COMT inhibition Entacapone - To be tested

Tolcapone Trial interrupted To be tested

MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure

Levodopa + dopamine agonist

Levodopa + bromocriptine 5 Effective

Direct dopamine-receptor stimulation

Pramipexole 2–4 Effective

Ropinirole 5 Effective

Cabergoline 3–5 Effective

Pergolide 3 Effective

Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy

----------------------------------------------------------------------------------------------------

Prolonged levodopa absorption

Levodopa/carbidopa CR 5 Failure

Levodopa/benserazide HBS 5 Failure

COMT inhibition Entacapone - To be tested

Tolcapone Trial interrupted To be tested

MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure

Levodopa + dopamine agonist

Levodopa + bromocriptine 5 Effective

Direct dopamine-receptor stimulation

Pramipexole 2–4 Effective

Ropinirole 5 Effective

Cabergoline 3–5 Effective

Pergolide 3 Effective

Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici

Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici

DA

Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro

Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro

Trattamento iniziale con dopamino agonisti

Riducono il rischio di complicazioni motorie

Danno benefici clinici simili alla levodopa

Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile

Trattamento iniziale con dopamino agonisti

Riducono il rischio di complicazioni motorie

Danno benefici clinici simili alla levodopa

Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile

Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia

Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia

Add-on a levodopa

Monoterapia prima della levodopa

Terapia iniziale con benefici a lungo termine


Neuroprotezione

Add-on a levodopa

Monoterapia prima della levodopa



Neuroprotezione

Dopamino agonistiDopamino agonisti

• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina

• Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia.

• Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa

• Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina

• Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia.

• Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa

• Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza

Dopamino Agonisti: Dosi medie

Dopamino Agonisti: Dosi medie

Ergolinici:

- Bromocriptina 7,5-15 mg

- Pergolide 2-3 mg

- Cabergolina 3-4 mg

Non Ergolinici:

- Pramipexolo 1,5-3 mg

- Ropinirolo 6-12 mg

Ergolinici:

- Bromocriptina 7,5-15 mg

- Pergolide 2-3 mg

- Cabergolina 3-4 mg

Non Ergolinici:

- Pramipexolo 1,5-3 mg

- Ropinirolo 6-12 mg

Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti

Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti

Ergolinici:

- Pergolide 1 mg

- Cabergolina 1,5 mg

Non Ergolinici:

- Pramipexolo 1 mg

- Ropinirolo 5 mg

Ergolinici:

- Pergolide 1 mg

- Cabergolina 1,5 mg

Non Ergolinici:

- Pramipexolo 1 mg

- Ropinirolo 5 mg

Study DurationMean Dose

Levodopa

Motor Complication

MotorComplicatio

nFrequency

L-Dopa vs ropiniroloRascol, 2000L-Dopa vs cabergolinaRinne, 1998L-Dopa vs pramipexoloPSG, 2000

5 years

5 years

2 years

CAB: 432 mgL-DOPA: 784 mg

Dyskinesia

Dyskinesia orMotor Fluctuation

Dyskinesia orMotor fluctuation

L-DOPA: 45%ROP: 20%

L-DOPA: 34%CAB: 22%

L-DOPA: 51%PPX: 28%

ROP: 427 mgL-DOPA: 753 mg

PPX: 264 mgL-DOPA: 509 mg

Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il

rischio di complicazioni motorie

Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il

rischio di complicazioni motorie

• Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications

• Increasing doses of levodopa over extended periods resultsin higher frequency of motor complications

• Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications

• Increasing doses of levodopa over extended periods resultsin higher frequency of motor complications

Bracco et al Drugs 2004

Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni

Rischio di sviluppare complicanze motorie


Rischio di sviluppare discinesie

Bracco et al Drugs 2004

At least 1 motorcomplication

At least 1 motorcomplication

End-of-dosefailure

End-of-dosefailure

DyskinesiasDyskinesias Unpredictablefluctuations

Unpredictablefluctuations

Perc

en

t of

Pati

en

tsP

erc

en

t of

Pati

en

tsCabergolina Studio a 5 anniCabergolina Studio a 5 anni

Comparsa di complicanze motorie

Bracco et al. Drugs in press

Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni% Pazienti con miglioramento clinico


UPDRS-IIADL

UPDRS-IIIMotoria



P < .0001

Levodopa

Pramipexole

Probability of Developing Major Motor Complications

Days From Randomization

CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa

CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa

% o

f P

ati

en

ts

Tempo all’esordio di discinesie (UPDRS Part IV A )

Tempo all’esordio di discinesie (UPDRS Part IV A )

P = 0.0040.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Pergolide (N=147)Levodopa (N=146)

Time (months)

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

ncti

on

Oertel et al. (abstr) Mov Disorder 2000

Effetti sulle Discinesie: Risultati

Effetti sulle Discinesie: Risultati

0102030405060708090

100

CALM-PD Cabaser 09 Requip 056

% o

f P

ati

en

ts

LevodopaPramipexoleCabergolineRopinirole

*Monotherapy.

31

10

46

1.3* 14*

9 21

36*

20

5*

0

10

20

30

40

50

60

CALM-PD Cabaser 09 Pelmopet

0

10

20

30

40

50

60

CALM-PD Cabaser 09 Pelmopet

% o

f P

ati

en

ts%

of

Pati

en

ts

LevodopaLevodopa PramipexolePramipexole CabergolineCabergoline PergolidePergolide

5 years5 years2 years2 years 3 years3 years

Dopamino Agonisti Complicazioni motorie

Dopamino Agonisti Complicazioni motorie

Dopamino agonisti e neuroprotezione

Dopamino agonisti e neuroprotezione

Merek et al JAMA 2002

Progressive loss of Striatal DAT

measured by ß-CIT Uptake

Merek et al JAMA 2002

-30

-20

-10

0

10

0 10 20 30 40 50

Levodopa

Pramipexole

CALM-PD Neuroprotezione

CALM-PD Neuroprotezione

% Change in Striatal ß-CIT Uptake from Baseline

Ropinirolo Levodopa

N Pazienti 68/93 54/93

% Discinesie 3,3 25,3

% Riduzione FDOPA uptake nel Putamen

- 13,43

- 20,28

REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale

REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale

% Cambiamento nella captazione della

Fluorodopa/PET

Whone et al. Ann Neurol 2003

StudyStudy DurationDurationNo. PatientsNo. PatientsAssigned toAssigned to

AgonistAgonist

Patients CompletingPatients CompletingStudy on DopamineStudy on Dopamine

Agonist Monotherapy (%)Agonist Monotherapy (%)

Patients RequiringPatients Requiring

LevodopaLevodopa

SupplementationSupplementation

L- Dopa vs ROPL- Dopa vs ROPRascol, 2000Rascol, 2000.. 5 years5 years 179179 29/179 (16%)29/179 (16%) ROP = 56/179 (31%)ROP = 56/179 (31%)

L-Dopa = 16/89 (18%)L-Dopa = 16/89 (18%)

L- Dopa vs CABL- Dopa vs CABRinne, 1998Rinne, 1998.. 5 years5 years 211211 76/211 (36%)76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%)CAB = 135/211 (64%)

L-Dopa = 98/208 (47%)L-Dopa = 98/208 (47%)

L- Dopa vs PPXL- Dopa vs PPXPSG, 2000PSG, 2000..

2 years2 years 151151 48/151 (32%)48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%)PPX = 80/151 (53%)

L-Dopa = 58/158 (39%)L-Dopa = 58/158 (39%)

(Requip 056)(Requip 056)

(Cabaser 09)(Cabaser 09)

(CALM-PD)(CALM-PD)

Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento

precoce con dopamino agonista

Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento

precoce con dopamino agonista

Dopamino agonistiConclusioni

Dopamino agonistiConclusioni

• Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita)

• Riducono il rischio di fluttuazioni motorie

• Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente

• Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita)

• Riducono il rischio di fluttuazioni motorie

• Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente

Come e quando iniziare il trattamento

nel paziente con M. di Parkinson

Come e quando iniziare il trattamento

nel paziente con M. di Parkinson

• Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti

• I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti all’inizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie

• La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)

• Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti

• I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti all’inizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie

• La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)

Linee guida per il trattamento della MdP:Neurological Science 2002 Suppl. 23

TERAPIA DELLA FASE INIZIALETERAPIA DELLA FASE INIZIALE

FATTORI CHIAVE:

- Condizioni cognitive

- Età del paziente

- Richiesta funzionale

FATTORI CHIAVE:

- Condizioni cognitive

- Età del paziente

- Richiesta funzionale

Malattia di ParkinsonTerapia della fase avanzata

Strategie terapeutiche

si

no

si

no

si

si no

DA-agonista * L-Dopa #

Stabilizzato

Età

Richiesta funzionale

non avanzata

elevata

avanzata

non elevata

risposta soddisfacente risposta soddisfacente

risposta soddisfacente

Stabilizzato

Stabilizzato

Stabilizzato

AssociazioneDA-agonista / L-Dopa

Dubbio diagnostico

IncrementoL-Dopa

risposta soddisfacente

* Dose minima efficace / massima consentita# Dose minima efficace / massimo 600 mg

Scelta della terapia inizialeScelta della terapia iniziale

Complicanze motorie

Complicanze non motorie e comorbidità

Fluttuazioni Motorie

Movimenti involontari

Complicanze psichiche

Disturbi del sonno

Disautonomie

Altre

Malattia di Parkinson in fase avanzata

Malattia di Parkinson in fase avanzata

Linee guida per il trattamento della MdP:Neurological Science 2002 Suppl. 23

M di Parkinson avanzataM di Parkinson avanzata

• L’aggiunta di dopamino agonista in

pazienti in monoterapia con levodopa

consente di:

– Ridurre i dosaggi di levodopa

– Ridurre le ore di off diurno e notturno

– Migliorare la qualità di vita

• L’aggiunta di dopamino agonista in

pazienti in monoterapia con levodopa

consente di:

– Ridurre i dosaggi di levodopa

– Ridurre le ore di off diurno e notturno

– Migliorare la qualità di vita

Hughes AJ et al, 1993

Pollak P et al, 1993

Poewe W et al, 1993

Stocchi F et al, 1993

Colosimo C et al, 1993

Ruggieri S et al, 1996

Frankel JP et al, 1990

Stibe CMH et al, 1988

Gancher ST et al, 1995


Steiger MJ et al, 1992

Colzi A et al, 1997


Chaudhuri K et al, 1988

L’infusione sottocutanea di apomorfina

L’infusione sottocutanea di apomorfina

-87%

-67%

-70%

-68%

-82%

-58%

-62%

-54,5%

-53%

-50%

-55%

-58%

-62%

-59%

-38%

-53%

-52%

-61%

-40%

-19.5%

-22%

-41%

-20%

-41%

-78%

-53%

+16%

“OFF” (hours, % variation)

Dose of L-DOPA (% variation)

Progressive reduction

Effetto dell’aggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni

motorie

Effetto dell’aggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni

motorie

Levodopa standard + rilascio modificato

Aggiunta pramipexolo fino a 0,7 x 4 + levodopa

Studi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzata

Pramipexolo come add-onPramipexolo come add-on

StudioStudio

010 010

(vs placebo)(vs placebo)

036036

(vs. bromocriptina (vs. bromocriptina e placebo)e placebo)

PubblicazionePubblicazione

Neurology,Neurology, 19971997

Neurology,Neurology, 19971997

No. PazientiNo. Pazienti

360360

246246

Pramipexolo come add-on nella MP avanzata


• Multicenter, double-blind,placebo-controlled, parallel-group

• Primary end points– UPDRS parts II and III

• Secondary end points– Mean % “off” time

– Mean severity “off” time

– Levodopa dose reduction

– Parkinson Dyskinesia Scale

• Multicenter, double-blind,placebo-controlled, parallel-group

• Primary end points– UPDRS parts II and III

• Secondary end points– Mean % “off” time

– Mean severity “off” time

– Levodopa dose reduction

– Parkinson Dyskinesia Scale

Studio 010: MetodiStudio 010: MetodiStudio 010: MetodiStudio 010: Metodi



Placebo Pramipexole

No. entered 178 181No. completed 140 ((78.2%78.2%)) 151 ((83.4%)83.4%)

PD worse 9 ((5.0%5.0%)) 3 ((1.7%1.7%))

Adverse event 18 ((10.1%10.1%)) 21 ((11.6%11.6%))

No efficacy 0 0

Protocol violation 0 1 ((0.6%0.6%))

Lost to F/U 2 ((1.1%1.1%)) 0Withdrew consent 3 ((1.7%1.7%)) 4 ((2.2%2.2%))

Placebo Pramipexole

No. entered 178 181No. completed 140 ((78.2%78.2%)) 151 ((83.4%)83.4%)

PD worse 9 ((5.0%5.0%)) 3 ((1.7%1.7%))

Adverse event 18 ((10.1%10.1%)) 21 ((11.6%11.6%))

No efficacy 0 0

Protocol violation 0 1 ((0.6%0.6%))

Lost to F/U 2 ((1.1%1.1%)) 0Withdrew consent 3 ((1.7%1.7%)) 4 ((2.2%2.2%))

Studio 010: RisultatiStudio 010: RisultatiStudio 010: RisultatiStudio 010: Risultati



0

5

10

15

20

25

2 3 4 5 6 7 8 9 11 13 15 16 18 ⁄

PramipexolePlacebo

Visit Number

UP

DR

S P

art

III

Mean

S

core

Weekly VisitsMonthly Visits

** * * * ***

* p<=0.05

** p<=0.01

Studio 010: UPDRS Part III-- Score motorio



0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2 3 4 5 6 7 8 9 11 13 15 16 18

Pramipexole

Placebo

Visit Number

Mean

% “

off

”

Tim

e

Weekly Visits Monthly Visits

Studio 010: % tempo in off giornaliero



• Pramipexolo superiore a placebo:

- UPDRS II – III

- Ridotto “off” time

- Ridotta gravità dei periodi di “off”

- Ridotte dosi di levodopa

• Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni

• Pramipexolo superiore a placebo:

- UPDRS II – III

- Ridotto “off” time

- Ridotta gravità dei periodi di “off”

- Ridotte dosi di levodopa

• Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni

Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010



• Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo

• Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo

Studio 036: MetodiStudio 036: MetodiStudio 036: MetodiStudio 036: Metodi

7979 8484 8383

246246

48 48 ((61%61%))

31 31 ((39%39%))

55 55 ((66%66%))

29 29 ((34%34%))

53 53 ((64%64%))

30 30 ((36%36%))

156 156 ((63%63%))

90 90 ((37%37%))

62.962.9 6161.5.5 63.763.7 62.762.7

Number ofNumber ofPatientsPatients

Sex (%)Sex (%)

MaleMale

FemaleFemale

Age (years)Age (years) (mean)(mean)

PPD duration (y)D duration (y) (median)(median) 66 7.17.1 7.67.6 77

PramipexolePramipexole BromocriptineBromocriptine TotalTotalPlaceboPlacebo



Studio 036: PopolazioneStudio 036: PopolazioneStudio 036: PopolazioneStudio 036: Popolazione



Pramipexole Bromocriptine Placebo

Number of Patients 79 84 83

Median change from

baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0

Median change from

baseline (%) -34.88 -23.83 -5.71

p value compared

with placebo 0.0006 0.0113


Number of Patients 79 84 83

Median change from

baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0

Median change from

baseline (%) -34.88 -23.83 -5.71

p value compared

with placebo 0.0006 0.0113

Studio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor Score

15

20

25

30

35

40

45

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Study Week


% ore off



Studio 036: % tempo in off medio settimanale



A) End point primario

• Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo

• Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina

A) End point primario

• Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo

• Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina

Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036

Dopamino agonisti nella MP avanzata

Dopamino agonisti nella MP avanzata

• Come per pramipexolo l’aggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa

• La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni

• L’effetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo

• Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua

• Come per pramipexolo l’aggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa

• La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni

• L’effetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo

• Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua

Considerazioni FinaliConsiderazioni FinaliConsiderazioni FinaliConsiderazioni Finali



B) End Point secondario = Tempo in “Off”

• Pramipexolo riduce significativamente l’“off” time, e determina un incremento medio dell’”on” di 2.5 ore al giorno

• Nessun cambiamento significativo con bromocriptina

• L’effetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane)

• L’effetto di pramipexolo è conservato per l’intero periodo (al contrario di bromocriptina)

B) End Point secondario = Tempo in “Off”

• Pramipexolo riduce significativamente l’“off” time, e determina un incremento medio dell’”on” di 2.5 ore al giorno

• Nessun cambiamento significativo con bromocriptina

• L’effetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane)

• L’effetto di pramipexolo è conservato per l’intero periodo (al contrario di bromocriptina)

Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036

Malattia di ParkinsonComplicanze non-motorie

DepressioneAnsia / agitazione /attacchi di panicoDisturbi psicoticiDisturbi cognitivocomportamentali

Insonnia

Sonnolenza diurna

RLLS/PMLs

Disturbi comportamentalidella fase REM / incubi

Nicturia

Acinesia notturna

Disturbi del sonno

Ipotensioneortostatica

Disturbi gastrointestinali

Disturbi urologici

Disturbi respiratori

Cadute

Dolori e disestesie

Interventi chirurgici

Complicanze non motorie e comorbilità

Complicanze psichiche Disautonomie

Altre

Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non

motorie e comorbilità

Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non

motorie e comorbilità

Linee guida tratt della MdP:Neurol Science 2002 Suppl. 23

Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson


Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno

• Pazienti in fase iniziale– Difficoltà ad addommentarsi

– Risveglio precoce al mattino

• Pazienti in fase moderata-grave– Acinesia notturna

– Frammentazione del sonno

– Distonia e Crampi dolorosi

– Nicturia

Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno

• Pazienti in fase iniziale– Difficoltà ad addommentarsi

– Risveglio precoce al mattino

• Pazienti in fase moderata-grave– Acinesia notturna

– Frammentazione del sonno

– Distonia e Crampi dolorosi

– Nicturia

• Cause:

– Peggioramento dei sintomi parkinsoniani

durante la notte quando i pazienti non

assumono la terapia

– Difficoltà respiratorie

– Progressione della malattia

– Presenza di disturbi della fase REM (RBD)

– Età

• Cause:

– Peggioramento dei sintomi parkinsoniani

durante la notte quando i pazienti non

assumono la terapia

– Difficoltà respiratorie

– Progressione della malattia

– Presenza di disturbi della fase REM (RBD)

– Età



Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635

MP

C

Parkinson’s disease Sleep Scale nei pazienti con MP e

nei controlli

Parkinson’s disease Sleep Scale nei pazienti con MP e

nei controlli

http://jnnp.bmjjournals.com/content/vol73/issue6/images/large/jn02473.f4.jpeg

Parkinson’s disease Sleep Scale


Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

items

sco

re

baselineweek 1

Malattia di Parkinson


Progetto Morpheus (interim analisis)



30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

ITEMS

SC

OR

E

cases baseline

week 1

controls baseline

week 1





EPWORTH SLEEPINESS SCALEEPWORTH SLEEPINESS SCALE

• Sitting and reading• Watching TV• Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) • As a passenger in a car for an hour without a break • Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit• Sitting and talking to someone • Sitting quietly after a lunch without alcohol • In a car, while stopped for a few minutes in traffic

Score 0 = no chance of dozing1 = slight chance of dozing

2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing

• Sitting and reading• Watching TV• Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) • As a passenger in a car for an hour without a break • Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit• Sitting and talking to someone • Sitting quietly after a lunch without alcohol • In a car, while stopped for a few minutes in traffic

Score 0 = no chance of dozing1 = slight chance of dozing

2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing



0

10

20

30

40

50

60

70

Difficoltà aprendere sonno

Frammentazionedel sonno

Durata<6 ore Parasonnie

Gruppo controllo

Pazienti Parkinsoniani

0

10

20

30

40

50

60

70

Difficoltà aprendere sonno

Frammentazionedel sonno

Durata<6 ore Parasonnie

Gruppo controllo

Pazienti Parkinsoniani

% pazienti

Rubio P et al, Rev Neurol 23 (120),1995

L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con

disturbi del sonnoRisultati

L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con

disturbi del sonnoRisultati

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

BasalPlacebo

L-dopa/Carbidopa CR

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

BasalPlacebo

L-dopa/Carbidopa CR

Stocchi et al: J Neurol 1998-245 (Suppl 1): S15-S18

* P<0,01

*

On

Off

On

OffOff

On

Baseline Treatment

5

10

15

20

25

30

2,3 points/13%

MODAC Study:Cabergoline Versus Pergolide -

Motor Function During “On” and “Off” Hours*

MODAC Study:Cabergoline Versus Pergolide -

Motor Function During “On” and “Off” Hours*

UPDRS IIImotor scores

Cabergoline*

Pergolide *

* Blinded, primary endpoint. Adapted from Ulm. G., et al. Akt Neurologie,1999

Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada:

Nocturnal Disabilities

Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada:

Nocturnal Disabilities

1

7

6

4

32

8

9

10

5

0,5

1.5

2.5

3.0

3.5

4.0

2.0

1.0

Noctural “off” periods/akinesia Changes in painful dyskinesias/dystonia

* p< .05.Adapted from Chaudhurl KR, et al. Eur J Neurol 1999,6 (suppl 5)

Hou

rs

Mod

ified

Kin

g’s

Col

lege

Hos

pita

l P

arki

nson

’s D

isea

se R

atin

g S

cale

Pre-cabergoline (n=25)

Cabergoline (n=25)

Pre-controlled-release levodopa (n=15)

Controlled-release levodopa (n=15)

* *

StudyStudy DurationDuration No. PatientsNo. PatientsAssigned toAssigned to

AgonistAgonist

Patients CompletingPatients CompletingStudy on DopamineStudy on Dopamine

Agonist MonotherapyAgonist Monotherapy

Patients RequiringPatients RequiringLevodopaLevodopa

(%) (%) SupplementationSupplementation

L- Dopa vs ROPL- Dopa vs ROPRascol, 2000.Rascol, 2000. 5 years5 years 179179 29/179 (16%)29/179 (16%) ROP = 56/179 (31%)ROP = 56/179 (31%)

L-Dopa = 16/89 (18%)L-Dopa = 16/89 (18%)

L- Dopa vs CABL- Dopa vs CABRinne, 1998Rinne, 1998.. 5 years5 years 211211 76/211 (36%)76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%)CAB = 135/211 (64%)

L-Dopa = 98/208 (47%)L-Dopa = 98/208 (47%)

L- Dopa vs PPXL- Dopa vs PPXPSG, 2000.PSG, 2000.

2 years2 years 151151 48/151 (32%)48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%)PPX = 80/151 (53%)

L-Dopa = 58/158 (39%)L-Dopa = 58/158 (39%)

(Requip 056)(Requip 056)

(Cabaser 09)(Cabaser 09)

(CALM-PD)(CALM-PD)

Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30 Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938

Levodopa Supplementation in

Early PD Patients With Dopamine Agonist

Monotherapy

Levodopa Supplementation in

Early PD Patients With Dopamine Agonist

Monotherapy

DA Studies to PreventMotor Complications:

Key Adverse Effects (%)

DA Studies to PreventMotor Complications:

Key Adverse Effects (%)

CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet

Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa

Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4 32.2 40 20

Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5* 28.4* 3 0

Hallucination 9.3 3.3 17 6 4.3 4.8 10 5

CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet

Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa

Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4 32.2 40 20

Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5* 28.4* 3 0

Hallucination 9.3 3.3 17 6 4.3 4.8 10 5

*Includes sleep disorders and insomnia.

Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938Oertel et al. Mov Disord 2000 Suppl 2

Depressione Malattia di Parkinson

Depressione Malattia di Parkinson

• La depressione è il disturbo psichico più

comunemente associato alla M. di

Parkinson: la frequenza media di

incidenza è pari al 40% (range 4-70%)

(Cummings

1992)

• La depressione è il disturbo psichico più

comunemente associato alla M. di

Parkinson: la frequenza media di

incidenza è pari al 40% (range 4-70%)

(Cummings

1992)

ASSOCIATIVESKELETO-MOTOR

OCULO-MOTOR

Alexander et al Prog Brain Res 1990

Il sistema extrapirimidale

Il sistema extrapirimidale

Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6)

e dizigoti (9) di MP

Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6)

e dizigoti (9) di MPMZ DZ Controls p

Value

Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12

Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55

Achievement orientation 3.2* 5.1 5.8 0.003

Inhibitedness 5.3 5.8* 3.8 0.049

Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58

Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02

Somatic complaints 5.1* 4.4 3.0 0.005

Health concern 4.1* 4.4* 6.1 0.002

Frankness 3.8 5.2* 3.9 0.04

Extraversion 3.6* 4.5 6.2 0.006

Emotionally 4.8 5.4* 3.4 0.007

Depression 11.2 10.8* 4.9 0.009

State of health 17.3 19.1* 7.5 0.01

MZ DZ Controls p Value

Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12

Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55

Achievement orientation 3.2* 5.1 5.8 0.003

Inhibitedness 5.3 5.8* 3.8 0.049

Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58

Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02

Somatic complaints 5.1* 4.4 3.0 0.005

Health concern 4.1* 4.4* 6.1 0.002

Frankness 3.8 5.2* 3.9 0.04

Extraversion 3.6* 4.5 6.2 0.006

Emotionally 4.8 5.4* 3.4 0.007

Depression 11.2 10.8* 4.9 0.009

State of health 17.3 19.1* 7.5 0.01Heberlein JNNP 1998

Chaudhuri Neurology 2003

Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione

nella MP

Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione

nella MP

Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson:

miglioramento della BDI senza variazioni significative alla

UPDRS

Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson:

miglioramento della BDI senza variazioni significative alla

UPDRS

0

10

20

30

40

50

BDI UPDRS0

10

20

30

40

50

BDI UPDRS

p = 0,03

RA Hauser e TA Zesiewicz, 1997

SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina

SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina

Ki (nM)

C Boden-Watson e E. Richelson, 1993

Demenza e Malattia di Parkinson

Demenza e Malattia di Parkinson

• La demenza rappresenta una delle

complicanze piu’ frequenti della MP

• Prima menzione da parte di Frederich

Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati

54 erano dementi (77%)

• Nell’epoca post-levodopa l’incidenza

varia tra il 10% e il 40%

• La demenza rappresenta una delle

complicanze piu’ frequenti della MP

• Prima menzione da parte di Frederich

Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati

54 erano dementi (77%)

• Nell’epoca post-levodopa l’incidenza

varia tra il 10% e il 40%

Rischio di Demenza nella MP

Rischio di Demenza nella MP

• Studio longitudinale caso-controllo:– 130 pazienti non dementi con MP

4 anni follow up

– 43 avevano sviluppato demenza (33%)

• Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo

• Fattori di rischio:• Età

• Gravità del disturbo motorio

• MMSE < 29 a basale

• Studio longitudinale caso-controllo:– 130 pazienti non dementi con MP

4 anni follow up

– 43 avevano sviluppato demenza (33%)

• Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo

• Fattori di rischio:• Età

• Gravità del disturbo motorio

• MMSE < 29 a basaleAarsland D Neurology 2001

Parkinson ed AlzheimerRealta’ clinica

Parkinson ed AlzheimerRealta’ clinica

MP MP +demenza

variante AD +corpi di Lewy

AD

Galvin JE Arch Neurol 2001

DLBdeficit memoria

deficit motorio

disturbo comportamentale

allucinazionivisive

disturbo comportamentale

allucinazionivisive

RivastigminaDemenza con corpi di Lewy

RivastigminaDemenza con corpi di Lewy

Variazione media NPI score vs basaleVariazione media NPI score vs basale

* P < 0.05

McKeith et al., Lancet , 2000

Miglioramento

Feldman H Neurology 2001

Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI)

Miglioramento in pazienticon Alzheimer medio-grave

Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI)

Miglioramento in pazienticon Alzheimer medio-grave

DonepezilDemenza con corpi di Lewy


Variazione media MiniMental score

Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003

Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003



Variazione media NPI

malattia di parkinson basi generali della malattia

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