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Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est Grosseto Donne in Neuroscienze 2018 Siena 12 maggio 2018

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Page 1: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

Terapia della malattia di Parkinson

Roberto Marconi UOC di Neurologia

Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto

Donne in Neuroscienze 2018 Siena 12 maggio 2018

Page 2: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

Perdita di dopamina

striatale identificata

nella MP (a)

Introdotti inibitori

DDC†

Marcato beneficio con alte dosi

orali di levodopa (b)

Introduzione di formulazioni di

levodopa controlled-release

Introdotti inibitori

COMT‡

1960 1990 1980 1970

Evoluzione della terapia per la M. di Parkinson “Levodopa Story”

a) Ehringer et al 1960

b) Cotzias et al 1967

†Dopa decarbossilasi

‡Catecol-O-metil transferasi

Inibitori

MAOb

Introdotti DA agonisti

G. Cotzias

A. Carlsson

O. Hornykiewcz

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Levels of recommendation for the treatment of early PD

Therapeutic interventions Symptomatic control of parkinsonism Prevention of motor complications

• Levodopa Effective (level A) Not applicable

• Levodopa CR Effective (level A) Ineffective (level A)

• Apomorphine Not used Not used

• Bromocriptine Effective (level B) Effective (level B)

• Cabergoline Effective (level B) Effective (level A)

• Dihydroergocryptine Effective (level A) No recommendation

• Lisuride Effective (level B) Effective (level C)

• Pergolide Effective (level A) Effective (level B)

• Piribedil Effective (level C) No recommendation

• Pramipexole Effective (level A) Effective (level A)

• Pramipexole CR Effective (level A) Not available

• Ropinirole Effective (level A) Effective (level A)

• Ropinirole CR Effective (level A) No recommendation

• Rotigotine Effective (level A) No recommendation

Ferreira J. J. et al European Journal of Neurology 2013, 20: 5–15

Page 4: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

Levels of recommendation for the treatment of early PD

Therapeutic interventions Symptomatic control of parkinsonism Prevention of motor complications

• Selegiline Effective (level A) Ineffective (level A)

• Rasagiline Effective (level A) No recommendation

• Entacapone No recommendation Ineffective (level A)

• Tolcapone No recommendation No recommendation

• Amantadine Effective (level B) No recommendation

• Anticholinergics Effective (level B) No recommendation

• Rehabilitation No recommendation No recommendation

• Surgery Not used Not used

Ferreira J. J. et al European Journal of Neurology 2013, 20: 5–15

Page 5: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

Treatment-naïve PD patients have significantly worse

QoL than those receiving treatment

Monotherapy with

any anti-PD drug

Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465

Treatment-naïve

patients

De

terio

ratio

n

Baseline 9 18

0

Follow-up period (months)

10

20

30

40

50

60

PD

Q-3

9 s

ingle

index

PD-LIFE: multi-centre prospective audit-based study, on-going, N=198

To treat or not to treat?

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Obiettivi del trattamento iniziale

della malattia di Parkinson

• Gravità della malattia

- grado di alterazione funzionale

- impatto sulla qualità della vita

• Età della persona con Parkinson

- comorbidità

- rischio di effetti collaterali acuti

- rischio di complicazioni a lungo termine

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Trattamento della Malattia di Parkinson iniziale

Diagnosi di MP

SI

NO

Considerare grado di disabilità e caratteristiche del paziente

Trattamento indicato

Disabilità moderata/grave Età 70-75 anni con

comorbilità o declino cognitivo

Disabilità motoria lieve

senza declino cognitivo

Disabilità motoria lieve/moderata

senza declino cognitivo

Inibitori MAO b Agonisti diretti della DA Levodopa

Mod Schapira 2007

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TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA M. DI PARKINSON: UN GIOCO A 3

L-DOPA DOPAMINO AGONISTI

I-MAO-B

Pramipexolo IR e ER

Ropinirolo IR e ER

Rotigotina

Cabergolina

Pergolide

Apomorfina

IR(±ICOMT)

CR

Rasagilina

Selegilina

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Monoterapia con

Dopamino Agonisti

Percentuale di soggetti in monoterapia con ropinirolo (056)

88

69

56

45

34

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

Anni

Perc

entu

ale

86 125

126 143

62 111

45 101

29 85

(Rascol, NEJM, 2000)

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REAL-PET

• differenza significativa in favore di L-dopa 95% CI (3.54, 9.14)

0

5

10

15

20

25

30

35

0 24 48 72 96

Pu

nte

ggio

mo

tori

o m

edio

(2

SE )

(0

–10

4)

Ropinirolo

L-dopa

91 82 79 71 69 L-dopa

92 83 75 70 68 Ropinirolo

Settimane

Variazione nel punteggio motorio UPDRS

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ELLDOPA

Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

-2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46

Week

Ch

an

ge

in

to

tal sco

re (

un

its)

Baseline Withdrawal of

study drug

Placebo

Levodopa 150 mg/day

Levodopa 300 mg/day

Levodopa 600 mg/day

Page 12: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

12

Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498 – 2508 Fahn & Parkinson Study Group. J Neurol 2005; 252(Suppl 4): IV/37

ELLDOPA: complicanze motorie in pazienti con MP iniziale dopo 9 mesi – n° (% pazienti)

Placebo

n = 90

150 mg/die

n = 92

300 mg/die

n = 88

600 mg/die

n = 91 P

Discinesie 3 (3.3) 3 (3.3) 2 (2.3) 15 (16.5) < 0,001

Wearing off 12 (3.3) 15 (16.3) 16 (18.2) 27 (29.7) 0,06

Levodopa

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PROFILI CLINICO-GENOMICI DI RISCHIO PER DISCINESIE NELLA MALATTIA DI PARKINSON

PROTEZIONE RISCHIO

PROTEZIONE RISCHIO PROTEZIONE RISCHIO

SESSO MASCHILE SESSO FEMMINILE

•Esordio precoce

•Dose Levodopa

•Peso <61 kg

•Genotipo 13,14+

•Esordio precoce

?

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Evoluzione della M. Parkinson

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Siti d’azione di safinamide per il trattamento di sintomi motori nella MP

Safinamide represents the unique option for dopaminergic and non

dopaminergic treatment in PD

SAFINAMIDE

DOPAMINERGIC TERMINAL

GLUTAMATERGIC TERMINAL

GABAERGIC TERMINAL

Na+ CHANNELS

SAFINAMIDE

Ca++ CHANNELS

MAO-B

MSN = Medium Spiny Neurons

Reichmann H. et al; European Neurological Review, 2015;10(2):182–8

Multiple pharmacological systems are

affected by safinamide, involving:

Non dopaminergic targets

Sodium channels blockade Calcium channels modulation Overactive Glutamate release

inhibition

Dopaminergic targets

Monoamine oxidase B (MAO-B)

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Placebo

Safinamide 50 mg/d

Safinamide 100 mg/d

Placebo

Safinamide 50 mg/d

Safinamide 100 mg/d

Study 016

Primary endpoint

ON - time

6 months

669 patients

18 months

544 patients

Study 018

Primary endpoint

Dyskinesia Rating Scale (DRS)

Op

en

L

ab

el

Exte

nsio

n L - dopa

stabilisatio

n phase

(4 weeks)

Scre

en

ing

(10 d

ays)

Pati

en

ts r

eceiv

ing

L -

do

pa

222 197

223 201

224 196

175

189

180

142

148

150

Placebo

Safinamide 50 mg/d

Safinamide 100 mg/d

Placebo

Safinamide 50 mg/d

Safinamide 100 mg/d

Study 016

ON - time

6 months 18 months

544 patients

Study 018

Op

en

L

ab

el

Exte

nsio

n L - dopa

stabilisation

phase

(4 weeks)

Scre

en

ing

(10 d

ays)

Pati

en

ts r

eceiv

ing

L -

do

pa

222 197

223 201

224 196

175

189

180

142

148

150

Study 016-018: Design (double-blind, placebo controlled study through 2 years)

Optimize levodopa dose; continue other PD medications

Once a day In the morning

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Studio 016: variabili di efficacia (mean change in total daily ON* time)

Borgohain et al, Mov Disord 2014;29: 229-234

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Studio 016: Variazioni all’end-point (patient-recorded functional status, UPDRS scores, overall clinical status, PDQ-39, depression scores)

Borgohain et al, Mov Disord 2014;29: 229-234

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Schapira, 2017

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Nuovi farmaci per trattare i sintomi motori della MP

Farmaci dopaminergici

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3-MT: 3-metossitiramina; 3-OMD: 3-O metildopa; LAAD: L-aminoacidi aromatici decarbossilasi; BEE: barriera ematoencefalica; COMT: catecol-O-metiltransferasi;

DOPAC: acido 3,4-diidrossifenilacetico; HVA: acido omovanillico; MAO: monoaminossidasi.

1. Riederer P et al. Parkinsonism Relat D 2007; 13: 466–479.

2. Connolly BS et al. JAMA 2014; 311: 1670–1683.

Levodopa: metabolismo

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© 2016 American Medical Association. All rights reserved.  

eTable 2. Change From Baseline to End Point of the Different On-Time States

Parameter Placebo

(N=135)

OPC 25mg

(N=125)

OPC 50mg

(N=147)

ON time without dyskinesia or with non-troublesome

dyskinesia (minutes)

LS Mean change from baseline

LS mean difference vs. placebo (95%CI)

P value vs. placebo

48.1

84.1

36.0 (-5.6, 77.5) .090

85.6

37.4 (-2.4, 77.2)

.065

ON time with troublesome dyskinesia (minutes)

LS Mean change from baseline

LS mean difference vs. placebo (95%CI)

P value vs. placebo

11.2

19.4

8.2 (-15.1, 31.5)

.490

25.6

14.4 (-8.0, 36.8)

.206

Downloaded From: by a Universita delgi Studi di Siena User on 05/12/2018

Lees, 2017

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Nuove formulazioni di Levodopa

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IPX066

• Capsula orale

• Contiene parti che dissolvono in tempi differenti

• Consente sia un rilascio immediato sia ritardato

• Consente una riduzione della frequenza di somministrazione

Pathwa, Park Rel Dis 2013

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CVT-301

• Formulazione di levodopa inalata

• Evita l’assorbimento GI

• Assicura un assorbimento rapido, quasi immediato,

• Può essere usato come farmaco “rescue”

• Per alleviare periodi off improvvisi e imprevedibili

• Studio di fase 2-a positivo (24 pazienti)

• Studio di fase 2-b in corso

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ND 0612

• Formulazione di levodopa liquida

• Evita l’assorbimento GI • Somministrazione continua sc

mediante una micropompa patch

• Consente livelli stabili di levodopa

• Trial fase 1 concluso • Livelli di levodopa clinicamente

ottenuti e mantenuti • Studi di fase 2 iniziati

Caraco Y et al, Mov Disord, 2013

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Nuove formulazioni di apomorfina

• VR040

Formulazione di apomorfina inalata

Può essere usato come farmaco “rescue”

Studio di fase 2 completati:

- assorbimento rapido

- tempo medio per migliorare un periodo off 10 min

Grosset, Acta Neurol Scand 2013: 128, 166-171

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Antagonisti del Recettore A2A dell’Adenosina

• A2A R Situati nel Caudato e Putamen, Potenziano la “via indiretta”

• I loro antagonisti inibiscono la “via indiretta” con conseguente riduzione degli OFF

• Istradefillina (in commercio in Giappone ed USA) – RCT 373 pz, 20-40 mg / d

– In Add-on nei pazienti con fluttuazioni motorie: riduzione degli OFF

– Open label extension: efficacia mantenuta a 12 m

– EA: Discinesie

• Preladenant (non utilizzato) – 2 o 5 mg / d

– Risultati contrastanti (Preladenant non superiore al placebo)

• Tozadenant – Trial fase II in 403 pz: 120 e 180 mg / d

– Riduzione degli OFF

– Trial di fase III (in corso)

– AE: discinesie, nausea e vertigini

NCT02453386

Mizuno et al., 2013; Kondo et al., 2015

Hauser et al., 2014; 2015

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Olfactory loss

RBD, constipation

anxiety, depression Bradykinesia, Rigidity, Rest-tremor, (+/- non-motor-symptoms)

Motor complications: Wearing off/dyskinesias,

gait and balance

problems,

axial deformities,

dysarthria/dysphagia

Non-motor symptoms: cognitive decline/

dementia, psychosis,

autonomic dysfunction,

sleep–wake dysregulation Markers:

Genetic mutations,

CSF alpha-synuclein ,

imaging abnormalities

-10y -6y 0 2y 5y 10y 15y

Drugs Targeting alfa-synuclein

Parkinson’s Disease

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Strategie Terapeutiche per Impedire l’Aggregazione e Propagazione dell’

Alfa-Sinucleina

Lashuel et al., 2013

-L’aggregazione di aSYN è stata correlata alla patogenesi della MP da una serie di evidenze scientifiche

- I composti tossici sembrerebbero essere oligomeri e piccole fibrille, mentre i corpi di Lewy sembrerebbero il risultato di una risposta compensatoria

aSYN si propagherebbe in maniera simil-prionica

Page 34: Terapia della malattia di Parkinson · Terapia della malattia di Parkinson Roberto Marconi UOC di Neurologia Ospedale Misericordia Azienda USL Toscana Sud Est – Grosseto Donne in

Alfa-synuclein – Disease modifying

www.clinicaltrials.gov

Drug Action Phase Outcome

PRX002 antibodies that target α-synuclein

1-PD Safety, pharmacokinetics

AFFITOPE PD03A

active immunization

1-PD Safety, pharmacokinetics

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IMMUNOTERAPIA ANTI ALFA-SINUCLEINA NELLA MP ? Valutazione in corso in un Trial di fase I in pazienti con MP

• Studio AFF01: RCT fase I per indagare la sicurezza ed

efficacia di due dosaggi di vaccino PD03A in pazienti conMP

• Immunizzazione attiva: produzione di anticorpi anti aSYN

• 36 pazienti (2 gruppi trattamento, 1 placebo)

• Durata 52 settimane con immunizzazione basale e dopo 36

settimane

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PDTA

• Riconoscimento dell’eccellenza

• Centri Parkinson in rete

• Coinvolgimento MMG

• Approccio multidisciplinare

• Integrazione assistenza e ricerca

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PDTA